包含去氧腎上腺素的緩釋藥物制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和易蝕層的口服藥用組合物，其中該組合物通過(guò)在結(jié)腸中的吸收而釋放去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。藥用組合物包含芯和易蝕層，該芯包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，該易蝕層是時(shí)間依賴性、pH依賴性或結(jié)腸特異性酶依賴性易蝕層，該易蝕層在結(jié)腸中降解以將芯暴露，釋放去氧腎上腺素。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，易蝕層包封芯。組合物還任選在易蝕層或其它另外的層中包含去氧腎上腺素。藥用組合物還可以包含一種或多種另外的治療活性劑，該治療活性劑選自一種或多種以下藥物：抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱藥和非甾體抗炎藥。本發(fā)明也公開(kāi)了以下的方法：通過(guò)結(jié)腸給予去氧腎上腺素，因此增加在血漿中有治療活性的未結(jié)合去氧腎上腺素相對(duì)于總?cè)パ跄I上腺素的生物利用量。
【專(zhuān)利說(shuō)明】包含去氧腎上腺素的緩釋藥物制劑
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮椤?00780028728.3”，發(fā)明名稱(chēng)為“包含去氧腎上腺素的緩釋藥物制劑”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
_2] 發(fā)明背景
[0003]去氧腎上腺素及其藥學(xué)上可接受的鹽已經(jīng)被本領(lǐng)域的技術(shù)人員公認(rèn)為當(dāng)按頻繁間隔給藥時(shí)是用于人的安全和有效的鼻粘膜減充血藥?？墒匈?gòu)的制劑包括鼻用膠、滴鼻劑和鼻噴霧劑(即Akonefrin# Nasal Drops 或 Neo-SynephnneNasal Jelly)以及即釋口服片劑或明膠膠囊劑(即Sudafed PE1^DayQuif LiquiCaps)。由于活性去氧腎上腺素類(lèi)物質(zhì)在體內(nèi)的血漿半衰期短，所以目前配制的去氧腎上腺素及其藥學(xué)上可接受的鹽通常每隔四個(gè)小時(shí)給藥一次以緩解鼻充血。因此，并未滿足為了患者方便和為了治療活性的去氧腎上腺素在需要這樣給藥的受試者內(nèi)的持續(xù)利用度，而不頻繁釋放去氧腎上腺素的需要。
[0004]不頻繁的給藥導(dǎo)致改善的患者依從性和合適的給藥方案。此外，活性組分的恒定的治療血漿水平與當(dāng)給予多劑量的常規(guī)即釋制劑時(shí)所見(jiàn)的波動(dòng)相比，可更有效并甚至更有效力，提供持續(xù)的有效水平并降低由于高血漿峰水平所致副作用的嚴(yán)重性和頻率。因此，需要可不頻繁給藥，例如每8、12、16、20或24小時(shí)一次的去氧腎上腺素制劑。
[0005]發(fā)明概沭
[0006]本發(fā)明提供用于有效釋放去氧腎上腺素以提供改善和持續(xù)的生物利用度的組合物和方法，該組合物和方法除提高便利以外提供有效的去氧腎上腺素。本發(fā)明部分基于發(fā)明人的觀察，即去氧腎上腺素有效地從結(jié)腸吸收，和他們的評(píng)價(jià)，即與允許從胃腸(GI)道的上部區(qū)域吸收的制劑相比，允許從結(jié)腸吸收的制劑將提供較大比例的保留治療活性未結(jié)合形式的去氧腎上腺素。給予提供從結(jié)腸吸收的制劑具有另外的優(yōu)點(diǎn):用單個(gè)一次性大劑量給藥維持活性去氧腎上腺素的血漿濃度。
[0007]在一方面，本發(fā)明提供適用于口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被制成可從結(jié)腸吸收利用。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物是固體制劑，該制劑包含:包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的芯、包封芯的易蝕層(erodible layer),其中當(dāng)組合物進(jìn)入結(jié)腸時(shí),或大約在組合物到達(dá)結(jié)腸的時(shí)間，組合物和易蝕層的厚度可使芯暴露。
[0008]在某些實(shí)施方案中，易蝕層包含聚合物基質(zhì)。在其它的實(shí)施方案中，易蝕層為包衣。在一方面，易蝕層是一定組成和厚度的聚合物基質(zhì)，以便該層在一定時(shí)間內(nèi)被侵蝕(erode)。在另一方面，易蝕層是當(dāng)遇到一定環(huán)境時(shí)被侵蝕的一定組成的聚合物基質(zhì)或包衣。在某些實(shí)施方案中，易蝕層在一定PH下被侵蝕。在其它的實(shí)施方案中，易蝕層包含結(jié)腸特異性物質(zhì)并在結(jié)腸中被侵蝕。在某些實(shí)施方案中，結(jié)腸特異性物質(zhì)在存在結(jié)腸特異性酶時(shí)被侵蝕，且當(dāng)經(jīng)過(guò)上消化道包括胃和/或小腸時(shí)不被侵蝕。在另一方面，本發(fā)明提供適用于口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被制成可從GI道的所有部分包括十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸吸收利用。本發(fā)明的某些實(shí)施方案是藥用組合物，該組合物被配制為單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，在攝取組合物后約0.1-16小時(shí)提供(所述受試者的)未代謝的去氧腎上腺素的血漿峰濃度，且其中未代謝的去氧腎上腺素在攝取組合物后約6、8、12和/或24小時(shí)維持在大于0.1ng/mL的水平。
