專利名稱：一種以草酸鹽制備洛鉑三水合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種洛鉬三水合物的制備方法，具體是涉及一種以草酸鹽制備洛鉬 三水合物的方法。
背景技術(shù)：
洛鉬(Lobaplatin，D19466)又名洛巴鉬，是繼順鉬、卡鉬之后由德國(guó)愛(ài)斯達(dá)制 藥股份有限公司(ASTAMedicaAG)研發(fā)的第三代鉬類抗腫瘤藥物。其化學(xué)名稱為1， 2_ 二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉬。分子式為C9H18N2O3Pt,分子量為397.34，化學(xué)結(jié)構(gòu)式
如下
權(quán)利要求
1.一種以草酸鹽制備洛鉬三水合物的方法，其特征在于包括如下步驟1)將氯亞鉬酸鉀水溶液與碘化鉀水溶液混合進(jìn)行置換反應(yīng)，得碘亞鉬酸鉀與氯化鉀 混合溶液；2)在二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽水溶液中加入堿金屬氫氧化物，充分混合，濾去雜質(zhì) 后，加入到步驟1)的溶液中，然后避光攪拌80-150分鐘后，將料液抽濾，洗滌、干燥得 二碘-1，2-二甲胺基環(huán)丁胺合鉬粗品；3)將所得二碘-1，2-二甲胺基環(huán)丁胺合鉬粗品精制得二碘-1，2-二甲胺基環(huán)丁胺合 鉬精品；4)將上步驟所得精品加入丙酮/水混合液中，攪拌至混合均勻后加入硝酸銀進(jìn)行置 換反應(yīng)，生成碘化銀沉淀；5)濾除上步驟中的碘化銀沉淀，濾液與陰離子交換樹脂進(jìn)行抽濾分離，抽濾后的濾 過(guò)液再與乳酸合成洛鉬無(wú)水物，無(wú)水物在水/丙酮混合液中重結(jié)晶后干燥，即得洛鉬三 水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以草酸鹽制備洛鉬三水合物的方法，其特征在于所述步驟1)中先將氯亞鉬酸鉀溶解于純化水中，同時(shí)在避光條件下將碘化鉀完全 溶解于純化水中，然后再將完全溶解的碘化鉀溶液加入氯亞鉬酸鉀溶液中攪拌20-50分 鐘，得碘亞鉬酸鉀與氯化鉀溶液，其中加入的氯亞鉬酸鉀與碘化鉀的質(zhì)量比為1 2-3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以草酸鹽制備洛鉬三水合物的方法，其特征在于所述的步驟2)中先將質(zhì)量比為1.2-1.4 1的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽及氫氧化鉀分別 溶解于純化水中，再將二者混合反應(yīng)10-40分鐘后抽濾去雜質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的以草酸鹽制備洛鉬三水合物的方法，其特征在于步驟2)中所述的洗滌是將料液抽濾后所得濾餅用純化水沖洗，直至用2%的硝酸銀 溶液檢測(cè)時(shí)洗過(guò)水無(wú)氯化物為止，步驟2)中所述的干燥是洗滌后的濾餅在45-55°C條件 下真空干燥12小時(shí)以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以草酸鹽制備洛鉬三水合物的方法，其特征在于步驟3)中所述的精制是將二碘-1，2-二甲胺基環(huán)丁胺合鉬粗品加入N，N-二甲基 甲酰胺中，室溫避光攪拌60-120分鐘，使粗品完全溶解后將料液進(jìn)行第一次抽濾，用丙 酮沖洗濾餅2-3次，合并濾液；再將合并的濾液緩慢加入純化水中，避光攪拌20-50分 鐘，進(jìn)行第二次抽濾分出沉淀，第二次抽濾的濾餅再用純化水沖洗3-4次，然后將該濾 餅在45-55°C條件下真空干燥16小時(shí)以上，得精品。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的以草酸鹽制備洛鉬三水合物的方法，其特征在于所述步驟4)中水/丙酮溶液混合液中水與丙酮的比例為6-10 1，精品加入后避光 攪拌20-50分鐘；再加入硝酸銀，室溫避光反應(yīng)15-24小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一所述的以草酸鹽制備洛鉬三水合物的方法，其特征在于步驟5)中所述濾將碘化銀沉淀是將步驟4)中反應(yīng)液先抽濾，濾餅用純化水沖洗2-3 次，所得全部濾液合并。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的以草酸鹽制備洛鉬三水合物的方法，其特征在于步驟5)中所述抽濾分離是將合并的濾液加入陰離子交換樹脂中避光反應(yīng)20-60分鐘后再與陰離子交換樹脂抽濾分離，然后用純化水沖洗陰離子交換樹脂，至洗過(guò)水pH值在 7.0-8.0,再合并所有濾過(guò)液。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的以草酸鹽制備洛鉬三水合物的方法，其特征在于步驟5)中所述濾過(guò)液與乳酸的合成是在濾過(guò)液中加入濃度為22%的乳酸溶液，在室 溫下反應(yīng)60-96小時(shí)，反應(yīng)液過(guò)濾，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀保溫蒸發(fā)至無(wú)水滴滴下為止，水 浴溫度為50-60°C，真空度為150-1 IOmbar ；然后將水浴溫度升至70-80°C，用體積比為 1 1的丙酮和水對(duì)析出的晶體進(jìn)行一次及一次以上重結(jié)晶，待晶體完全析出后，將晶體 與母液抽濾分離，再用體積比為1 1的丙酮和水混合液沖洗晶體，最后將晶體在溫度為 20-50°C條件下真空干燥18-30小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的以草酸鹽制備洛鉬三水合物的方法，其特征在于所述反 應(yīng)液過(guò)濾是先用活性炭過(guò)濾，再用微孔濾膜過(guò)濾。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以草酸鹽制備洛鉑三水合物的方法，以二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽、亞鉑酸鉀和碘化鉀為原料，先將氯亞鉑酸鉀置換為碘亞鉑酸鉀，在堿性條件下中和二氨甲基環(huán)丁烷中的草酸，使得二氨甲基環(huán)丁烷游離出來(lái)，然后與K2PtI4反應(yīng)合成二碘化物；二碘化物和硝酸銀置換反應(yīng)，生成碘化銀沉淀，將濾除沉淀后的反應(yīng)物與陰離子交換樹脂進(jìn)行離子交換，然后與乳酸合成洛鉑無(wú)水物，無(wú)水物在水/丙酮混合液中重結(jié)晶，最終得到洛鉑三水合物產(chǎn)品。本發(fā)明所用原料性能穩(wěn)定，反應(yīng)更加充分完全，所得洛鉑三水合物的收率高。
文檔編號(hào)C07F15/00GK102020679SQ201010556219
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月24日
發(fā)明者周黎亞, 彭雯, 竇啟玲, 鐘洪生 申請(qǐng)人:貴州益佰制藥股份有限公司