專利名稱：一種去氧腎上腺素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種去氧腎上腺素的制備方法。
背景技術(shù)：
去氧腎上腺素是一種應(yīng)用范圍很廣泛的醫(yī)藥原料中間體，化學(xué)名稱為 (1R)-1_[3-羥基苯基]-2-甲胺基乙醇，分子式為=C9H13NO2，主要作用是加強(qiáng)心肌收縮力，收 縮血管，升高血壓，主要用于低血壓的醫(yī)療急救。目前世界上對去氧腎上腺素的年需求量約 為300噸左右，主要銷往美國、日本、東南亞、歐洲、南美等國家和地區(qū)。去氧腎上腺素現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝是由α -芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽經(jīng)脫芐、還
原、拆分、游離得到最終產(chǎn)品。具體反應(yīng)如下 此工藝存在以下幾方面的缺陷；1、在脫芐時，需高壓反應(yīng)，反應(yīng)條件苛刻，產(chǎn)品成本高。2、反應(yīng)終點(diǎn)不好控制，導(dǎo)致反應(yīng)不到位，后續(xù)雜質(zhì)難以去除。3、在脫芐的同時也有部分產(chǎn)品被還原形成消旋的鹽酸鹽溶于水中，不易析出，造 成收率低。4、在得到消旋堿后還需要拆分，理論上可得到50%的產(chǎn)品，剩余的50%雖然可經(jīng) 過消旋得到消旋堿，再經(jīng)過拆分得到產(chǎn)品，但是步驟繁雜，收率較低。5、合成步驟多，各步母液不易處理，導(dǎo)致排放時對環(huán)境造成很大的污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種生產(chǎn)工藝簡 單、產(chǎn)品收率高且環(huán)境污染差的去氧腎上腺素的制備方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是
一種去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于包括以下步驟先將α-芐甲胺基 間羥基苯乙酮鹽酸鹽投入溶劑中，加熱至溶解，之后在溫度為30 60°C時加入手性催 化劑，優(yōu)選為40 60°C時加入手性催化劑，在經(jīng)氮?dú)庵脫Q后通入氫氣，保持相對壓力 0. 05士O.OlMPa，進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，反應(yīng)10 20小時后，在溫度為15 25°C時加入 18 25wt%的氨水反應(yīng)，所述氨水與α-芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽的加入比例為 1.5 1 1 1，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離、洗滌得到去氧腎上腺素，反應(yīng)方程式為
手性催化劑
水、氨水 其中，所述溶劑為甲醇或者乙醇溶液，所述α-芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽與 溶劑的投料重量比為1 5 20。優(yōu)選的，所述溶劑為甲醇溶液，所述甲醇溶液的濃度》99. 5wt%。所述手性催化劑為鈀絡(luò)合物，所述手性催化劑的加入量為α -芐甲胺基間羥基苯 乙酮鹽酸鹽的0.5 3%。優(yōu)選的，所述手性催化劑的加入量為α-芐甲胺基間羥基苯乙酮 鹽酸鹽的1. 5 2%。優(yōu)選的，在催化氫化反應(yīng)10 20小時后，將反應(yīng)溶液濃縮至粘稠，在溫度為10 20°C時加入氨水。優(yōu)選的，所述反應(yīng)產(chǎn)物分離、洗滌時使用去離子水進(jìn)行洗滌。在催化氫化反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)生的甲苯經(jīng)分流蒸餾后提純到99wt%以上后進(jìn)行回 收。由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果是1、本發(fā)明采用手性催化劑鈀絡(luò)合物進(jìn)行催化氫化，一步得到(1R)-1_[3-羥基苯 基]-2-甲胺基乙醇鹽酸鹽，然后加入氨水游離得到產(chǎn)品(IR)-I-[3-羥基苯基]-2-甲胺基 乙醇，生產(chǎn)工藝簡單，反應(yīng)條件容易控制，相比現(xiàn)有技術(shù)中減少了多步還原和游離步驟，縮 短了工藝流程，反應(yīng)副產(chǎn)物少，而且也減少了多步還原和游離時的母液排放，即減少了環(huán)境 污染，又提高了產(chǎn)品收率，降低了生產(chǎn)成本，且產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到歐洲藥典EP5的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
序號測定項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所得產(chǎn)品質(zhì)量1外觀白色或類白色結(jié)晶粉末白色結(jié)晶粉末2熔點(diǎn)174±2°C173 175°C3澄清度溶液應(yīng)澄清、色度小于Y7符合規(guī)定4比旋度-53 -57°-55. 2° 2、本發(fā)明中催化氫化反應(yīng)產(chǎn)生的甲苯經(jīng)分流蒸餾后，含量可以達(dá)到99wt%以上， 可直接銷售，既減少了對環(huán)境的污染，又降低了生產(chǎn)成本，收到良好的環(huán)境效益和經(jīng)濟(jì)效
■、Λ
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具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將α-芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽投入99. 5wt%的甲醇溶液中，所述α-芐甲 胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽與溶劑的投料重量比為1 10，加熱至溶解，在溫度為35°C時加 入α -芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽的2. 0%的手性催化劑鈀絡(luò)合物，經(jīng)氮?dú)庵脫Q后通入 氫氣，在相對壓力為0. 05MPa時進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)生的甲苯經(jīng)分流蒸餾后提純到 99wt%以上后，回收利用，反應(yīng)18小時后，將反應(yīng)溶液濃縮至粘稠，在溫度為18°C時加入 18wt%的氨水，所述氨水與α-芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽的加入比例為1.4 1，反應(yīng) 產(chǎn)物經(jīng)離心分離、用去離子水洗滌得到去氧腎上腺素。