[0009]在某些實(shí)施方案中，易蝕層和/或組合物芯以外的其它組分包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。例如，除包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的芯外，去氧腎上腺素也分散于包含聚合物基質(zhì)的易蝕層中。聚合物基質(zhì)包含為了即釋而配制的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0010]在某些實(shí)施方案中，組合物還包含腸溶衣和/或表面包衣,其中表面包衣的作用為增強(qiáng)制劑的外觀或適口性。
[0011]在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物為其中去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽被包裝在膠囊內(nèi)的膠囊劑，該膠囊在組合物進(jìn)入結(jié)腸時(shí)，或在大約組合物到達(dá)結(jié)腸的時(shí)間排出其內(nèi)容物。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物為其中去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽被包裝在膠囊內(nèi)的膠囊劑，該膠囊在組合物進(jìn)入結(jié)腸時(shí)排出其內(nèi)容物的一部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，膠囊劑還包含用于即釋的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或用于即釋或持續(xù)釋放的一種或多種另外的治療劑。
[0012]在還另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物為具有釋放機(jī)制的外殼(casing)。這樣的結(jié)構(gòu)為容納去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和塞子(Plug)的不溶性外殼。塞子在由于膨脹、侵蝕或溶解所致預(yù)定的滯后時(shí)間后除去。
[0013]在還另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物被配制為用于組成的粉末、經(jīng)口凝膠劑、酏劑、可分散的顆粒劑、糖漿劑、混懸劑等。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)本發(fā)明的藥用組合物被配制為用于組成的粉末時(shí)，可以在使用之前立即混合該粉末的混懸液。
[0014]在一個(gè)實(shí)施方案中，配制本發(fā)明的藥用組合物，使其適用于兒科使用。
[0015]在一個(gè)實(shí)施方案中，藥用組合物還包含一種或多種另外的治療劑?？蓪⒁环N或多種該治療劑配制成在攝取后即釋、持續(xù)釋放、在結(jié)腸中與去氧腎上腺素同時(shí)釋放或其任何組合。另外的治療劑可以是減充血藥、解熱藥、抗炎藥、鎮(zhèn)咳藥、化痰藥、鎮(zhèn)痛藥或用于緩解以下疾病的癥狀的任何其它治療劑或該治療劑的組合:感冒、季節(jié)性或其它變態(tài)反應(yīng)、花粉熱或竇問(wèn)題、可引起鼻涕增加的任何疾病。
[0016]本發(fā)明的另一方面是在有需要的受試者中治療感冒、流行性感冒、變態(tài)反應(yīng)或非過(guò)敏性鼻炎癥狀的方法，該方法包括給予本發(fā)明的組合物。在某些實(shí)施方案中，每隔8、12、16,20或24小時(shí)給予組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，每隔12小時(shí)給予組合物。
[0017]本發(fā)明的另一方面為去氧腎上腺素的給藥方法，該方法包括釋放去氧腎上腺素至受試者的結(jié)腸。上面描述了可用于該方法的示例性組合物。在某些實(shí)施方案中，該方法為其中在給藥后約5-約24小時(shí)，更優(yōu)選在給藥后約6-約12小時(shí)，未結(jié)合去氧腎上腺素在受試者血漿中達(dá)到最大濃度的方法。
[0018]本發(fā)明的某些實(shí)施方案是在受試者中維持去氧腎上腺素的持續(xù)生物利用度的方法，該方法包括口服給予受試者包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中至少一部分去氧腎上腺素從結(jié)腸吸收，且其中在給予組合物后6小時(shí)未結(jié)合去氧腎上腺素在受試者血漿中的濃度為至少0.1,0.5、1.0或2.5ng/mL。在特定的實(shí)施方案中，在給予組合物后12小時(shí)未結(jié)合去氧腎上腺素在受試者血漿中的濃度為至少0.1,0.5、1.0或2.5ng/mL。在特定的實(shí)施方案中，在給予組合物后24小時(shí)未結(jié)合去氧腎上腺素在受試者血漿中的濃度為至少0.1,0.5、1.0或2.5ng/mL。本發(fā)明的某些其它實(shí)施方案為將去氧腎上腺素給予受試者的方法，該方法包括口服給予包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，所述組合物釋放去氧腎上腺素至結(jié)腸，其中去氧腎上腺素在結(jié)腸中釋放并從結(jié)腸吸收，從而達(dá)到至少1、2或6%的相對(duì)AUCch24 (被確定為在受試者血漿中未結(jié)合去氧腎上腺素的AUCch24值相對(duì)于總(即未結(jié)合的+結(jié)合的)去氧腎上腺素的AUCch24值的百分?jǐn)?shù)(見(jiàn)段落
