專利名稱：一種蘿卜硫素的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其是一種蘿卜硫素的化學(xué)合成方法。
背景技術(shù)：
近年來癌癥的發(fā)生率有逐年上升的趨勢，癌癥已嚴(yán)重影響人類的健康。由于蘿卜硫素是自然界存在的抗氧化、防癌、抗癌能力最強(qiáng)的異硫氰酸化合物， 蘿卜硫素(sulforaphane)成為近年來研究的熱點(diǎn)，己被證實(shí)是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)烈的 Phasen酶誘導(dǎo)劑。動物活體研究和體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，蘿卜硫素是一種多功能酶誘導(dǎo)物， 可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生η型解毒酶-谷光甘膚轉(zhuǎn)移酶(GS乃和酪還原酶(QR)，此酶能中和可疑致 癌物質(zhì)，防止致癌物質(zhì)破壞健康細(xì)胞內(nèi)的遺傳因子，從而起到抗癌作用。蘿卜硫素能降低食 道癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等多種癌癥的發(fā)病率。蘿卜硫素本身很不穩(wěn)定，溫度、ΡΗ、光照都會對其穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。雖然可以通過 從植物中提取的手段獲得蘿卜硫素，但蘿卜硫素在分離純化的過程中非常容易降解，對生 產(chǎn)條件和工藝設(shè)備要求非常高，而且蘿卜硫素的保存、儲藏、運(yùn)輸也存在很大的困難。這些 因素大大阻礙了蘿卜硫素的市場化應(yīng)用。鑒于上述的原因，有必要找到一種蘿卜硫素的化 學(xué)合成方法，并能用合適處理方法將蘿卜硫素保護(hù)起來以增加其穩(wěn)定性，降低蘿卜硫素的 保存、儲藏、運(yùn)輸成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供一種操作簡單，得率高的蘿 卜硫素的化學(xué)合成方法?！N蘿卜硫素的化學(xué)合成方法，其特征在于包括以下步驟
(a)在催化劑存在的條件下，將1，3-丙二醇和氫溴酸加熱，反應(yīng)后得到3-溴-1-丙
醇；
(b)將二甲基亞砜和氫化鈉在常溫下反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入3-溴-1-丙醇，攪拌，反應(yīng) 完全后用少量水洗滌，并用二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，將有機(jī)層旋蒸后得到白色固體4-甲 磺?；?ι- 丁醇；
(c)將4-甲磺?；?1-丁醇溶于有機(jī)溶劑，加入氯化試劑，氯化反應(yīng)后得到 1-氯-4-甲磺?；⊥?；
(d)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-氯-4-甲磺?；⊥槿苡谟袡C(jī)溶劑中，加入硫氰化試劑，力口 熱，反應(yīng)結(jié)束后用水洗滌，用有機(jī)溶劑萃取后旋蒸脫除溶劑得到淡黃色油狀液體，即為蘿卜硫素。進(jìn)一步地，所述合成方法最后還包括將蘿卜硫素在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下與 含-NH、-SH、-OH等基團(tuán)的物質(zhì)反應(yīng)、得到穩(wěn)定的具有活性的新型蘿卜硫素衍生物制品的步 驟。鑒于蘿卜硫素自身的不穩(wěn)定性，采用與含-NH、-SH、-0H等基團(tuán)的物質(zhì)反應(yīng)，可以得到具有活性的新型蘿卜硫素衍生物制品，可增加蘿卜硫素的穩(wěn)定性，大大降低蘿卜硫素的保存、 儲藏、運(yùn)輸成本，極大的提升了其市場競爭能力。優(yōu)選地，所述含-NH、-SH、-OH等基團(tuán)的物 質(zhì)是L-乙酰半胱氨酸、賴氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸或D-葡萄糖酸中的一種或幾種；所 述相轉(zhuǎn)移催化劑可以是十二烷基磺酸鈉、聚乙二醇或四丁基溴化銨中的一種或幾種。