專利名稱：：包含去氧腎上腺素的持續(xù)釋放的藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種包含減充血?jiǎng)┤パ跄I上腺素的持續(xù)釋放的藥物劑型。
背景技術(shù)：
：本領(lǐng)域技術(shù)人員已認(rèn)識(shí)到去氧腎上腺素及其藥學(xué)上可接受的鹽是對(duì)人類安全且有效的鼻減充血?jiǎng)?。市售制劑包括鼻凝膠、鼻滴劑、及鼻噴霧劑(即，Alconefrir^鼻滴劑或Neo-Synephrin^鼻凝膠)以及立即釋放口服片劑或明膠膠嚢(即，SudafedPETM或DayQuifLiquiCaps)。因?yàn)槿パ跄I上腺素在活體內(nèi)半衰期短，故目前配制的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽用于緩解鼻充血時(shí)通常是每4小時(shí)給予一次。因此，需要給藥頻率較低的持續(xù)釋放的去氧腎上腺素制劑，例如每8小時(shí)或每12小時(shí)或可能每24小時(shí)給予一次。持續(xù)釋放制劑可使藥物給予頻率降低，藉此提高患者依從性。而且，與給予多劑量傳統(tǒng)制劑時(shí)所見的波動(dòng)相比，持續(xù)藥物釋放系統(tǒng)能產(chǎn)生恒定的活性成分治療血漿水平。持續(xù)藥物釋放可降低多劑量或脈沖釋;^文系統(tǒng)所致副作用的嚴(yán)重性與頻率。美國(guó)專利第4,792,452號(hào)公開了一種由高達(dá)約45。/。重量的pH依賴性藻酸鹽、高達(dá)約35。/o重量的非pH依賴性水膠體膠凝劑、黏結(jié)劑及賦形劑構(gòu)成的片劑制劑。因此該藥物的釋^:受到胃腸道的變化pH值的影響。澳大利亞專利申請(qǐng)案AU-B-56761/86公開了包括特定羥丙基曱基纖維素的阿司匹林及茶4^的持續(xù)釋放制劑的實(shí)施例。AU-B-56761/86亦闡述了去氧腎上腺素是至少27種或類典型的濕氣敏感藥物中的一種。日本JP2005-602947>開了包含卡比沙明和各種鹽的去氧腎上腺素6的穩(wěn)定組合物。減充血?jiǎng)┩ǔＥc抗組胺藥組合口服給予用于緩解與過敏性鼻炎相關(guān)聯(lián)的鼻充血。已知，與去氧腎上腺素相比，抗組胺藥在活體內(nèi)的半衰期較長(zhǎng)。當(dāng)減充血?jiǎng)槿パ跄I上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，且抗組胺藥為長(zhǎng)效抗組胺藥時(shí)，劑型應(yīng)優(yōu)選地被沒計(jì)成^f吏得長(zhǎng)效抗組胺藥以常規(guī)方式釋放且去氧腎上腺素以持續(xù)速率釋放使得藥用組合物適于八小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間的給藥。氯雷他定作為一種非鎮(zhèn)靜抗組胺藥公開于美國(guó)專利第4,282,233號(hào)中，其用于例如減輕季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀例如打噴噢及瘙癢且用于治療六歲或六歲以上患者的慢性特發(fā)性蕁麻滲。氯雷他定以常規(guī)片劑的形式有售，其通過崩解和溶解過程以常規(guī)方式釋放氯雷他定使得氯雷他定在1至3小時(shí)內(nèi)發(fā)揮其抗組胺作用且該作用持續(xù)超過24小時(shí)。因此，這樣的片劑一天僅一次口服給藥。阿扎他定公開于比利時(shí)專利第647,043號(hào)和相應(yīng)的美國(guó)專利第3,326,924號(hào)和第3,419,565號(hào)中。其消除半衰期據(jù)報(bào)道為9至12小時(shí)。特非那定和非索非那定公開于美國(guó)專利第3，878,217號(hào)中且分別具有12至24小時(shí)和超過24小時(shí)的持續(xù)作用時(shí)間。^Hf于美國(guó)專利第4,525,358號(hào)中的西替利嗪、公開于美國(guó)專利笫4,219,559號(hào)中的阿司咪唑、和公開于美國(guó)專利第4,369,184號(hào)中的左卡巴斯汀分別具有12至24小時(shí)、超過24小時(shí)和16至24小時(shí)的持續(xù)作用時(shí)間。本發(fā)明的目的在于提供一種口服的持續(xù)釋放的藥用組合物，其在至少8小時(shí)，優(yōu)選地至少12小時(shí)，更優(yōu)選地至少24小時(shí)的時(shí)間釋;^文去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一目的在于提供一種藥用組合物，其用于以單劑量形式組合地給予治療上有效量的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和額外的治療組合物，如抗組胺藥，其具有比去氧腎上腺素更長(zhǎng)的天然半衰期。