專利名稱：阿魏酸哌嗪的新劑型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，一種內(nèi)皮素受體拮抗劑注射劑及制備方法，用于內(nèi)皮 素所致冠心病、腦梗死、腎臟疾病、糖尿病血管并發(fā)癥等疾病的預(yù)防和治療，具體地說，涉及 一種阿魏酸哌嗪的新劑型及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿魏酸哌嗪，化學(xué)名稱為3-甲氧基_4羥基桂皮酸哌嗪，通過阿魏酸與哌嗪化學(xué)合 成而來。阿魏酸是普遍存在的一種酚酸，在植物細胞壁中，與多糖和木質(zhì)素交聯(lián)構(gòu)成細胞壁 的一部分，是阿魏、當歸、川芎、升麻等中藥的有效成分之一，因其具有較強的抗氧化活性和 防腐作用而被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、保健品、化妝品原料和食品添加劑方面。近幾年來，在 其生理活性方面廣泛深入地研究，發(fā)現(xiàn)阿魏酸及其衍生物具有抗血拴、降血脂、消炎、防癌 等生物活性。1999年中國人民解放軍空軍總醫(yī)院王峰等研究報道，阿魏酸鹽是一種新的非肽類 內(nèi)皮素受體拮抗劑，證實了阿魏酸類物質(zhì)能與內(nèi)皮素受體競爭性結(jié)合，具有波生坦(內(nèi)皮 素受體拮抗藥物，2001年美國上市)相同的拮抗內(nèi)皮素效應(yīng)。內(nèi)皮素是一種具血管活性的 多肽，由21個氨基酸組成，是人類進化史中殘留基因的產(chǎn)物。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實，它是強大 的致病因子，與血管心腦腎等疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，能強烈的收縮血管，其強度是血管緊 張素II的10倍，是去甲腎上腺素的100倍；能促進血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、腎小球系膜 細胞的強烈增殖，促進動脈粥樣硬化、腎小球硬化的形成；還促高凝狀態(tài)形成，致心腦急性 事件的發(fā)生。阿魏酸類藥物主要包括阿魏酸鈉、阿魏酸川芎嗪、阿魏酸哌嗪。其中以阿魏酸 哌嗪的臨床療效和安全性最優(yōu)，且已作為基礎(chǔ)用藥廣泛應(yīng)用于冠心病、腦梗死、糖尿病血管 并發(fā)癥、腎臟疾病等疾病的治療，并被我國藥典2005年版二部收錄。阿魏酸哌嗪制劑目前已上市品種有阿魏酸哌嗪片、阿魏酸哌嗪分散片、阿魏酸哌 嗪膠囊，均為口服制劑。但阿魏酸哌嗪是一種難溶性物質(zhì)，在水中溶解度很低，且極微溶于 乙醇，不溶于三氯甲烷。因此，阿魏酸哌嗪口服制劑存在明顯的不足，如藥物崩解難、藥物溶 出度低、生物利用度差、起效慢，因而對于重癥腦梗死、腎病、冠心病、糖尿病血管并發(fā)癥患 者、吞咽困難患者均不適用，或在一定程度上限制了其臨床效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種能夠克服現(xiàn)有技術(shù)中阿魏酸哌嗪口服制 劑藥物溶出度差、生物利用度低、起效慢等缺點的阿魏酸哌嗪新制劑及其制備方法，即阿魏 酸哌嗪注射劑，能顯著提高阿魏酸哌嗪生物利用度，起效更為迅速，為重癥冠心病、腦梗死、 腎病、糖尿病血管并發(fā)癥等疾病患者提供一種更為理想的治療藥物。本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是阿魏酸哌嗪的新劑型，以阿魏酸哌嗪 為藥用成份溶解于溶劑中，通過PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶劑PH值為5. 0-8. 0使阿魏酸哌嗪完全溶 解，制成注射劑，所述阿魏酸哌嗪的含量為27-200mg/ml。