[0049]示例性分析方法))。在一個(gè)實(shí)施方案中，在受試者血漿中的未結(jié)合去氧腎上腺素的AUCch24值相對(duì)于總?cè)パ跄I上腺素的AUCch24值的百分?jǐn)?shù)為至少約1-約14%。在一個(gè)實(shí)施方案中，在受試者血漿中的未結(jié)合去氧腎上腺素的AUCch24值相對(duì)于總?cè)パ跄I上腺素的AUCch24值的百分?jǐn)?shù)為至少約2-約10%。
[0019]在還另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含具有即釋層和緩釋層的雙層片。
[0020]如本領(lǐng)域的技術(shù)人員在閱讀本說(shuō)明書(shū)后所理解的，本發(fā)明的藥用組合物的易蝕層提供去氧腎上腺素的持續(xù)釋放或控制釋放，將治療有效量提供給受試者持續(xù)8、12或24小時(shí)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥用組合物還在即釋組分中包含另外量的去氧腎上腺素，該即釋組分在給予受試者后提供一定量的去氧腎上腺素。
[0021]在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選具有提供初始突釋的去氧腎上腺素的即釋?zhuān)又窃?、
8、12、16或24小時(shí)時(shí)間內(nèi)在結(jié)腸中去氧腎上腺素的持續(xù)釋放。同樣地，在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選具有提供初始突釋的去氧腎上腺素的即釋?zhuān)又窃?、8、12、16或24小時(shí)時(shí)間內(nèi)在上GI道(即空腸和回腸)中以及在結(jié)腸中去氧腎上腺素的持續(xù)釋放。
[0022]本發(fā)明的其它方面提供將去氧腎上腺素給予受試者的方法，其中去氧腎上腺素的系統(tǒng)前修飾(pre-systemic modificat1n)最小化。本文所述的任何方法可使用本發(fā)明的藥用組合物來(lái)實(shí)踐。
[0023]可通過(guò)參考以下的附圖、詳述和實(shí)施例，來(lái)更完全地理解本發(fā)明。
[0024]附圖簡(jiǎn)沭
[0025]圖1A為示例性持續(xù)控制侵蝕制劑的示意圖。圖1B為小丸芯的示意圖。
[0026]圖2為示例性pH控制侵蝕制劑的示意圖。
[0027]圖3顯示示例性制劑A-G的溶出曲線。
[0028]圖4顯示示例性優(yōu)選制劑的溶出曲線，該制劑包含延長(zhǎng)釋放的片芯，其中組分包含22.5mg鹽酸去氧腎上腺素，和包封芯的即釋的活性成分包衣，其中組分包含7.5mg鹽酸去氧腎上腺素和5mg氯雷他定。
[0029]圖5顯示雙層片的溶出曲線，該雙層片包含為了持續(xù)釋放而配制的去氧腎上腺素層和為了即釋而配制的去氧腎上腺素和氯雷他定層。
[0030]圖6顯示總的以及結(jié)合的和未結(jié)合去氧腎上腺素的平均血漿濃度曲線。詳細(xì)地講，圖6A顯示半對(duì)數(shù)圖，而圖6B顯示線性圖。另外，圖6C顯示調(diào)節(jié)至Img劑量水平，接著釋放1mg和30mg去氧腎上腺素至結(jié)腸的總的以及結(jié)合的和未結(jié)合去氧腎上腺素的平均Cniax圖。
[0031]圖7顯示1mg即釋劑量的去氧腎上腺素以及覆蓋表16詳述范圍的30mg去氧腎上腺素劑量方案(表17詳述的)的模擬血漿濃度曲線。
[0032]圖8顯示1mg即釋劑量的去氧腎上腺素以及覆蓋表16詳述范圍的60mg去氧腎上腺素劑量方案(表18詳述的)的模擬血漿濃度曲線。
[0033]發(fā)明詳沭
[0034]定義
[0035]當(dāng)用于本文時(shí)，藥學(xué)上可接受的去氧腎上腺素鹽包括但不限于鹽酸去氧腎上腺素、酒石氫酸去氧腎上腺素、丹寧酸去氧腎上腺素等。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的去氧腎上腺素鹽是鹽酸去氧腎上腺素。
[0036]術(shù)語(yǔ)"未代謝的去氧腎上腺素"指自從進(jìn)入受試者體內(nèi)以后，除了游離堿的釋放以外沒(méi)有化學(xué)改變的去氧腎上腺素，即沒(méi)有被磺基轉(zhuǎn)移酶或UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合的去氧腎上腺素。未代謝的去氧腎上腺素顯示治療活性。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"未結(jié)合去氧腎上腺素"與"未代謝的去氧腎上腺素"互換使用，并指去氧腎上腺素的治療活性形式。"未代謝的去氧腎上腺素"不包括在一個(gè)時(shí)間內(nèi)通過(guò)結(jié)合而被滅活，但稍后不被結(jié)合并沒(méi)有治療活性的去氧腎上腺素。
[0037]當(dāng)用于本文時(shí)，與去氧腎上腺素關(guān)聯(lián)的術(shù)語(yǔ)"系統(tǒng)前修飾"是指在去氧腎上腺素被吸收入血流并因此進(jìn)入血漿之前，去氧腎上腺素的修飾。系統(tǒng)前修飾不包括去氧腎上腺素通過(guò)肝或在血流中的修飾。
[0038]當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"在結(jié)腸中的環(huán)境"或"結(jié)腸的環(huán)境"指在消化管結(jié)腸中的環(huán)境。
[0039]當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"結(jié)腸特異性"指特征性、主要地或?qū)Ｒ坏乜吹疥P(guān)于或可歸因于結(jié)腸但不是消化管的其它部分。
[0040]當(dāng)用于本文時(shí)，"劑量(dosage)"或"劑量(dose)"指包含一次給予的治療活性劑的藥用組合物的量。"劑量(dosage)"或"劑量(dose)"包括在同一時(shí)間給予的一個(gè)或多個(gè)單位的藥用組合物的給藥。