步驟(a)中，1，3-丙二醇與氫溴酸的摩爾比優(yōu)選為1 1 1. 05，1，3_丙二醇與 催化劑的摩爾比優(yōu)選為1 0. 05 0. 5。步驟(a)中，所述催化劑可以為三乙胺、四丁基溴化銨、4-甲氨基吡啶或吡咯烷酮中的一種或幾種；反應(yīng)溫度控制在7(Γιοο 。步驟(b)中，二甲基亞砜與氫化鈉的摩爾比優(yōu)選為1 1 1.1，二甲基亞砜與 3-溴-1-丙醇的摩爾比優(yōu)選為1 1 4。步驟(c)中，所述氯化試劑可以是氯化亞砜，4-甲磺?；?1-丁醇與氯化亞砜的摩 爾比優(yōu)選為1 1 3。步驟(c)中，所述氯化試劑還可以是鹽酸-雙氧水-醋酸體系，4-甲磺酰基-1-丁 醇與鹽酸-雙氧水-醋酸體系的摩爾比優(yōu)選為1 3 5。步驟(c)中，所述有機(jī)溶劑可以為二氯甲烷、苯或四氯化碳中一種或幾種。步驟(d)中，1-氯-4-甲磺?；⊥榕c硫氰化試劑的摩爾比優(yōu)選為1 1 2.5， 反應(yīng)的溫度為0°c 50°C ；所述硫氰化試劑可以是硫氰化鈉、硫氰化鉀或硫氰化銨中的一 種；所述萃取用有機(jī)溶劑可以是二氯甲烷、四氯化碳、苯或乙醚中的一種或幾種。步驟(d)中，反應(yīng)所需的溶劑可以為丙酮、二氯甲烷、乙醚、石油醚等有機(jī)溶劑。本發(fā)明突破了傳統(tǒng)技術(shù)中蘿卜硫素只能從植物中提取得到的限制，以化學(xué)合成的 方法得到蘿卜硫素，解決了從植物中提取蘿卜硫素提取率低的問題。本發(fā)明以1，3_丙二 醇和二甲基亞砜為原料，簡單易得，在反應(yīng)過程中不使用含劇毒的化學(xué)試劑，而且產(chǎn)品得率 高，制得的蘿卜硫素衍生物制品性質(zhì)穩(wěn)定，降低了蘿卜硫素的保存、儲藏、運(yùn)輸?shù)某杀?，具?較大的應(yīng)用前景和市場開發(fā)前景。
具體實(shí)施例方式(一)3-溴-1-丙醇的制備 實(shí)施例1
將1，3-丙二醇76g、48 %的氫溴酸(HBr)169g置于三口燒瓶中，開始攪拌，緩慢滴加入 IOOg三乙胺，加熱至回流狀態(tài)，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，分液取瓶底殘留油狀物，分別用 稀NaOH溶液洗滌至中性，并用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后，得無色透明液體，即單取代的 3-溴-1-丙醇138g，收率為99. 28%。實(shí)施例2
將1，3_丙二醇76g、48 %的氫溴酸(HBr) 169g置于三口燒瓶中，開始攪拌，加入IOg α -吡咯烷酮，加熱至回流狀態(tài)，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，分液取瓶底殘留油狀物，分別 用稀NaOH溶液洗滌至中性，并用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后，得無色透明液體，即單取代 的3-溴-1-丙醇135g，收率為97. 12%。(二)4-甲磺?；?I- 丁醇的制備 實(shí)施例3在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在干燥的三口燒瓶中加入31. 2g 二甲基亞砜，在常溫下加入IOg氫化鈉 反應(yīng)，待反應(yīng)完全后冰水浴冷卻，滴加3-溴-1-丙醇11 lg，控制反應(yīng)溫度在10°C以下，待反 應(yīng)完全之后升溫至室溫，用少量無水酒精洗滌除去NaH后，再用水洗滌，用CH2Cl2萃取3次， 取有機(jī)層并用無水Na2SO4干燥，過濾后旋蒸，有大量白色晶體析出，濾餅用95%的乙醇重結(jié) 晶，得到白色針狀晶體即為4-甲磺?；?1- 丁醇，干燥后稱重52g，收率95. 59%。實(shí)施例4