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本發(fā)明的另一目的就是克服現(xiàn)在技術(shù)中阿魏酸哌嗪溶解性低的問題。阿魏酸哌嗪 屬于難溶性物質(zhì)，在水中溶解度很低。這也限制了阿魏酸哌嗪給藥方式的改變。本發(fā)明研 究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸哌嗪可以通過調(diào)節(jié)溶劑PH值增強其溶解性。本發(fā)明的阿魏酸哌嗪注射劑，是指臨床上可接受的藥劑學(xué)可行的注射劑型，包括 小容量注射液、大容量注射液、注射用粉針劑。本發(fā)明的阿魏酸哌嗪注射劑的溶劑為水，包 括且不限于純化水、氯化鈉輸液、葡萄糖輸液。本發(fā)明的阿魏酸哌嗪注射劑，所采用的增溶方法是通過PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶劑PH值 來實現(xiàn)的，使其溶劑PH值范圍為5. 0-8. 0，優(yōu)選PH范圍為5. 5-7. 5。IOmlPH值為5. 5的水 溶液至少能溶解500mg阿魏酸哌嗪。本發(fā)明涉及的上述PH調(diào)節(jié)劑，可以是堿性物質(zhì)、強堿弱酸鹽。堿性物質(zhì)，包括且不 限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣一種或一種以上。強堿弱酸鹽，包括且不限于碳酸鈉、碳 酸氫鈉、乳酸鈉、碳酸鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀一種或一種以上。本發(fā)明進一步涉及阿魏酸哌嗪注射劑還可以根據(jù)制劑需要加入藥學(xué)上可接受的 輔料，如助溶劑、等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑，以增強藥物的溶解性、穩(wěn)定性、有效性。進一步地， 該阿魏酸哌嗪注射劑還可采用藥學(xué)上可接受的方式制成凍干制劑，包括加入凍干支架、凍 干保護劑。一種上述阿魏酸哌嗪注射劑的制備方法，包括下述步驟A.稱取80_300g阿魏酸哌嗪；B.將阿魏酸哌嗪加入1500-3000ml注射用水，攪拌，緩慢加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH值 為5. 5-8. 0，使阿魏酸哌嗪完全溶解；C.在上述阿魏酸哌嗪溶液中加入活性炭，室溫攪拌10-60分鐘后脫炭過濾；D.上述濾液再用微孔濾膜過濾，補加注射用水至全量；分裝于棕色安瓿中，熔封， 經(jīng)熱壓滅菌，即得到阿魏酸哌嗪小容量注射液。E.若分裝于IOOml玻瓶中，加塞、軋蓋，經(jīng)熱壓滅菌，即得阿魏酸哌嗪大容量注射 液。F.若分裝于IOml西林瓶中，凍干，即得阿魏酸哌嗪注射用粉針劑。G.上述B步驟中，阿魏酸哌嗪溶液還可根據(jù)需要抗氧化劑5_50g、助溶劑10_150g、 等滲調(diào)節(jié)劑10-100g、凍干保護劑10-100g。綜上所述，本發(fā)明的有益效果是1、本發(fā)明拓展了阿魏酸哌嗪的臨床適用范圍，具有藥物溶解性高、生物利用度高、 給藥迅捷、起效更迅速，治療作用更強等特點，尤其適用于重癥腦梗死、腎病、冠心病、糖尿 病血管并發(fā)癥患者、吞咽困難患者的防治。2、本發(fā)明能夠克服了現(xiàn)在技術(shù)中阿魏酸哌嗪溶解性低的問題，通過PH調(diào)節(jié)劑調(diào) 節(jié)溶劑PH值可以實現(xiàn)阿魏酸哌嗪的增溶，10ml PH值為5. 5的水溶液至少能溶解500mg阿
魏酸哌嗪。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。實施例1