[0041]當(dāng)用于本文時(shí)，對(duì)于任何給定的藥物，"AUC"指通過(guò)梯形法計(jì)算的藥物的劑量或活化對(duì)時(shí)間點(diǎn)的"濃度-時(shí)間曲線下面積"。AUC是顯示累積的血漿藥物濃度隨時(shí)間的參數(shù)，是血漿中藥物的總量和利用度的指示。將"AUC0_t"定義為最高達(dá)24小時(shí)的任何時(shí)間值⑴的AUC。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，t是24小時(shí)(本文稱(chēng)為AUCch24)。將"AUCchoo"定義為延伸到無(wú)限大的計(jì)算的AUC。AUCchoo計(jì)算為等于AUCVt+Ct/λ z，其中Ct是24小時(shí)的濃度，而λz是終末或消除速率常數(shù)。終末或消除速率常數(shù)λζ是對(duì)曲線的末端數(shù)據(jù)點(diǎn)使用線性回歸，從藥物濃度-時(shí)間曲線的斜率來(lái)確定。"相對(duì)AUCch/被定義為在按給藥方案的受試者的血漿中未結(jié)合去氧腎上腺素AUCVt值相對(duì)于總?cè)パ跄I上腺素AUCcm值的百分?jǐn)?shù)。本發(fā)明提供用于提供改善的生物利用度和便利的去氧腎上腺素的有效能和有效釋放的組合物和方法。當(dāng)按頻繁間隔給藥用于暫時(shí)緩解由以下疾病引起的充血和/或不通氣時(shí)，去氧腎上腺素是有效的:感冒、季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)和其它變態(tài)反應(yīng)、花粉熱、竇問(wèn)題或可引起鼻涕增多的過(guò)敏性鼻炎和非過(guò)敏性鼻炎。目前，去氧腎上腺素可用于用于治療這些疾病的鼻用劑型和口服劑型。然而，由于由活性劑的快速代謝引起的活性去氧腎上腺素在血漿中約2小時(shí)的短半衰期，口服劑型必須頻繁給藥，并呈現(xiàn)欠佳的效應(yīng)。此外，當(dāng)口服給藥時(shí)，去氧腎上腺素從GI道快速吸收，但經(jīng)過(guò)廣泛的腸粘膜的系統(tǒng)前修飾，該修飾導(dǎo)致化合物轉(zhuǎn)化成無(wú)活性的形式。去氧腎上腺素的系統(tǒng)前修飾主要發(fā)生在從上部腸道即空腸和回腸吸收期間，由于在那里發(fā)現(xiàn)的比下消化道即結(jié)腸更多數(shù)量的磺基轉(zhuǎn)移酶和UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的活性。當(dāng)進(jìn)入血流時(shí)，去氧腎上腺素通過(guò)肝臟從血漿中清除。
[0042]無(wú)意受任何機(jī)理的限制，發(fā)明人認(rèn)為通過(guò)系統(tǒng)前修飾而快速和廣泛地轉(zhuǎn)變，以降低血漿中去氧腎上腺素的有效濃度。事實(shí)上，以即釋劑型每隔四小時(shí)給予去氧腎上腺素，無(wú)論片劑、膠囊或溶液，作為鼻粘膜減充血藥，均顯現(xiàn)具有欠佳的效能。
[0043]本發(fā)明部分基于觀察:去氧腎上腺素從發(fā)現(xiàn)有較少數(shù)量的磺基轉(zhuǎn)移酶和UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的下消化道的吸收，通過(guò)與以其即釋形式口服給予去氧腎上腺素測(cè)得的生物利用度比較的三個(gè)因素，來(lái)提高去氧腎上腺素的生物利用度。已知口服給藥的制劑平均在約5小時(shí)內(nèi)到達(dá)健康成人的回盲連接，平均在約6-8小時(shí)內(nèi)進(jìn)入結(jié)腸。一般而言，口服給藥的制劑到達(dá)結(jié)腸的時(shí)間范圍為約2小時(shí)-約8小時(shí)。在健康成人的結(jié)腸中攝入的物質(zhì)的平均駐留時(shí)間為12-24小時(shí)。此外，由于結(jié)腸粘膜的有限的滲透性和在結(jié)腸中攝入的物質(zhì)的駐留時(shí)間，可從結(jié)腸吸收的一種或多種另外的治療劑的一次性大劑量給藥可導(dǎo)致從結(jié)腸吸收的該藥劑的持續(xù)的血漿水平。當(dāng)與受試者已知的類(lèi)似系統(tǒng)前修飾的其它活性治療劑的結(jié)腸吸收相比，未結(jié)合去氧腎上腺素從結(jié)腸的大大增加的吸收遠(yuǎn)超過(guò)可預(yù)期的吸收。
[0044]藥用組合物
[0045]在一方面，本發(fā)明提供適用于口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被制成可從結(jié)腸吸收利用。本發(fā)明的某些實(shí)施方案是藥用組合物，該組合物被配制成單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，該釋放導(dǎo)致在所述受試者攝取組合物后的約5小時(shí)可檢測(cè)受試者血漿中的未代謝去氧腎上腺素。在其它的實(shí)施方案中，在所述受試者攝取組合物后的約6、8、12、16、20或24小時(shí)檢測(cè)未代謝的去氧腎上腺素。通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員所使用的測(cè)定血漿中總?cè)パ跄I上腺素和未結(jié)合去氧腎上腺素的方法，可檢測(cè)去氧腎上腺素在受試者血漿中的存在。