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在干燥的三口燒瓶中加入31. 2g 二甲基亞砜，在常溫下加入IOg氫化鈉 反應(yīng)，待反應(yīng)完全后冰水浴冷卻，滴加3-溴-1-丙醇130g，控制反應(yīng)溫度在10°C以下，待反 應(yīng)完全之后升溫至室溫，用少量無水酒精洗滌除去NaH后，再用水洗滌，用CH2Cl2萃取3次， 取有機(jī)層并用無水Na2SO4干燥，過濾后旋蒸，有大量白色晶體析出，濾餅用95%的乙醇重結(jié) 晶，得到白色針狀晶體即為4-甲磺?；?1- 丁醇，干燥后稱重54g，收率99. 26%。(三)1-氯-4-甲磺?；⊥榈闹苽?實(shí)施例5
取4-甲磺?；?1-丁醇136g加入到三口燒瓶中，并加入CH2Cl2將其溶解。溶液攪拌 并用冰水浴保溫，在攪拌下慢速滴加178. 5g氯化亞砜，滴加過程中控制溫度在10°C以下， 反應(yīng)完全后得到淡黃色液體，乙酸乙酯萃取，飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾后 旋蒸，得到無色透明油狀液體154g，收率為99. 04%。實(shí)施例6
取4-甲磺?；?1-丁醇136g加入到三口燒瓶中，并加入CH2Cl2將其溶解。溶液攪拌 并用冰水浴保溫，在攪拌下慢速滴加300ml鹽酸-雙氧水-醋酸體系，滴加過程中控制溫度 在0°C左右，反應(yīng)完全后得到淡黃色液體，乙酸乙酯萃取，飽和NaCl溶液洗滌，無水妝2504干 燥，過濾后旋蒸，得到無色透明油狀液體155g，收率為99. 68%。(四)蘿卜硫素的合成 實(shí)施例7
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，干燥三口燒瓶中加入1-氯-4-甲磺?；⊥?55. 5g，加入適量無水乙 睛攪拌均勻后，加入162g硫氰化鈉，常溫下攪拌，固體逐漸溶解，溶液由無色變?yōu)榈S色， 待反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，冷卻至室溫，過濾，用飽和食鹽水洗滌三次，再用無水硫酸鈉干 燥，過濾，旋蒸，得淡黃色油狀液體170g，收率96. 05%。實(shí)施例8
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，干燥三口燒瓶中加入1-氯-4-甲磺酰基丁烷155. 5g，加入適量無水乙 睛攪拌均勻后，加入152g硫氰化銨，再緩慢升溫至45°C，固體逐漸溶解，溶液由無色變?yōu)?淡黃色，待反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，冷卻至室溫，過濾，用飽和食鹽水洗滌三次，再用無水硫 酸鈉干燥，過濾，旋蒸，得淡黃色油狀液體175g，收率98. 87%。(五)蘿卜硫素氨基酸酯的合成 實(shí)施例9
在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨存在的條件下，稱取17. 7g蘿卜硫素與L-乙酰半胱氨酸 16. 3g溶于二氯甲烷中，常溫下反應(yīng)，生成具有活性新型衍生物蘿卜硫素酰半胱氨酯32g， 收率為94. 12%ο
權(quán)利要求
1. 一種蘿卜硫素的化學(xué)合成方法，其特征在于包括以下步驟(a)在催化劑存在的條件下，將1，3-丙二醇和氫溴酸加熱，反應(yīng)后得到3-溴-1-丙(b)將二甲基亞砜和氫化鈉在常溫下反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入3-溴-1-丙醇，攪拌，反應(yīng) 完全后用少量水洗滌，并用二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，將有機(jī)層旋蒸后得到白色固體4-甲 磺酰基-ι- 丁醇；(c)將4-甲磺酰基-1-丁醇溶于有機(jī)溶劑，加入氯化試劑，氯化反應(yīng)后得到 1-氯-4-甲磺酰基丁烷；(d)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-氯-4-甲磺?；⊥槿苡谟袡C(jī)溶劑中，加入硫氰化試劑，加 熱，反應(yīng)結(jié)束后用水洗滌，用有機(jī)溶劑萃取后旋蒸脫除溶劑得到淡黃色油狀液體，即為蘿卜硫素。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法最后還包括將蘿卜硫素 在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下與含-NH、-SH、-OH等基團(tuán)的物質(zhì)反應(yīng)、得到穩(wěn)定的具有活性 的新型蘿卜硫素衍生物制品的步驟。