阿魏酸哌嗪小容量注射液的制備A.稱取80阿魏酸哌嗪；B.將阿魏酸哌嗪加入1800ml注射用水，攪拌，緩慢加入20%碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH 值，使溶液PH值達到6. 2，此時阿魏酸哌嗪完全溶解；C.在上述阿魏酸哌嗪溶液中加入適量的活性炭，室溫攪拌30分鐘后脫炭過濾；D.上述濾液再用微孔濾膜過濾，補加注射用水至全量；分裝于IOml棕色安瓿中， 熔封，經(jīng)熱壓滅菌，即得到阿魏酸哌嗪小容量注射液。實施例2 阿魏酸哌嗪注射用粉針劑的制備A.稱取300g阿魏酸哌嗪；B.將阿魏酸哌嗪加入3000ml注射用水，攪拌，緩慢加入2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié) PH值，使PH值為7. 5，使阿魏酸哌嗪完全溶解；再加入200g甘露醇，攪拌，使完全溶解；C.在上述阿魏酸哌嗪溶液中加入活性炭，室溫攪拌60分鐘后脫炭過濾；D.上述濾液再用微孔濾膜過濾，補加注射用水至全量；分裝于IOml西林瓶中，凍 干，即得注射用阿魏酸哌嗪粉針劑。實施例3 阿魏酸哌嗪大容量注射液的制備A.稱取IOOg阿魏酸哌嗪；B.將阿魏酸哌嗪加入2000ml注射用水，攪拌，緩慢加入乳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH值，使 PH達到5. 8，攪拌，阿魏酸哌嗪完全溶解。C.在上述阿魏酸哌嗪溶液中加入活性炭，室溫攪拌30分鐘后脫炭過濾；D.上述濾液再用微孔濾膜過濾，補加注射用水至全量；分裝于IOOml玻瓶中，加 塞、軋蓋，經(jīng)熱壓滅菌，即得阿魏酸哌嗪大容量注射液。實施例4 急性毒性實驗(1)腹腔注射阿魏酸哌嗪測得LD5tl為3135mg 士 759mg/公斤體重/小鼠，相當于 臨床擬定成人劑量的313倍。(2)靜脈注射阿魏酸哌嗪測定其LD5tl為2484mg 士 638mg/公 斤體重/小鼠，相當于臨床擬定成人劑量的248倍。充分說明阿魏酸哌嗪注射劑安全性非 常高，由片劑改為注射劑是完全可行的。。實施例5 大鼠致畸致突變試驗用阿魏酸哌嗪進行了大鼠致畸胎試驗、Ames試驗、小鼠骨髓微核試驗和染色體畸 變試驗，證明阿魏酸哌嗪在大劑量下仍無致畸和致突作用。實施例6 亞急性毒性試驗用阿魏酸哌嗪給狗每支每次靜注400mg(相當于臨床擬定成人劑量的3倍)隔日 一次，共30次，給藥時間為2個月，并繼續(xù)觀察4個月，共計進行了半年的觀察。休重、紅 細胞、白細胞、血小板、血紅蛋白、白細胞分類計數(shù)、血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、血液過氧化物 酶、膽固醉、甘油三脂、血總脂、非蛋白氮、蛋白電泳、總蛋白、清蛋白、等與對照組比較，均無顯著性差異，病理組織觀察也未見異常病變。實施例7:阿魏酸哌嗪對MCAO大鼠局部腦血流量的影響1材料與方法1. 1動物分組選取健康雄性Wistar大鼠120只，12周齡，體重(300士 20) g，隨機分為5組，即假 手術(shù)組、模型對照組(簡稱模型組)、阿魏酸哌嗪注射劑A組、阿魏酸哌嗪注射劑B組、阿魏 酸哌嗪片劑組，每組各24只。按處死時間點，每組又分為術(shù)后1周、2周、3周組，各8只。1.2動物的造模模型組和阿魏酸哌嗪注射劑A組、阿魏酸哌嗪注射劑B組、阿魏酸哌嗪片劑組動物 行右側(cè)近端大腦中動脈電凝術(shù)，制作大腦中動脈閉塞MCAO模型，假手術(shù)組大鼠行同樣開顱 術(shù)，但不凝閉MCA，其余操作同模型組。1. 3給藥方法阿魏酸哌嗪注射劑A組、阿魏酸哌嗪注射劑B組動物分別腹腔注射阿魏酸哌嗪 15mg/kg/日、10mg/kg/日；阿魏酸哌嗪片劑組灌胃給予阿魏酸哌嗪片10mg/kg/日。假手術(shù) 組、模型組分別腹腔注射同等量生理鹽水，共2周。于造模成功后7天給藥，固體飼料和水 自由攝取。1. 4標本制備各實驗組動物分別在相應(yīng)的時間結(jié)束喂藥，末次測定梗死側(cè)額葉局部腦血流量 后，斷頭取腦，沿冠狀面平均每隔2mm分成數(shù)層，4%多聚甲醛固定，梯度酒精脫水，石蠟包 埋。