專利名稱：高哌嗪的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物化學領域，尤其涉及一種高哌嗪的制備方法。
背景技術：
含氮雜環(huán)高哌嗪又名1，4-二氮環(huán)庚烷，是藥物合成的重要中間體，所含的雙氮原 子能夠與許多有機化合物反應。高哌嗪可用于合成高哌嗪鹽酸鹽、賽克利嗪、卡馬西平、喹 諾酮和氯環(huán)嗪等藥物。據(jù)Armiger H等人[1]報道用高哌嗪代替哌嗪來合成賽克利嗪、高 氯環(huán)嗪等藥物后抗組胺劑活性明顯增強。Ziegler[2]等對藥物活性與結(jié)構的相關性研究表 明，高哌嗪基團的存在使相關藥物的活性顯著提高，因而對高哌嗪系列化合物的研究愈來 愈受到重視?，F(xiàn)有高哌嗪的制備方法，主要有以下幾條路線
1. 用 N-(2-氰乙基)乙二胺為原料O； Org. Chem. 26，1961，131-134)，以 Girdler G-49A為催化劑，在氫氣加壓下，加氫環(huán)合反應生成高哌嗪，反應時間1. 5小時，高 哌嗪收率32. 4%。 該工藝的優(yōu)點是反應路線短，但是由于壓力高，介質(zhì)為易爆氣體，比較危險，操作 不易控制，產(chǎn)率比較低。2. 以N- (3-羥基)_1，3-丙二胺為原料，在高溫高壓反應釜中進行，催化劑 為Cu-Cr_Ba-Al203，原料轉(zhuǎn)化率93. 2%，高哌嗪收率90%。 該反應副產(chǎn)物少，高哌嗪收率高，但是反應條件苛刻，催化劑不易制備，采用該工 藝的日本專利較多。我國天津大學化工學院開發(fā)了該工藝，高哌嗪的環(huán)合作用的選擇性接 近95%，高哌嗪最終收率90%以上。3.以易得的乙二胺為原料(化學試劑，28 (5)，2006, 311-312)，經(jīng)磺?；?，環(huán)化， 脫磺?；?步反應合成高哌嗪，總收率可達78%。
該合成方法中，第一步在氫氧化鈉水溶液中反應，產(chǎn)物收率86%。第二步環(huán)化反應 中采用NaH/DMF體系，加入了相轉(zhuǎn)移催化劑，可在較為溫和的條件下完成環(huán)化反應，粗品可直接進行下一步反應；最后在HBr/HOAc/PhOH反應條件下脫磺?；?，收率可以達到91% ；這 條路線原料易得，操作簡單，收率較高，是常用的高哌嗪和高哌嗪衍生物合成路線；但是原 料和溶劑成本較高，對回收要求很高，價格優(yōu)勢不明顯。 4.以1，3_丙二胺和乙二醇為原料(JP2006306790)，高壓加氫反應，反應收率 23. 5%ο 該路線原料簡單易得，但是反應溫度高達150 400°C，工藝復雜，收率只有21%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種原料價廉、合成工藝簡單、設備簡單、成 本低的高哌嗪的制備方法。本發(fā)明解決上述技術問題所采取的技術方案是一種高哌嗪的制備方法，包括以 下步驟
第一步將乙二胺與甲?；噭┗亓鞣磻玫絅- (2-甲?；一?甲酰胺，其中，乙 二胺與甲?；噭┑哪柋葹? :2 4 ；
第二步在堿性溶劑條件下，將N- (2-甲酰基乙基)甲酰胺與1，3-二鹵代丙烷反應， 得到1，4-二甲?；哌哙?，其中，N- (2-甲?；一?甲酰胺與1，3_ 二鹵代丙烷的摩爾比 為 1 :1· 0 1. 2 ；
第三步1，4-二甲?；哌哙涸邴}酸醇溶液中，脫甲?；玫礁哌哙骸＞唧w的，第一步中，乙二胺與甲?；噭┑哪柋瓤梢詾? :2、2. 2、2. 5、2.8、3、 3. 2、3· 5、3· 8 或 4 ；
第二步中，N-(2-甲?；一?甲酰胺與1，3-二鹵代丙烷的摩爾比可以為1 :1. 0,1. 02、 1. 05、1. 08、1. 1,1. 12、1. 15、1. 18 或 1. 2。在上述方案的基礎上，第一步中采用的甲?；噭榧姿嵋阴?、甲酸甲酯或甲酸 中的一種。在上述方法基礎上，第一步中，所述的乙二胺與甲酰化試劑的摩爾比優(yōu)選為1 3 3. 5，反應2 5h，反應溫度20 60°C，制得N- (2-甲?；一?甲酰胺。在上述方法基礎上，第二步中采用的1，3_ 二鹵代丙烷為1，3_ 二氯丙烷、 1-溴-3-氯丙烷、1-氯-3-碘丙烷、1，3- 二溴丙烷、1-溴-3-碘丙烷或1，3- 二碘丙烷中的 一種；所述形成堿性條件的堿為堿金屬或堿土金屬的氫化物、氫氧化物、碳酸鹽中的一種或 多種。在上述方法基礎上，第二步中，溶劑為二甲基甲酰胺，將N- (2-甲酰基乙基)甲酰 胺溶液緩慢滴加至含堿的溶劑中，再滴加1，3- 二鹵代丙烷，進行反應。在上述方法基礎上，第二步中，溶劑與N- (2-甲?；一?甲酰胺的體積質(zhì)量比為 10 50:1，堿與N- (2-甲?；一?甲酰胺的摩爾比2.0 2. 5:1。在上述方法基礎上，所述的N- (2-甲?；一?甲酰胺與1，3-二鹵代丙烷的摩爾 比為1 1.05 1. 1，反應溫度60 90°C，反應時間8 20h，得到1，4-二甲酰基高哌嗪。