本發(fā)明的這些和其它目的通過下文所述和要求保護(hù)的本發(fā)明來實(shí)現(xiàn)，本發(fā)明提供單劑量的去氧腎上腺素以實(shí)現(xiàn)至少8個(gè)小時(shí)的分布。如在下文的實(shí)施例中所述，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案被證明能提供單劑量的去氧腎上腺素，其與以四個(gè)小時(shí)的間隔給予的兩劑量的立即釋放的去氧腎上腺素是生物等效的。此外，根據(jù)本發(fā)明制備的制劑是穩(wěn)定的，具有至少兩年的貯存期。根據(jù)本發(fā)明的制劑可僅包含去氧腎上腺素或還可包含與之組合的額外藥用活性劑，包括抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥等。發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供一種用于口服的固體劑型的藥用組合物，該組合物包含在持續(xù)釋放基質(zhì)中的核芯，該核芯包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，且該藥用組合物在核芯外部還包含一或多種親水性或疏水性聚合物。本發(fā)明還提供一種藥用組合物，該藥用組合物被配制成在給予人受試者單劑量之后的至少8個(gè)小時(shí)持續(xù)釋放治療上有效的去氧腎上腺素劑量，該組合物包含在聚合物基質(zhì)內(nèi)的去氧腎上腺素，該聚合物基質(zhì)包含羥丙基曱基纖維素，其中該組合物在人受試者中展示出的平均AUC和/或C薩等效于在給予兩劑量的包含10mg去氧腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)立即釋^:制劑時(shí)所獲得的AUC和/或C皿的50%至125%。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物在人受試者中展示出的平均AUC和/或C腿等效于在給予兩劑量的包含10mg去氧腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)立即釋放制劑時(shí)所獲得的AUC和/或Cmax的80%至125%。本發(fā)明還提供一種藥用組合物，該藥用組合物被配制成在給予人受試者單劑量之后的至少12個(gè)小時(shí)持續(xù)釋放治療上有效的去氧腎上腺素劑量，該組合物包含在聚合物基質(zhì)內(nèi)的去氧腎上腺素，該聚合物基質(zhì)包含羥丙基曱基纖維素，其中該組合物在人受試者中展示出的平均AUC和/或C臓等效于在給予三劑量的包含10mg去氧腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)立即釋;^丈制劑時(shí)所獲得的AUC和/或Qnax的50%至125。/。。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物在人受試者中展示出的平均AUC和/或Cmax等效于在給予三劑量的包含10mg去氧腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)立即釋放制劑時(shí)所獲得的AUC和/或C脆的80%至125%。本發(fā)明還提供一種藥用組合物，該藥用組合物被配制成在給予人受試者單劑量之后的至少24個(gè)小時(shí)持續(xù)釋^L治療上有效的去氧腎上腺素劑量，該組合物包含在聚合物基質(zhì)內(nèi)的去氧腎上腺素，該聚合物基質(zhì)包含羥丙基曱基纖維素，其中該組合物在人受試者中展示出的平均AUC和/或C腿等效于在給予六劑量的包含10mg去氧腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)立即釋放制劑時(shí)所獲得的AUC和/或Qnax的50%至125%。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物在人受試者中展示出的平均AUC和/或Cmax等效于在給予六劑量的包含10mg去氧腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)立即釋放制劑時(shí)所獲得的AUC和/或Cmax的80%至125%。本發(fā)明還提供一種藥用組合物，其在持續(xù)釋放的聚合物基質(zhì)中包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述組合物在向受試者給予一次之后展示出的平均AUC和/或Cmax為兩劑量的包含10mg去氧腎上腺素但不含持續(xù)釋放的聚合物基質(zhì)的藥用組合物所展示的平均AUC和/或Qn狄的至少50%。