切片機上行厚度為4 μ m連續(xù)冠狀切片，切片分組備用。1. 5指標的檢測本實驗選取梗死灶及其周圍組織作為觀察主要區(qū)域。采用激光多普勒血流儀 (LDF)測定梗死側(cè)額葉局部腦血流量。1. 6統(tǒng)計學(xué)分析將所有數(shù)據(jù)輸入微機，應(yīng)用SAS8. 1軟件包進行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)以χ士s表示， 計量資料比較采用單因素方差分析，Newman-Keuls檢驗。指標間的相關(guān)性采用直線相關(guān)分 析。2 結(jié)果實驗大鼠右側(cè)額葉局部腦血流量(rCBF)及阿魏酸哌嗪的影響，結(jié)果見表1。表1各組大鼠右側(cè)額葉皮質(zhì)rCBF測定(AU，. χ士 s)
組別術(shù)后1周術(shù)后2周術(shù)后3周假手術(shù)組112. 48±11. 99116.46±12. 05116. 89±12. 57模型組84. 62±7.一〗※※87. 51±7.斗了※※86. 25±6.石之※※阿魏酸哌嗪注射劑A組99. 22±6. 51 ▲108. 97±7. 02 ▲▲113. 68±7. 25 ▲▲
6 注與同期假手術(shù)組比較，※※卩< 0. 01 ；與同期模型組比較，▲ P < 0. 05。結(jié)果顯示，與假手術(shù)組比較，模型組動物術(shù)后1周、2周、3周梗死側(cè)額葉皮質(zhì)rCBF 值顯著下降，表明本實驗造模成功。而經(jīng)阿魏酸哌嗪治療梗死側(cè)額葉皮質(zhì)的rCBF出現(xiàn)不同 程度的回升，提示阿魏酸哌嗪無論是口服還是注射給藥，都能擴張腦血管，增加腦血流量， 改善缺血區(qū)域供血不足。但在防治效果方面，以注射給藥更為顯著。與模型組比較，在術(shù)后 1周阿魏酸哌注射劑A組、阿魏酸哌注射劑A組動物梗死側(cè)額葉皮質(zhì)rCBF值回升顯著(P < 0. 05)；而阿魏酸哌嗪片組動物梗死側(cè)額葉皮質(zhì)rCBF值回升不明顯(P > 0. 05)。術(shù)后2 周、3周，阿魏酸哌注射劑A組、阿魏酸哌注射劑A組動物梗死側(cè)額葉皮質(zhì)rCBF值繼續(xù)增大， 與模型組比較具有極顯著性差異(P <0.01)；而阿魏酸哌嗪片組動物梗死側(cè)額葉皮質(zhì)rCBF 值，與模型組比較P > 0. 05。結(jié)果表明，阿魏酸哌嗪無論是口服還是注射給藥，都能擴張腦 血管，增加腦血流量，改善缺血區(qū)域供血不足。但在相同劑量下，注射給藥治療效果更為顯
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者O實施例8 阿魏酸哌嗪注射劑對大鼠血栓形成及血粘度的影響1材料與方法1. 1 材料健康雄性Wi star大鼠50只，體重252 士 18g。體外血栓形成儀(SDZ2A1型)，江 蘇無錫縣電子儀器廠產(chǎn)品；L GPABER血小板聚集凝血因子儀、L G2R220型血液粘度測定儀， 均系北京中勤世帝科學(xué)儀器公司產(chǎn)品。1. 2實驗藥物阿司匹林腸溶片(Aspirin，ASP)，25mg/片，北京第八制藥廠生產(chǎn)；凍干凝血酶試 劑盒、凝血活酶試劑盒、部分凝血活酶試劑盒為上海醫(yī)科大學(xué)華山醫(yī)院技協(xié)試劑所產(chǎn)品；戊 巴比妥鈉，上海進口分裝。1. 3實驗步驟將大鼠隨機分為5組(每組10只)(1)對照組蒸餾水10ml/kg ；⑵阿魏酸哌 嗪注射劑大劑量組，劑量15mg/kg/日；(3)阿魏酸哌嗪注射劑小劑量組，劑量10mg/kg/日； (4)阿魏酸哌嗪片組，劑量10mg/kg/日；(5)阿司匹林組，劑量50mg/kg)對照組用IOml/ kg動物體重的蒸餾水腹腔注射，阿魏酸哌嗪片組、阿司匹林組用相同體積的藥液灌胃，其 余組均用相應(yīng)的等體積藥液腹腔注射，連續(xù)7天，每日一次，末次給藥后lh，用戊巴比妥鈉 (30. Omg/kg動物體重)麻醉，剖腹，用硅化注射器從腹主動脈取血以測定實驗指標。