在上述方法基礎上，第三步中采用的鹽酸醇溶液中，醇為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種。在上述方法基礎上，第三步中，鹽酸醇溶液中濃鹽酸與醇的體積比為1 :1.5 2. 5，鹽酸醇溶液與1，4- 二甲?；哌哙旱捏w積質(zhì)量比為5 8 :1，反應溫度50 70°C，反 應時間3 7h，得到高哌嗪鹽酸鹽，用氨水中和，乙酸乙酯萃取蒸餾得到高哌嗪。與已有的高哌嗪的合成方法相比，本發(fā)明的有益效果是
1)原料便宜；
2)合成工藝簡單，上保護去保護條件溫和；
3)工藝條件溫和，設備簡單；
4)整個過程中用到的溶劑均易于回收再利用；
總之，本方法原料便宜易得，生產(chǎn)工藝溫和，設備簡單，成本低，有很好的應用價值。
具體實施例方式高哌嗪的合成步驟
第一步N- (2-甲?；一?甲酰胺的制備
以乙二胺為原料，與甲?；噭┓磻?，其中，乙二胺lmol，甲酰化試劑2 4mol，最佳 3 3. 5mol，反應2 5h，最佳2 3h，反應溫度20 60°C，最佳反應溫度40 50°C，形 成N- (2-甲?；一?甲酰胺，收率80 95%。具體步驟為氮氣保護下，將227g甲酸乙酯緩慢滴加到60. Og的乙二胺中，滴加過 程保持在20 30°C。滴加完畢，回流2h。冷卻后，有白色固體析出，過濾即得到產(chǎn)品。采 用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到108g N- (2-甲?；一?甲酰胺，收率93%。Mp. 108 109°C (lit. 109 llOt)。第二步1，4- 二甲?；哌哙旱闹苽?br> 在堿性條件下，N- (2-甲?；一?甲酰胺與1，3-二鹵代丙烷反應，其中，N- (2-甲 ?；一?甲酰胺Imol，1，3 二鹵代丙烷1.0 1.2mol，最佳為1. 05 1. Imol，二甲基甲酰 胺(DMF)溶劑10 50倍體積，最佳20 30倍體積，NaH用量2. 0 2. 5mol，最佳2. 1 2. 3mol，反應溫度60 90°C，最佳60 65°C，反應時間8 20h，最佳反應時間8 10h， 得到1，4- 二甲?；哌哙?，收率40 60%。具體步驟為氮氣保護下，將113g N- (2-甲酰基乙基)甲酰胺的DMF (1500ml) 溶液，緩慢滴加至含有88g 60%NaH的DMF (1000ml)懸濁液中，室溫下攪拌30 60min后， 升溫至60 65°C，滴加212. Ig 1，3- 二溴丙烷，滴加完畢后，保溫反應8 IOh ；反應結(jié)束 后，減壓蒸餾回收70 80%的DMF，然后將反應混合物中加水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉 干燥，濃縮，蒸餾收集180 185°C (ImmHg)餾分，得到70. 2g 1，4- 二甲酰基高哌嗪，收率 45%。第三步高哌嗪的制備
1，4- 二甲酰基高哌嗪lg，鹽酸醇溶液為濃鹽酸乙醇=1:2 (ν/ν)，鹽酸醇溶液的用 量為5 8倍體積，最佳用量5 6倍體積，反應溫度50 70°C，最佳反應溫度55 60°C， 反應時間3 7h，最佳反應時間5 6h，得到高哌嗪鹽酸鹽，用氨水中和，乙酸乙酯萃取蒸 餾得到高哌嗪，收率70 85%。
具體步驟為將45g 1，4- 二甲酰基高哌嗪溶于150ml乙醇，室溫下，向該混合液 中加入75ml濃鹽酸，保溫50 60°C，反應5 6h，減壓濃縮，得到黃色粘稠物。將此固體 用50ml水溶解，用氨水中和至pH=9，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后蒸餾，得到高哌嗪 粗品。減壓蒸餾收集73 75°C (30mmHg)餾分，得到22. 5g高哌嗪，收率78%。