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物在向受試者給予一次之后展示出的平均AUC和/或Cn^為兩劑量的包含10mg去氧腎上腺素但不含持續(xù)釋放的聚合物基質(zhì)的藥用組合物所展示的平均AUC和/或Q^的至少80%。本發(fā)明還提供一種藥用組合物，其在持續(xù)釋放的聚合物基質(zhì)中包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述組合物在向受試者給予一次之后展示出的平均AUC和/或Cmax為三劑量的包含10mg去氧腎上腺素但不含持續(xù)釋放的聚合物基質(zhì)的藥用組合物時(shí)所展示的平均AUC和/或Qnax的至少50%。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物在向受試者給予一次之后展示出的平均AUC和/或Cmax為三劑量的包含10mg去氧腎上腺素但不包含持續(xù)釋放的聚合物基質(zhì)的藥用組合物所展示的平均AUC和/或Cmax的至少80%。本發(fā)明另外還提供一種藥用組合物，其在持續(xù)釋方文的聚合物基質(zhì)中包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述組合物在向受試者給予一次之后展示出的平均AUC和/或C腿為六劑量的包含10mg去氧腎上腺素但不含持續(xù)釋放的聚合物基質(zhì)的藥用組合物所展示的平均AUC和/或Qnax的至少50%。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物在向受試者給予一次之后展示出的平均AUC和/或Cmax為六劑量的包含10mg去氧腎上腺素但不含持續(xù)釋放的聚合物基質(zhì)的藥用組合物所展示的AUC和/或C醒的至少80%。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥用組合物，其包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該組合物當(dāng)與USP人工腸液接觸時(shí)展示出去氧腎上腺素自組合物的持續(xù)釋放，使得在1小時(shí)內(nèi)不超過30%的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽自該藥用組合物釋放，在4小時(shí)內(nèi)不超過60%的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽自該藥用組合物釋放，在大約8小時(shí)內(nèi)不超過90%的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽自該藥用組合物釋放，在大約24小時(shí)內(nèi)至少99%的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽自該藥用組合物釋放。附圖簡(jiǎn)述圖1:去氧腎上腺素HC1經(jīng)24小時(shí)的時(shí)間自片劑的釋放特性。使用攪拌設(shè)置為50rpm的USP裝置II(USPApparatusIIstirringset)利用USP人工腸液來進(jìn)行溶出度研究。在每個(gè)時(shí)間間隔，分析溶液樣品以確定溶出的去氧腎上腺素HC1的百分比。圖2:從生物等效性研究得到的24小時(shí)的平均血漿濃度，生物等效性研究比較單劑量的根據(jù)本發(fā)明的片劑形式的30mg去氧腎上腺素(測(cè)試產(chǎn)品B)與以四個(gè)小時(shí)間隔給藥的兩劑量的10mg去氧腎上腺素立即釋放片劑(參考產(chǎn)品S)。圖3:從生物等效性研究得到的以半對(duì)數(shù)標(biāo)度的24小時(shí)平均血漿濃度，生物等效性研究比較單劑量的根據(jù)本發(fā)明的片劑形式的30mg去氧腎上l^素(測(cè)試產(chǎn)品B)與以四個(gè)小時(shí)間隔給藥的兩劑量的10mg去氧腎上腺素立即釋放片劑(參考產(chǎn)品S)。具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供一種固體劑型的藥用組合物，其包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和一或多種持續(xù)釋放的聚合物以及賦形劑以提供在大約8小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間釋放去氧腎上腺素的組合物。當(dāng)進(jìn)行人受試者的血清分析用C匪和AUC測(cè)量時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的組合物與以四個(gè)小時(shí)間隔給藥的至少兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)釋放劑型是生物等效的。