[0046]測(cè)定總?cè)パ跄I上腺素和未結(jié)合去氧腎上腺素的示例性方法在以下文獻(xiàn)中描述:K.Gumbhir.在人體中去氧腎上腺素及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究，PhD Dissertat1nin Pharmaceutical Sciences， University of Missouri—Kansas City, KansasCity (1993) ；K.Gumbhir和W.D.Mason.使用液相色譜用電化學(xué)檢測(cè)測(cè)定人血衆(zhòng)中的間_輕基扁桃酸、間-輕基苯乙二醇及其結(jié)合物。Journal of pharmaceutical and B1medicalAnalysisl2:943-949 (1994) ； J.H.Hengstmannand J.Goronzy.3H-去氧腎上腺素的人體藥代動(dòng)力學(xué)。European Journal of Clinical Pharmacology21:335-341 (1982)；V.Vumaand 1.Kanfer.用電量檢測(cè)的人血清中去氧腎上腺素的高效液相色譜測(cè)定。Journalof Chromatography678:245-252 (1996) ；M.Yamaguchi, H.Monji, 1.Aoki，和 Τ.Yashik1.使用電量轉(zhuǎn)換熒光檢測(cè)的人血清中去氧腎上腺素的高效液相色譜測(cè)定。Journal ofChromatography B.661:93-99(1994) ;Α.Stockis，X.Deroubaix，B.Jeanbaptiste，R.Lins，A.M.Allem0n，和H.Laufen.單劑量和重復(fù)劑量給予健康受試者后卡比沙明和去氧腎上腺素緩釋膠囊的相對(duì)生物利用度。Arzneim.-Forsch./Drug Res.45:1009-1012 (1995)；A.Martinsson, S.BevegarcUP P.Hjemdahl ?血衆(zhòng)去氧腎上腺素的分析:關(guān)于濃度效應(yīng)關(guān)系的原始數(shù)據(jù)aEuropean Journal of Clinical Pharmacology30:427-431(1986);所有這些文獻(xiàn)均通過(guò)引用結(jié)合到本文中。結(jié)合的去氧腎上腺素的量可以通過(guò)從測(cè)得的總?cè)パ跄I上腺素的量減去測(cè)得的未結(jié)合去氧腎上腺素的量來(lái)計(jì)算。
[0047]本發(fā)明的某些實(shí)施方案是藥用組合物，該組合物配制成單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，以便在所述受試者攝取組合物后至少4.5小時(shí)，在受試者的血漿中可檢測(cè)到未代謝的去氧腎上腺素。在其它的實(shí)施方案中，在攝取組合物后至少約5、6、8、12、16、20或24小時(shí)，可檢測(cè)到未代謝的去氧腎上腺素。
[0048]在一些實(shí)施方案中，配制組合物將至少一部分去氧腎上腺素釋放到受試者結(jié)腸。在其它的實(shí)施方案中，除將一部分去氧腎上腺素釋放至受試者的結(jié)腸外，還將組合物配制成在受試者的GI道的上部分實(shí)現(xiàn)去氧腎上腺素的持續(xù)釋放。在其它的實(shí)施方案中，除將一部分去氧腎上腺素釋放至受試者的結(jié)腸外，還將組合物配制成在受試者的GI道的上部分實(shí)現(xiàn)去氧腎上腺素的即釋。在還其它的實(shí)施方案中，除將一部分去氧腎上腺素釋放至受試者的結(jié)腸外，還將組合物配制成在受試者的GI道的上部分實(shí)現(xiàn)去氧腎上腺素的即釋以及持續(xù)釋放。在所有的實(shí)施方案中，一部分是指去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量的約5-95%。在具體的實(shí)施方案中，部分是去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量的約5、10、20、25、30、50、67、75、90或95%。在某些實(shí)施方案中，部分是去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量的約1/4、1/5、3/4或9/10。在其它的實(shí)施方案中，部分是去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量的約17、42、45、50、54或61 %。優(yōu)選，部分是去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量的約5-20%。更優(yōu)選，部分是去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量的約10-15%。
[0049]在一方面，本發(fā)明提供適用于口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被制成可從GI道的所有部分包括十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸吸收利用。本發(fā)明的某些實(shí)施方案是藥用組合物，將該組合物配制為單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，該釋放導(dǎo)致受試者在攝取組合物后約0.1-16小時(shí)呈現(xiàn)未代謝的去氧腎上腺素在血漿中的峰濃度，且在攝取組合物后約6、8、12和/或24小時(shí)未代謝的去氧腎上腺素維持在大于0.1ng/mL的水平。例如，在某些實(shí)施方案中，受試者在攝取組合物后約0.1-14小時(shí)、0.1-12小時(shí)、0.1-10小時(shí)、0.1-8小時(shí)、0.1-6小時(shí)、0.1-4小時(shí)、0.1-2小時(shí)呈現(xiàn)未代謝的去氧腎上腺素在血漿中的峰濃度，且在攝取組合物后約6、8、12和/或24小時(shí)未代謝的去氧腎上腺素維持在大于0.1ng/mL的水平(例如0.5ng/ml、lng/ml或2.5ng/ml)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，受試者在攝取組合物后約0.75-2小時(shí)呈現(xiàn)未代謝的去氧腎上腺素在血漿中的峰濃度，且在攝取組合物后約
6、8、12和/或24小時(shí)未代謝的去氧腎上腺素維持在大于0.1ng/mL的水平(例如0.5ng/ml、lng/ml 或 2.5ng/ml) ο.