權利要求
一種高哌嗪的制備方法，其特征在于包括以下步驟第一步將乙二胺與甲?；噭┗亓鞣磻?，得到N (2 甲?；一?甲酰胺，其中，乙二胺與甲?；噭┑哪柋葹?2～4；第二步在堿性溶劑條件下，將N (2 甲酰基乙基)甲酰胺與1,3 二鹵代丙烷反應，得到1,4 二甲酰基高哌嗪，其中，N (2 甲?；一?甲酰胺與1,3 二鹵代丙烷的摩爾比為11.0～1.2；第三步1,4 二甲?；哌哙涸邴}酸醇溶液中，脫甲?；玫礁哌哙骸?br> 2.根據(jù)權利要求1所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于第一步中采用的甲?；?劑為甲酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸中的一種。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于第一步中，所述的乙二 胺與甲?；噭┑哪柋葹? :3 3. 5，反應時間為2 5h，反應溫度為20 60°C，制得 N- (2-甲?；一?甲酰胺。
4.根據(jù)權利要求1所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于第二步中采用的1，3-二鹵 代丙烷為1，3- 二氯丙烷、1-溴-3-氯丙烷、1-氯-3-碘丙烷、1，3- 二溴丙烷、1-溴-3-碘 丙烷或1，3-二碘丙烷中的一種；所述形成堿性條件的堿為堿金屬或堿土金屬的氫化物、氫 氧化物、碳酸鹽中的一種或多種。
5.根據(jù)權利要求4所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于第二步中，溶劑為二甲基甲 酰胺，將N- (2-甲?；一?甲酰胺溶液緩慢滴加至含堿的溶劑中，再滴加1，3_ 二鹵代丙 烷，進行反應。
6.根據(jù)權利要求4所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于第二步中，溶劑與N-(2-甲 ?；一?甲酰胺的體積質(zhì)量比為10 50 :1，堿與N- (2-甲酰基乙基)甲酰胺的摩爾比 2. 0 2. 5 :1。
7.根據(jù)權利要求1或4或5或6所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于所述的 N- (2-甲?；一?甲酰胺與1，3-二鹵代丙烷的摩爾比為1 1.05 1. 1，反應溫度60 90°C，反應時間8 20h，得到1，4-二甲?；哌哙骸?br> 8.根據(jù)權利要求1所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于第三步中采用的鹽酸醇溶 液中，醇為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種。
9.根據(jù)權利要求1或8所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于第三步中，鹽酸醇溶液 中濃鹽酸與醇的體積比為1 :1. 5 2. 5，鹽酸醇溶液與1，4- 二甲?；哌哙旱捏w積質(zhì)量比 為5 8 :1，反應溫度50 70°C，反應時間3 7h，得到高哌嗪鹽酸鹽，用氨水中和，乙酸 乙酯萃取蒸餾得到高哌嗪。
全文摘要
本發(fā)明一種高哌嗪的制備方法，包括以下步驟第一步，將乙二胺與甲酰化試劑回流反應，得到N-(2-甲?；一?甲酰胺，乙二胺與甲?；噭┑哪柋葹?∶2～4；第二步，將N-(2-甲?；一?甲酰胺，在堿性條件下，與1,3-二鹵代丙烷反應，得到1,4-二甲?；哌哙?，N-(2-甲?；一?甲酰胺與1,3二鹵代丙烷的摩爾比為1∶1.0～1.2；第三步，1,4-二甲?；哌哙涸邴}酸醇溶液中，脫甲?；玫礁哌哙骸１景l(fā)明采用原料便宜；合成工藝簡單，上保護去保護條件溫和；工藝條件溫和，設備簡單；整個過程中用到的溶劑均易于回收再利用。
文檔編號C07D243/08GK101891692SQ20101026311
公開日2010年11月24日 申請日期2010年8月26日 優(yōu)先權日2010年8月26日
發(fā)明者吳曉東, 孫靖, 張芳江 申請人:上海立科藥物化學有限公司;上海立科化學科技有限公司