1.4實驗指標及測定方法2ml血用于體外血栓形成測定，即按照Chandler體外法，立刻將血注入旋轉(zhuǎn)環(huán)內(nèi)， 注入的血量充滿旋轉(zhuǎn)環(huán)1/2以下(1.8ml)，迅速密封，置體外血栓形成儀上，旋轉(zhuǎn)IOmin (實 驗溫度為37°C )，傾出血栓，生理鹽水洗滌，測量長度，稱量濕重，將血栓條置80°C烘箱3h， 恒重后稱其干重；1. 8ml血(3. 8%枸櫞酸鈉抗凝)測定血漿凝血酶原時間(PT)、白陶土部 分凝血酶原時間(KPTT)、凝血酶時間(TT)，其操作方法按試劑盒說明書進行。
1. 5統(tǒng)計學(xué)處理實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)士標準差(χ士s)表示，由SPSS10. 0軟件處理，采用組間方差分 析得出P值。2 結(jié)果2. 1 一般情況實驗期間各組動物攝食量無顯著差異，各組體重相似(P > 0. 05)。2. 2阿魏酸哌嗪對大鼠體外血栓形成的影響，結(jié)果見表2。與對照組比較，阿魏酸 哌嗪片劑組有縮短血栓長度和減輕血栓濕重及干重的趨勢(P > 0. 05)，而阿魏酸哌嗪注射 劑大小劑量組能縮短血栓長度和減輕血栓濕重及干重，作用明顯(P < 0.05)，其中阿魏酸 哌嗪大劑量組作用最為顯著(P <0.01)，與阿司匹林組相當。表明阿魏酸哌嗪能有效縮短 血栓長度和減輕血栓濕重及干重，但注射給藥比口服給藥藥理作用更強。提示阿魏酸哌嗪 注射給藥能提高其生物利用度，起效更迅速，療效更顯著。表2阿魏酸哌嗪對大鼠體外血栓形成的影響(χ士s，η = 10) 注與對照組組比較，*Ρ < 0. 05 ；**Ρ < 0. 052. 3阿魏酸哌嗪對大鼠凝血時間的影響，結(jié)果見表3。與對照組比較，阿魏酸哌嗪 注射劑大劑量組、阿魏酸哌嗪注射劑小劑量組的PT、KPTT、TT均明顯延長，其中阿魏酸哌嗪 注射劑大劑量組PT、KPTT, TT延長更為顯著(ρ < ο. 01)，與阿司匹林組相當。而阿魏酸哌 嗪片劑組的ΡΤ、ΚΡΤΤ、ΤΤ只有延長趨勢(P > 0. 05)。提示阿魏酸哌嗪具有延長大鼠凝血時 間效應(yīng)。其作用強度與給藥方式、給藥劑量相關(guān)。注射給藥優(yōu)于口服給藥；給藥劑量越大， 藥理效應(yīng)越強。表3阿魏酸哌嗪對大鼠凝血時間的影響 注與對照組組比較，*P < 0. 05 ；< 0. 05心腦血管病在老年患者中尤為常見，是引起死亡的常見病。資料顯示，血液粘度隨 年齡增長而增高，并且容易導(dǎo)致血栓形成，增強凝血活性，促進病情發(fā)生、發(fā)展。血液粘度 增大，能使動脈血流速度減慢及外周阻力增加，引起心腦供血不足，誘發(fā)或加重心腦血管疾 病。血管內(nèi)血栓形成則是心肌梗死、腦梗死發(fā)生的直接原因。因此，臨床上常采用藥物以改 善血液粘度、抗凝、抗血栓來防治心腦血管病。阿魏酸哌嗪能縮短血栓長度和減輕血栓濕重 及干重，且能使PT、KPTT、TT均明顯延長；其中阿魏酸哌嗪注射劑作用效果明顯強于阿魏酸 哌嗪片劑。而且其藥理作用強度與給藥劑量密切相關(guān)。給藥劑量越大，藥理作用越強。本 實驗結(jié)果表明，我們通過增強阿魏酸哌嗪的溶解性，制劑成注射劑，能提高阿魏酸哌嗪的生 物利用度，增強其藥理作用強度，從而提高治療效果如上所述，便可較好的實現(xiàn)本發(fā)明。
權(quán)利要求
阿魏酸哌嗪的新劑型，其特征在于，以阿魏酸哌嗪為藥用成份溶解于溶劑中，通過PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶劑PH值為5.0 8.0使阿魏酸哌嗪完全溶解，制成注射劑，所述阿魏酸哌嗪的含量為27 200mg/ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿魏酸哌嗪的新劑型，其特征在于，所述溶劑PH值為 5 · 5 rJ · 5 ο