[0050]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物提供去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的12小時(shí)持續(xù)釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物是包含持續(xù)釋放的芯和在芯上的包衣層的固體制劑，該芯包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，該包衣層包含即釋或持續(xù)釋放的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0051]在一個(gè)實(shí)施方案中，將組合物配制成在進(jìn)入結(jié)腸之前釋放超過(guò)40%的總?cè)パ跄I上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將組合物配制成在攝取后立即或在I小時(shí)內(nèi)釋放總?cè)パ跄I上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的至少一部分，優(yōu)選超過(guò)20%。更優(yōu)選，在進(jìn)入結(jié)腸之前超過(guò)總?cè)パ跄I上腺素的40%通過(guò)持續(xù)釋放而釋放至受試者的GI道的上部分。見(jiàn)例如表16和17的劑量方案，其中約33%釋放至結(jié)腸，尤其是表17 (劑量方案1mgIR+1Omg SR+1Omg結(jié)腸的)和表18 (劑量方案20mg IR+20mg SR+20mg結(jié)腸的)。也見(jiàn)優(yōu)選的30mg去氧腎上腺素劑量的實(shí)施方案，其中約17%釋放至結(jié)腸，尤其是30mg劑量中的5mg釋放至結(jié)腸。
[0052]在另一個(gè)實(shí)施方案中，將組合物配制成以即釋形式釋放25%的總?cè)パ跄I上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，和在6-8小時(shí)內(nèi)釋放75%的總?cè)パ跄I上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。見(jiàn)例如表8和9。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，約10-15%數(shù)量的給予的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽釋放至結(jié)腸。
[0053]在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含芯和一個(gè)或多個(gè)易蝕層，該芯包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，該易蝕層降解以暴露和釋放去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以便在結(jié)腸中吸收。在某些實(shí)施方案中，易蝕層包含包衣、聚合物基質(zhì)和/或包封該芯的外殼。在其它的實(shí)施方案中，易蝕層包含包埋芯的基質(zhì)?？梢岳斫?按需要加入促進(jìn)和改善藥用組合物的另外組分，例如一種或多種粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑和懸浮劑，以及在本領(lǐng)域中已知為藥學(xué)上可接受的并常規(guī)地用于藥用組合物中的維持合適PH的緩沖劑。在例如Remington' s Pharmaceutical Sciences (Gennaro, A.編輯)，Mack Pub., 1990 中找到了通常可接受并使用的另外的藥用賦形劑。同樣地，按需要任選加入改善適口性的一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精、三氯半乳蔗糖(Sucralose)等，一種或多種防腐劑例如苯甲酸鈉和/或食物著色劑。本發(fā)明的藥用組合物也可包含常規(guī)地用于藥用組合物的制劑中的任何一種或多種其它添加劑。
[0054]在本領(lǐng)域中已知在該基質(zhì)和包衣中用或不用藥用活性劑形成基質(zhì)和包衣的方法。例如，在以下文獻(xiàn)中描述了形成控釋口服藥物制劑的方法:Gupta和Robinson, " 口服控制釋放遞送，"在 Treatise on Controlled Drug Delivery 中的第 6 章，編輯 A.Kydonieus，Dekker，N.Y.，1992 ;和在美國(guó)專(zhuān)利7，163，696(例如見(jiàn)第3列第22行-第4列第53行)，該文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
[0055]本發(fā)明的示例性制劑或組合物
[0056]I)時(shí)間依賴性的或持續(xù)控制的侵蝕制劑
[0057]在禁食的健康的成人中，胃每隔45-80分鐘排空，而從口到回盲連接的通過(guò)時(shí)間為約5小時(shí)。因此包含在攝取后約5-約12小時(shí)，優(yōu)選在約6-約8小時(shí)后完全被侵蝕的易蝕層的藥用組合物將保護(hù)包含去氧腎上腺素的芯，直至達(dá)到去氧腎上腺素在結(jié)腸吸收靶位的釋放。
[0058]在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物是包含以下組分的固體制劑:包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的芯、包封芯并任選包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的易蝕層，其中組合物和易蝕層的厚度可在當(dāng)組合物進(jìn)入結(jié)腸時(shí)，或大約在組合物到達(dá)結(jié)腸連接點(diǎn)的時(shí)間使芯暴露。
[0059]在其中易蝕層包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的某些實(shí)施方案中，易蝕層釋放去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以便通過(guò)整個(gè)GI道吸收。例如，當(dāng)組合物到達(dá)結(jié)腸時(shí)，除了去氧腎上腺素從暴露的芯釋放之外，去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽在一個(gè)或多個(gè)易蝕層和/或外層包衣中的包含物還提供去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽在攝取后在上部GI道的即釋和/或持續(xù)釋放。
[0060]在某些實(shí)施方案中，除即釋形式的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽外，除在結(jié)腸中吸收的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽之外，組合物還包含任選包含即釋形式的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的外層。外層包衣可以是腸溶衣。在圖1A中描繪了該制劑的橫截面示意圖。制劑還可包含增強(qiáng)制劑的適口性的第二外層包衣或表面包衣(沒(méi)有顯示)。去氧腎上腺素在易蝕層和/或外層包衣中的包含物提供去氧腎上腺素在攝取后在上胃腸道的持續(xù)釋放或即釋。