在優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)進(jìn)行人受試者的血清分析用C麵和AUC測(cè)量時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的組合物與以四個(gè)小時(shí)間隔給藥的至少三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)釋放劑型是生物等效的。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)在人受試者中進(jìn)行血清分析用C飄和AUC測(cè)量時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的組合物與以四個(gè)小時(shí)間隔給藥的至少六個(gè)標(biāo)準(zhǔn)釋放劑型是生物等效的。如在本文中關(guān)于優(yōu)選實(shí)施方案所使用的術(shù)語生物等效性是根據(jù)其一般理解的意義使用，即，在人受試者中的標(biāo)準(zhǔn)釋放劑型的血清分析中，組合物展示出80%與125%之間的Q^和AUC。根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方案，一定量的去氧腎上腺素被配制成在片劑核芯內(nèi)持續(xù)釋放。如本文所用的術(shù)語"持續(xù)釋放"是指活性劑自藥用組合物釋放使得其可在延長(zhǎng)的時(shí)間段在受試者中，主要是在受試者的胃腸道中用于生物吸收，這段時(shí)間為大約1小時(shí)至24小時(shí)或更長(zhǎng)。在本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方案中，這段時(shí)間將為至少大約8小時(shí)，至少大約12小時(shí)或至少大約24小時(shí)。術(shù)語持續(xù)釋放亦涵蓋另外被稱為延長(zhǎng)釋出、控制釋放或持續(xù)遞送的釋放形式?；钚詣┑尼尫潘俾手饕艿交钚詣┰谖改c液中的溶出及隨后不依賴于pH值自片劑的擴(kuò)散控制，但亦受片劑的崩解及溶蝕物理過程所影響。由于去氧腎上腺素的半衰期相對(duì)較短，去氧腎上腺素的治療血清濃度主要是去氧腎上腺素經(jīng)延長(zhǎng)時(shí)間段自片劑釋放的結(jié)果。根據(jù)本發(fā)明的制劑提供單劑量的去氧腎上腺素以在需要治療的受試者中實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)時(shí)段的去氧腎上腺素的治療血清濃度以便在受試者中提供去氧腎上腺素的治療作用。在ii本發(fā)明的單獨(dú)優(yōu)選實(shí)施方案中，去氧腎上腺素自片劑釋放以從單劑量得到持續(xù)至少8小時(shí)，或至少12小時(shí)或至少24小時(shí)的治療血清濃度。去氧腎上腺素自片劑的釋放速率不依賴于pH值，但高度依賴于去氧腎上腺素的溶解度特性。除去氧腎上腺素外的活性劑具有不同于去氧腎上腺素的釋放速率，且因此對(duì)于本發(fā)明組合物是不可預(yù)測(cè)的。在優(yōu)選實(shí)施方案中，去氧腎上腺素與額外的活性成分組合地使用。當(dāng)去氧腎上腺素與抗組胺藥組合地使用時(shí)，抗組胺藥可為H!或H2拮抗劑，或其它類型的組胺釋放抑制劑。Hi拮抗劑可為鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜藥，諸如苯海拉明、氯苯那敏、曲吡那敏、異丙嗓、氯馬斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定和氯雷他定等。H2拮抗劑的實(shí)例包括，但不限于，西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁。組胺釋放抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，色甘酸。如果所用的任選的活性成分具有與去氧腎上腺素相似的水溶性，那么其可位于片劑的核芯內(nèi)，即，在聚合物基質(zhì)內(nèi)用于控制釋放。在額外的實(shí)施方案中，任選的活性成分具有比去氧腎上腺素更長(zhǎng)的半衰期因而不需要控制釋放，而是在去氧腎上腺素以持續(xù)速率釋放時(shí)快速或立即釋放。在這種情況下，任選的活性成分可位于片劑核芯外部。片劑核芯也可包括額外的無活性作用的藥學(xué)上可接受的載體體材料。術(shù)語藥學(xué)上可接受的載體是指任何無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、封裝材料或任何類型的制劑助劑。