實(shí)施例2將α-芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽投入99. 5wt%的甲醇溶液中，所述α-芐甲 胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽與溶劑的投料重量比為1 12，加熱至溶解，在溫度為40°C時加 入α-芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽的1.5%的手性催化劑鈀絡(luò)合物，經(jīng)氮?dú)庵脫Q后通入 氫氣，在相對壓力為0. 05MPa時進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)生的甲苯經(jīng)分流蒸餾后提純到 99wt %以上后，回收利用，反應(yīng)15小時后，將反應(yīng)溶液濃縮至粘稠，在溫度為200C時加入 20wt%的氨水，所述氨水與α-芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽的加入比例為1.1 1，反應(yīng) 產(chǎn)物經(jīng)離心分離、用去離子水洗滌得到去氧腎上腺素。實(shí)施例3將α-芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽投入99. 5wt%的甲醇溶液中，所述α-芐甲 胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽與溶劑的投料重量比為1 15，加熱至溶解，在溫度為50°C時加 入α-芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽的1.8%的手性催化劑鈀絡(luò)合物，經(jīng)氮?dú)庵脫Q后通入 氫氣，在相對壓力為0. 05MPa時進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)生的甲苯經(jīng)分流蒸餾后提純到 99wt %以上后，回收利用，反應(yīng)16小時后，將反應(yīng)溶液濃縮至粘稠，在溫度為220C對加入 19wt%的氨水，所述氨水與α-芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽的加入比例為1.3 1，反應(yīng) 產(chǎn)物經(jīng)離心分離、用去離子水洗滌得到去氧腎上腺素。
權(quán)利要求
一種去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于包括以下步驟先將α 芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽投入溶劑中，加熱至溶解，之后在溫度為30～60℃時加入手性催化劑，經(jīng)氮?dú)庵脫Q后通入氫氣，保持相對壓力0.05±0.01MPa，進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，反應(yīng)10～20小時后，在溫度為15～25℃時加入18～25wt％的氨水反應(yīng)，所述氨水與α 芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽的加入比例為1.5∶1～1∶1，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離、洗滌得到去氧腎上腺素。
2.如權(quán)利要求1所述的去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于所述溶劑為甲醇或者 乙醇溶液，所述α-芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽與溶劑的投料重量比為1 5 20。
3.如權(quán)利要求2所述的去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于所述溶劑為甲醇溶液， 所述甲醇溶液的濃度彡99. 5wt%。
4.如權(quán)利要求1所述的去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于所述手性催化劑為鈀 絡(luò)合物，所述手性催化劑的加入量為α -芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽的0. 5 3%。
5.如權(quán)利要求4所述的去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于所述手性催化劑的加 入量為α-芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽的1.5 2%。
6.如權(quán)利要求1所述的去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于催化氫化反應(yīng)10 20 小時后，將反應(yīng)溶液濃縮至粘稠，在溫度為10 20°C時加入氨水。
7.如權(quán)利要求1所述的去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)產(chǎn)物分離、洗 滌時使用去離子水進(jìn)行洗滌。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于包括以下步驟先將α-芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽投入溶劑中，加熱溶解，之后在溫度為30～60℃時加入手性催化劑，在經(jīng)氮?dú)庵脫Q后通入氫氣，保持相對壓力0.05±0.01MPa，進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，反應(yīng)10～20小時后，在溫度為15～25℃時加入18～25wt％的氨水反應(yīng)，所述氨水與α-芐甲胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽的加入比例為1.5∶1～1∶1，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離、洗滌得到去氧腎上腺素。本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單，反應(yīng)條件容易控制，反應(yīng)副產(chǎn)物少，而且也減少了環(huán)境污染，提高了產(chǎn)品收率，降低了生產(chǎn)成本，且產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到歐洲藥典EP5的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
文檔編號C07C215/60GK101921197SQ201010259068
公開日2010年12月22日 申請日期2010年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月18日
發(fā)明者馬志聰 申請人:濰坊幸福藥業(yè)有限公司