[0061]在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)配制成常規(guī)即釋固體劑型的易蝕層包封芯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，芯是被包封的液體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，芯是液體凝膠或半固態(tài)。在芯暴露至結(jié)腸中的環(huán)境時(shí)，釋放和遞送去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0062]在另一個(gè)實(shí)施方案中，芯是小丸芯(多顆粒芯)。"小丸芯"指組合物的芯部分不是均勻的組合物，而是包含較小的小丸，該小丸包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，該小丸被包埋在基質(zhì)材料中形成芯。任選將各小丸包入易蝕層，以將另外的控制賦予去氧腎上腺素的釋放("可侵蝕的小丸包衣")。在一個(gè)實(shí)施方案中，該可侵蝕的小丸包衣包含PH敏感性聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可侵蝕的小丸包衣包含結(jié)腸特異性聚合物(見(jiàn)下面的第三部分，可用于可侵蝕小丸包衣的合適結(jié)腸特異性聚合物)。小丸呈球形到橢圓形，并且直徑或軸的尺寸為0.優(yōu)選0.2_2mm,并更優(yōu)選0.5-1.5mm。顯示該小丸芯的示意圖如圖1B所示。藥用組合物的總體結(jié)構(gòu)如圖1A所示。已經(jīng)顯示小丸具有比單位劑量的片劑在結(jié)腸中更長(zhǎng)的駐留。
[0063]在一個(gè)實(shí)施方案中，總劑型包含l-150mg(例如lmg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、lOOmg、105mg、llOmg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg 或150mg)去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，它可以占總劑型的0.2-90% w/w。
[0064]在一個(gè)實(shí)施方案中，小丸芯包含:0.2-10% w/w的芯去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽；0-90% w/w 微晶纖維素例如Avieel? PH 101 (FMC B1polymer, Philadelphia,
PA) ;0-80%用于控制藥物釋放速率的試劑，包括但不限于一種或多種以下物質(zhì):疏水性基質(zhì)例如可作為Compitrol* 888 ATO(Gattefosse SA)得到的甘油單硬脂酸酯或甘油二十二烷酸酯、親水性基質(zhì)例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如Kollicoat IR)、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)；和1-10%的一種或多種崩解劑，例如交聯(lián)聚維酮或L-HPC。
[0065]通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備小丸。在示例性方法中，使用蒸餾水作為濕潤(rùn)液(最高達(dá)制劑干重的80% ),依照以上配方制備小丸。通過(guò)擠出機(jī)(例如得自Caleva ProcessSolut1ns Ltd.,United Kingdom的擠出機(jī))混合、濕潤(rùn)和擠出所有的組分,并接著在球化機(jī)(spheronizer) (Caleva球化機(jī))上球化。在合適的溫度下干燥(支架干燥或流化床干燥)獲得的濕小丸。得到的小丸是橢圓形到球形，并且直徑尺寸為0.5-1.3_。
[0066]在某些實(shí)施方案中，小丸芯包含基質(zhì)和含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的小丸。在某些實(shí)施方案中，基質(zhì)也包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。在獨(dú)立的實(shí)施方案中，只有小丸包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，只有基質(zhì)包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0067]在一個(gè)實(shí)施方案中，除了以持續(xù)釋放的形式釋放去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽以外，將小丸芯配制成以即釋的形式釋放去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。類(lèi)似地，在某些實(shí)施方案中，除了以持續(xù)釋放的形式釋放去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽以外，將小丸芯配制成以即釋的形式和/或持續(xù)釋放的形式釋放一種或多種另外的治療劑。
[0068]在一個(gè)實(shí)施方案中，芯包含其中采用易蝕層的單個(gè)小丸。在一個(gè)實(shí)施方案中，將多個(gè)小丸填充至膠囊(例如明膠膠囊)或壓成片劑，以釋放合適劑量的去氧腎上腺素。在一個(gè)實(shí)施方案中，易蝕層包含聚合物例如在PH低于5.6時(shí)耐侵蝕的Eudmgit" L-30D、在pH
低于5.5時(shí)耐侵蝕的ElKlnigitii L100-55。其它合適的材料是以例如4.5-4.8,5.2或5.4
的閾值侵蝕PH的形式得到的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)。也可以使用醋酞纖維素(CAP)。
[0069]在一個(gè)實(shí)施方案中，總劑型包含l_150mg去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽/劑型、0-90% (w/w，相對(duì)于劑型)微晶纖維素或其它藥學(xué)上可接受的稀釋劑和0-5% w/w硬脂酸鎂或其它藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑；易蝕層包含20-40% w/w羥丙基纖維素(HPC)、
0-50%w/w羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)、0_5%二氧化硅和0-5% w/w硬脂酸鎂或其它的藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑。該制劑還可包含易蝕層，該易蝕層包含l-150mg去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽/劑型；和表面包衣，其中表面包衣用于增強(qiáng)制劑的外觀，其包含1-10% w/w低分子量羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇或Kollicoat IR，包括最高達(dá)其重量的10%的增塑劑，和在活性成分包衣的情況下，包含
1-30mg去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽/劑型。