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿魏酸哌嗪的新劑型，其特征在于，所述PH調(diào)節(jié)劑為堿 性物質(zhì)和/或強堿弱酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿魏酸哌嗪的新劑型，其特征在于，所述堿性物質(zhì)為氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣中的一種或上述多種以任意比例構(gòu)成的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿魏酸哌嗪的新劑型，其特征在于，所述強堿弱酸鹽為碳酸 鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉、碳酸鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀中的一種或上 述多種以任意比例構(gòu)成的混合物。
6.上述阿魏酸哌嗪的新劑型的制備方法，其特征在于，包括下述步驟A.稱取80-300g阿魏酸哌嗪；B.將阿魏酸哌嗪加入1500-3000ml注射用水，攪拌，緩慢加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH值為 5. 5-8. 0，使阿魏酸哌嗪完全溶解；C.在上述阿魏酸哌嗪溶液中加入活性炭，室溫攪拌10-60分鐘后脫炭過濾；D.將步驟C的濾液再用微孔濾膜過濾，補加注射用水至全量即得阿魏酸哌嗪注射液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述B步驟中，阿魏酸哌嗪溶液還加入抗 氧化劑5-50g。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述B步驟中，阿魏酸哌嗪溶液還加入有 助溶劑10-150g。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述B步驟中，阿魏酸哌嗪溶液還加入有 等滲調(diào)節(jié)劑IO-IOOg
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述B步驟中，阿魏酸哌嗪溶液還加入有 凍干保護劑10-100g。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿魏酸哌嗪的新制劑及其制備方法。阿魏酸哌嗪的新劑型，是以阿魏酸哌嗪為藥用成份溶解于溶劑中，通過pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶劑pH值為5.0-8.0使阿魏酸哌嗪完全溶解，制成注射劑，所述阿魏酸哌嗪的含量為27-200mg/ml。本發(fā)明拓展了阿魏酸哌嗪的臨床適用范圍，具有藥物溶解性高、生物利用度高、給藥迅捷、起效更迅速，治療作用更強等特點，尤其適用于重癥腦梗死、腎病、冠心病、糖尿病血管并發(fā)癥患者、吞咽困難患者的防治；并且克服了現(xiàn)在技術(shù)中阿魏酸哌嗪溶解性低的問題，通過pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶劑pH值可以實現(xiàn)阿魏酸哌嗪的增溶，10ml pH值為5.5的水溶液至少能溶解500mg阿魏酸哌嗪。
文檔編號A61P13/12GK101919812SQ20101016308
公開日2010年12月22日 申請日期2010年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月5日
發(fā)明者唐楷 申請人:四川寶盛康藥業(yè)有限公司