3.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述含-NH、-SH、-OH等基團(tuán)的物質(zhì)是 L-乙酰半胱氨酸、賴氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸或D-葡萄糖酸中的一種或幾種；所述相 轉(zhuǎn)移催化劑是十二烷基磺酸鈉、聚乙二醇或四丁基溴化銨中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(a)中，1，3-丙二醇與氫溴酸的摩 爾比為1 1 1.05，1，3-丙二醇與催化劑的摩爾比為1 0.05 0.5。
5.如權(quán)利要求1中所述的合成方法，其特征在于，步驟(a)中，所述催化劑為三乙胺、四 丁基溴化銨、4-甲氨基吡啶或吡咯烷酮中的一種或幾種；反應(yīng)溫度控制在7(T10(TC。
6.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(b)中，二甲基亞砜與氫化鈉的摩 爾比為1 1 1. 1，二甲基亞砜與3-溴-1-丙醇的摩爾比為1 1 4。
7.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(c)中，所述氯化試劑是氯化亞砜， 4-甲磺?；?1-丁醇與氯化亞砜的摩爾比為1 1 3。
8.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(c)中，所述氯化試劑是鹽酸-雙 氧水-醋酸體系，4-甲磺?；?1-丁醇與鹽酸-雙氧水-醋酸體系的摩爾比為1 3 5。
9.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(c)中，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、 苯或四氯化碳中一種或幾種。
10.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(d)中，1-氯-4-甲磺?；⊥?與硫氰化試劑的摩爾比為1 1 2. 5，反應(yīng)的溫度為0°C 50°C ；所述硫氰化試劑是硫氰 化鈉、硫氰化鉀或硫氰化銨中的一種；所述萃取用有機(jī)溶劑是二氯甲烷、四氯化碳、苯或乙 醚中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種蘿卜硫素的化學(xué)合成方法，其特征在于包括以下步驟(a)在催化劑存在的條件下，將1,3-丙二醇和氫溴酸加熱，反應(yīng)后得到3-溴-1-丙醇；(b)將二甲基亞砜和氫化鈉在常溫下反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入3-溴-1-丙醇，攪拌，反應(yīng)完全后用少量水洗滌，并用二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，將有機(jī)層旋蒸后得到白色固體4-甲磺酰基-1-丁醇；(c)將4-甲磺酰基-1-丁醇溶于有機(jī)溶劑，加入氯化試劑，氯化反應(yīng)后得到1-氯-4-甲磺?；⊥椋?d)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-氯-4-甲磺?；⊥槿苡谟袡C(jī)溶劑中，加入硫氰化試劑，加熱，反應(yīng)結(jié)束后用水洗滌，用有機(jī)溶劑萃取后旋蒸脫除溶劑得到淡黃色油狀液體，即為蘿卜硫素。本發(fā)明操作簡單、得率高、產(chǎn)品穩(wěn)定。
文檔編號C07C333/20GK102093273SQ201010563559
公開日2011年6月15日 申請日期2010年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月29日
發(fā)明者傅錦浩, 徐倩, 金志敏, 陳偉良 申請人:杭州雷布科技有限公司