[0070]在一個(gè)實(shí)施方案中，除了包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的芯外，組合物還包含即釋的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或即釋或持續(xù)釋放的一種或多種另外的治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，除了包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的芯夕卜，組合物還包含即釋的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和即釋的抗組胺藥(例如氯雷他定或地氯雷他定)。在一個(gè)實(shí)施方案中，即釋的活性劑在當(dāng)口服給藥時(shí)被侵蝕因此暴露組合物的內(nèi)層的包衣(例如易蝕層)中。
[0071]在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物還包含表面包衣,例如以改善制劑的表觀或適口性。在一個(gè)實(shí)施方案中，表面包衣包含藥學(xué)上可接受的包衣聚合物和著色劑。合適的藥學(xué)上可接受的包衣聚合物的實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝的共聚物和藥學(xué)上可接受的親水性聚合物。
[0072]在一個(gè)實(shí)施方案中，表面包衣包含l_25mg(0.02 % w/w-5 % w/w)的聚乙烯醇和0.1-5.0mg(0.02% w/w-1 % w/w)的藍(lán)色 I 號(hào)著色劑 / 劑型。
[0073]在一個(gè)實(shí)施方案中，總劑型包含:l_150mg去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以占總劑型的0.2-90 % w/w ；0-90 % w/w微晶纖維素例如Avieel? PH 102 (FMCB1Polymer, Philadelphia, PA)或在 the Handbook of Pharmaceutical Excipients 第 4版(Row, Shesheky and Walter, Pharmaceutical Press)中描述的任何藥學(xué)上可接受的壓片填充劑/稀釋劑；0-80%的控制藥物釋放速率的試劑，包括但不限于一種或多種以下物質(zhì):羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如IVIethoceT K15M, MethocefK100M、Meti1cef K4M(Dow Corning))、羧甲基纖維素(CMC)或 CMC 的鹽(例如 CMC鈉鹽、
CMC鈣鹽)和藥學(xué)上可接受的親水性聚合物；和0-15%硬脂酸鎂或其它同等的潤(rùn)滑劑。
[0074]由于去氧腎上腺素的高水溶性，單獨(dú)使用親水性聚合物導(dǎo)致活性劑的快速擴(kuò)散和釋放。為了減少早期釋放曲線的突釋效應(yīng)，上述藥學(xué)上可接受的親水性聚合物可以與一種或多種疏水性聚合物(包括但不限于乙基纖維素(Ethocef))或丙烯酸共聚物組合。
[0075]在一個(gè)實(shí)施方案中，用于持續(xù)釋放的優(yōu)選的聚合物組合與活性劑(即去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和任選一種或多種另外的治療劑)一起形成基質(zhì)，該活性劑分布于基質(zhì)中，該基質(zhì)提供活性劑的零級(jí)或接近零級(jí)的釋放。
[0076]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，陰離子的羧甲基纖維素鈉鹽與非離子的羥丙基纖維素的組合提供具有較強(qiáng)交聯(lián)的基質(zhì)，對(duì)于去氧腎上腺素的特別的溶解性特性，該交聯(lián)導(dǎo)致較高的粘性和較低的通過(guò)基質(zhì)的擴(kuò)散速率。羥丙基纖維素與羧甲基纖維素鈉鹽的組合允許設(shè)計(jì)對(duì)去氧腎上腺素是特異性和特別的釋放曲線，以便它在攝取后的約4-12小時(shí)被完全侵蝕。更優(yōu)選，芯在攝取后的約4-8小時(shí)被完全侵蝕。
[0077]在一個(gè)實(shí)施方案中，芯包含:去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽、任選的微晶纖維素、羧甲基纖維素(CMC)或其鹽(例如CMC的鈉鹽或鈣鹽)、羥丙基纖維素、任選的膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。例如，芯包含在下表I中詳述的組分和重量百分比的范圍。
[0078]表1.
[0079]
?I重量百分比范圍
鹽酸去氧腎上腺素
微晶纖維素NF^60
羧甲基纖維素鈉或鈣鹽TFeo
羥丙基纖維素20-40
膠體二氧化桂
硬脂酸鎂0TF2
[0080]在下面的表2中詳述了用于延長(zhǎng)釋放去氧腎上腺素芯的示例性制劑A-G。
[0081]表2.
[0082]
【權(quán)利要求】
1.一種適用于口服給藥的藥用組合物，所述組合物包含: a)芯，所述芯包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽；和 b)易蝕層，所述易蝕層任選包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中當(dāng)所述組合物被受試者攝取后，至少一部分的去氧腎上腺素在所述受試者的結(jié)腸中吸收。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中至少5%重量的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述受試者的結(jié)腸中吸收。
3.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述芯為固體、液體、凝膠或半固體形式。
4.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述芯包含一個(gè)或多個(gè)小丸，所述小丸包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求4的藥用組合物，其中一個(gè)或多個(gè)小丸在所述小丸的表面上具有可侵蝕的小丸包衣。
6.權(quán)利要求5的藥用組合物，其中所述可侵蝕的小丸包衣包含pH敏感性聚合物或結(jié)腸特異性聚合物。
7.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述芯還包含滲透促進(jìn)劑。
8.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述芯通過(guò)在被所述受試者攝取后侵蝕所述易蝕層至少5小時(shí)而被暴露。
9.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中所述芯通過(guò)在被所述受試者攝取后侵蝕所述易蝕層至少8小時(shí)而被暴露。
10.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述易蝕層包含羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉鹽的混合物。
【文檔編號(hào)】A61K9/22GK104161736SQ201410407684
【公開(kāi)日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2007年6月1日 優(yōu)先權(quán)日:2006年6月1日
【發(fā)明者】D.蒙泰斯, J.奧穆萊恩, J.P.雷奧, R.T.諾沃克, J.萬(wàn), M.A.凱比爾, M.A.阿布塔里夫, G.E.弗里茨 申請(qǐng)人:Msd 消費(fèi)保健品公司