專利名稱：7-苯基喹諾酮類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及7-苯基喹諾酮類化合物、其藥學(xué)上可接受的 鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以 及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。背景技術(shù)：
喹諾酮(quinolone)類抗菌素是一類全人工合成的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗 菌活性強(qiáng)、作用機(jī)制獨(dú)特、組織分布廣、藥代動(dòng)力學(xué)特征好等特點(diǎn)。從1962年萘啶酸問(wèn)世以 來(lái)，經(jīng)過(guò)四十多年的發(fā)展，目前已有數(shù)以千計(jì)的喹諾酮類化合物得以合成。從最初第一代只 能對(duì)大腸桿菌等革蘭氏陰性菌有活性的萘啶酸發(fā)展到能抗革蘭氏陽(yáng)性菌(包括MRSA)、革 蘭氏陰性菌、支原體、衣原體等致病菌的第二代、第三代、第四代藥物，已成為臨床治療感染 性疾病的主要藥類之一。第二代喹諾酮類藥物主要有諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星和洛美沙星 等，除了依諾沙星屬于萘啶酸類外，其余均屬于喹啉酸類藥物。由于在喹諾酮母核的6位上 有一個(gè)氟原子，7位上有哌嗪基取代，因此又可以稱為氟喹諾酮類藥物。第二代喹諾酮類藥 物的抗菌譜有所擴(kuò)大，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌具有很強(qiáng)的活性，在體內(nèi)具有很好 的組織分布和滲透性，其適應(yīng)癥也更加廣泛，使得對(duì)喹諾酮類藥物的開發(fā)進(jìn)入了一個(gè)新階 段。第三代喹諾酮類藥物主要有氟羅沙星、妥舒沙星、格帕沙星、左氧氟沙星和司帕沙 星等。第三代喹諾酮類藥物在抗菌譜、抗菌活性等方面，與第二代喹諾酮類藥物相比，具有 一定的優(yōu)勢(shì)。左氧氟沙星為日本第一制藥公司研制開發(fā)的氧氟沙星的左旋光學(xué)異構(gòu)體，與 氧氟沙星相比，對(duì)各種細(xì)菌的活性均為氧氟沙星的2倍，而且用量卻僅僅氧氟沙星的1/2， 其水溶性是氧氟沙星的8倍，且臨床研究證明，左氟沙星的毒副反應(yīng)也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于氧氟沙星。目前最新的以西他沙星、加替沙星、莫西沙星、加雷沙星、曲伐沙星等為代表的第 四代喹諾酮類藥物，其抗菌譜更廣且不容易產(chǎn)生耐藥性，既保留了前三代抗革蘭氏陰性菌 的活性又明顯增強(qiáng)了抗革蘭氏陽(yáng)性菌的活性，對(duì)軍團(tuán)菌、支原體、衣原體均顯示出較強(qiáng)的作 用。與前三代同類藥物相比，第四代喹諾酮類藥物具有較好的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，吸收快、體內(nèi)分 布廣、血漿半衰期較長(zhǎng)。但是，這些藥品對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌特別是耐藥菌的抗菌效果并不理想，而且安全性 也沒(méi)有達(dá)到令人滿意的程度，所以，新的抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、安全性高的喹諾酮類藥物 的產(chǎn)生成為臨床所急需。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供新的抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、無(wú)毒副作用的喹諾酮類化合物。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體 R1選自氫，或未被取代或任選被商素、羥基、氨基取代的Cy烷基； R2選自氫，鹵素，氨基，或CV4烷基； R3選自氫，鹵素，或氨基； R4選自(1)未被取代或被1 2個(gè)相同或不同的選自Ra的取代基取代的苯基，(2)未被取代或被1 2個(gè)相同或不同的選自Ra的取代基取代的4 7元飽和或不飽 和的雜環(huán)基，(3)未被取代或被1 2個(gè)相同或不同的選自Ra的取代基取代的7 12元飽和或不 飽和的螺環(huán)基，(4)未被取代或被1 2個(gè)相同或不同的選自Ra的取代基取代的6 10元飽和或不 飽和的橋環(huán)基，Ra選自鹵素，羥基，羧基，氨基，氰基，Cp4烷基，氟代CV4烷基，CV4烷氧基，氟代Cy烷氧 基， 烷氧基 烷氧基，羥基 Ci-4焼基，幾基Ch焼基，見(jiàn)基CH焼基，C^4 烷基羰基， 烷基胺基，Ci_4烷氧基羰基，氨基磺?；虬被柞；?；R5選自氫，鹵素，氰基，C1^4烷基，氟代Ci_4烷基，Ci_4烷氧基，或氟代CV4烷氧基；η 為 1，2，或 3。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體 R1選自氫，或CV4烷基；R2選自氫，氟，或CV4烷基； R3選自氫，或氟； R4選自(1)未被取代或被1個(gè)選自Ra的取代基取代的苯基，(2)未被取代或被1個(gè)選自Ra的取代基取代的4 6元飽和或不飽和的雜環(huán)基，(3)未被取代或被1個(gè)選自Ra的取代基取代的7 10元飽和的螺環(huán)基，(4)未被取代或被1 2個(gè)相同或不同的選自Ra的取代基取代的6 10元飽和的橋環(huán)基，1^選自氟，羥基，羧基，氨基，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，羥甲基，羧甲基，氨 甲基，氨基磺?；?，或氨基甲?；籖5選自氧，氟，氯，甲基，乙基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，一氟甲 氧基，二氟甲氧基，或三氟甲氧基； η為1，或2。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體 R1選自氫，或甲基；R2選自氫，氟，或甲基； R3選自氫，或氟；R4選自未被取代或者被1個(gè)選自Ra的取代基取代的如下基團(tuán)
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體 R1選自氫； R2選自氫; R3選自氫； R4選自如下基團(tuán)
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體 R1選自氫 R2選自氫 R3選自氫 R4選自如下基團(tuán)
7.如權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體，所 述化合物選自744-[2-(1!1-吡唑-1-基)乙氧基]苯基]-1-環(huán)丙基-8-( 二氟甲氧基)-4-氧代-1， 4-二氫喹啉-3-甲酸，和1-環(huán)丙基-8-( 二氟甲氧基)-4-氧代-7-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]-1， 4-二氫喹啉-3-甲酸。
8.含有權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的化合物的藥物制劑，其特征在于包括一種或多種 藥用載體。
9.如權(quán)利要求1 7任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或 其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(I)所示的7-苯基喹諾酮類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體，其中R1、R2、R3、R4、R5、n如說(shuō)明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D215/56GK102040591SQ20101051791
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2010年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月15日
發(fā)明者宋運(yùn)濤, 黃振華 申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司