專利名稱：一種美羅培南的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種β -甲基碳青霉烯類抗生素，尤其是涉及美羅培南的制備方法。
背景技術(shù)：
碳青霉烯抗生素(Carbapenem，即培南類)是一種新型的β -內(nèi)酰胺類抗生素，以 抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)而著稱，如美羅培南(Meropenem)、亞胺培南(Imipenem)和比阿培南 (Biapenem)等，在治愈重癥感染方面發(fā)揮著重要的作用。
權(quán)利要求
一種美羅培南的合成方法，其特征在于，所述合成方法的具體反應(yīng)路線如下反應(yīng)步驟如下1)式 (IV) 化合物和式 (V) 化合物溶于有機(jī)溶劑后在縮合劑的作用下通過縮合反應(yīng)得到式(Ⅱ)化合物，反應(yīng)時(shí)間為2～24小時(shí)，反應(yīng)溫度為0～40℃； 2)式 (Ⅱ) 化合物和式 (Ⅵ)化合物溶于甲苯、乙酸乙酯或四氫呋喃后在堿的作用下進(jìn)行反應(yīng)，生成式 (Ⅲ) 化合物，反應(yīng)時(shí)間為1～3小時(shí)，反應(yīng)溫度為 20～5℃；3)式(Ⅲ) 化合物溶于環(huán)己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯或二甲苯后在有機(jī)磷試劑的作用下發(fā)生Wittig關(guān)環(huán)反應(yīng)得到式 (Ⅶ) 化合物，所述有機(jī)磷試劑是三苯基磷、三正丁基磷、亞磷酸三乙酯或亞磷酸三甲酯；4)式(Ⅶ) 化合物溶于甲醇、四氫呋喃、丙酮、正戊烷、正己烷、乙醚、乙腈、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯后在酸的作用下水解硅醚鍵，得到式 (Ⅷ) 化合物；所述酸是稀鹽酸、氫氟酸、四丁基氟銨、芐基三丁基氟化銨、氟氫化銨或醋酸，所述酸和式(Ⅶ) 化合物的摩爾比為5～151；所述水解反應(yīng)的溫度為0～40℃，反應(yīng)時(shí)間為8～24小時(shí)；5)式(Ⅷ) 化合物溶于甲醇、乙醇、叔丁醇、異丁醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、丙酮、二氯甲烷、氯仿以及水中的一種或幾種所組成的溶劑后在鈀催化劑作用下氫化脫去烯丙基得到目標(biāo)產(chǎn)物(I)，所述鈀催化劑與式(Ⅷ) 化合物的摩爾比為0.0001～0.51；反應(yīng)溫度為0～40℃，反應(yīng)時(shí)間為2～24h。853201dest_path_image001.jpg
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美羅培南的合成方法，其特征在于，步驟1)中式(IV)化 合物和式(V)化合物的摩爾比為1.05 1.0:1，所述縮合劑和式(IV)化合物的摩爾比為 1. 50 1. 05 :1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種美羅培南的合成方法，其特征在于，所述縮合劑是碳 二亞胺類試劑或N，N’ -羰基二咪唑；所述有機(jī)溶劑是丙酮、乙腈、甲苯、四氫呋喃、氯仿或二甲基甲酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美羅培南的合成方法，其特征在于，步驟2)中式(VI) 化合物與式(II )化合物的摩爾比為1. 5 2. 5 :1，所述堿與所述式(VI)化合物的摩爾比為1. 2 2 :1ο
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美羅培南的合成方法，其特征在于，步驟3)中 所述有機(jī)磷試劑與式(III)化合物的摩爾比為2 8:1;所述關(guān)環(huán)反應(yīng)的溫度為25 100 °C，反應(yīng)時(shí)間為10 24小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種美羅培南的合成方法，其特征在于，所述碳二亞胺類試 劑是二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或1- (3- 二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美羅培南的合成方法，其特征在于，步驟2)中的所述 堿是無機(jī)堿或有機(jī)堿；當(dāng)為無機(jī)堿時(shí)，是氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉；當(dāng)為有機(jī)堿時(shí)是吡 啶、三乙胺、二異丙基乙基胺或2，6-二甲基吡啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美羅培南的合成方法，其特征在于，所述鈀催化劑是醋 酸鈀、氯化鈀、硝酸鈀、雙三苯基膦氯化鈀或四三苯基膦鈀。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美羅培南的合成方法，其特征在于，步驟5)中的保護(hù)基 受體為嗎啉、二甲基環(huán)己二酮、三丁基氫化錫、N，N-二甲基巴比士酸、2-乙基己酸或己酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種美羅培南的合成方法，具體反應(yīng)路線如下式(IV)化合物和式(V)化合物溶于有機(jī)溶劑后在縮合劑的作用下通過縮合反應(yīng)得到式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅵ)化合物溶于甲苯、乙酸乙酯或四氫呋喃后在堿的作用下進(jìn)行反應(yīng)生成式(Ⅲ)化合物，式(Ⅲ)化合物溶于環(huán)己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯或二甲苯后在有機(jī)磷試劑的作用下發(fā)生Wittig關(guān)環(huán)反應(yīng)得到式(Ⅶ)化合物，式(Ⅷ)化合物溶于甲醇、乙醇、叔丁醇、異丁醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、丙酮、二氯甲烷、氯仿以及水中的一種或幾種所組成的溶劑后在鈀催化劑作用下氫化脫去烯丙基得到目標(biāo)產(chǎn)物(I)。本發(fā)明的合成方法具有收率高、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境污染少、路線簡短的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D477/08GK101962383SQ20101054166
公開日2011年2月2日 申請(qǐng)日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月12日
發(fā)明者張工 申請(qǐng)人:上海巴迪生物醫(yī)藥科技有限公司