合適的藥用載體描PharmaceuticalSciences中。在優(yōu)選實(shí)施方案中，載體材料包含固體藥用賦形劑，諸如淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉等。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物的核芯還包含乳糖，其可為其藥學(xué)上可接受的級(jí)別中的任何級(jí)別，包括(例如)P-乳糖、無水a(chǎn)-乳糖、a-乳糖一水合物。在某些情形下，控制在藥用組合物的制劑中所用材料的水含量是重要的，例如以提供12長(zhǎng)期穩(wěn)定性，例如，至少一年、兩年、三年或更久，和/或在長(zhǎng)期貯存過程中控制微生物生長(zhǎng)。在這些情況下，載體材料的無水形式可為優(yōu)選的。包含片劑核芯的持續(xù)釋放的聚合物是羥丙基曱基纖維素。持續(xù)釋》文的聚合物可以占片劑重量的大約15%至50°/。，優(yōu)選地大約20%至存在。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放的聚合物包含占片劑總重量大約30%的羥丙基曱基纖維素。在優(yōu)選實(shí)施方案中，持續(xù)釋放的聚合物與乳糖組合為片劑的主要組分。舉例而言，對(duì)于包含大約30%重量羥丙基曱基纖維素和大約4%重量的羥丙基纖維素的片劑，片劑的大約59.5%重量可為乳糖?？捎糜诒景l(fā)明的羥丙基甲基纖維素聚合物的實(shí)例包括可以商品名Methocel購(gòu)自DowChemicalCo.(Michigan,USA)的羥丙基曱基纖維素聚合物，如MethocelK100MCR、MethocelK3、MethocelK15M等。羥丙基曱基纖維素也可被稱作羥丙曱纖維素(hypromellose)。作為黏結(jié)劑材料的實(shí)例，羥丙基纖維素聚合物可用于本發(fā)明中，包括，例如，可以商品名Klucd損購(gòu)自Aqualon(Delaware,USA)的羥丙基纖維素聚合物，諸如KlucelEXF，、KlucelJF、KlucelHF，和可購(gòu)自NipponSodaCo.,Ltd.(Tokyo,Japan)的NissoHPCTM，諸如HPC-L、HPC-M，等。羥丙基纖維素可以占組合物總重量的至多大約10%,優(yōu)選地至多大約7.5%,更優(yōu)選地至多大約4%的量存在于本發(fā)明的組合物中。除了羥丙基纖維素之外，額外的纖維素醚也可存在于片劑中核芯的外部，諸如其它水溶性或溶脹性聚合物，包括羥甲基纖維素鈉、黃原膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜爾膠、卡拉牙膠、藻酸鹽、明膠、白蛋白等。根據(jù)本發(fā)明的劑型為固體，且可采用用于口服的任何習(xí)慣形式，諸如片劑、丸劑、膠嚢等。固體劑型的優(yōu)選實(shí)例是壓制片劑。根據(jù)本發(fā)明的劑型還包含標(biāo)準(zhǔn)賦形劑、諸如崩解劑、助流劑、黏結(jié)劑和抗黏劑。本發(fā)明的持續(xù)釋;^文制劑還可包含藥用添加劑，包括，^旦不限于潤(rùn)滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸粉末、氬化植物油、滑石、聚乙二醇以及礦物油；著色劑，諸如各種FD&C顏色；黏結(jié)劑，諸如蔗糖、乳糖、明膠、淀粉糊、阿拉伯膠、黃芪膠、聚維酮、聚乙二醇、普魯蘭以及玉米糖漿；助流劑，諸如膠體二氧化硅和滑石；表面活性劑，諸如十二烷基硫酸鈉、丁二酸二辛基磺酸鈉、三乙醇胺、聚氧乙烯山梨醇酐、普流羅尼克以及季銨鹽；防腐劑和穩(wěn)定劑；賦形劑，諸如乳糖，甘露醇，葡萄糖，果糖，木糖，半乳糖，蔗糖，麥芽糖，木糖醇，山梨醇，鉀、鈉和鎂的鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它藥用添加劑，諸如微晶纖維素或磷酸氫鉀。標(biāo)準(zhǔn)片劑賦形劑可包括于根據(jù)本發(fā)明的制劑內(nèi)。任選地，去氧腎上腺素、持續(xù)釋放聚合物和賦形劑的共混物可通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成顆粒。舉例而言，可使用包括乙醇的濕法制粒過程。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過以下步驟來制造片劑將活性成分與賦形劑干燥共混并制粒，添加抗氧化劑、螯合劑、除濕劑、或諸如硬脂酸4美的其它穩(wěn)定助劑，以及在制粒/壓制產(chǎn)品中控制濕氣水平來防止去氧腎上腺素崩解，使用包衣的去氧腎上腺素鹽或使用從濕法制粒過程分離去氧腎上腺素鹽和通過干燥制粒或混合將活性成分合并到該過程內(nèi)組合制造過程。直接壓制和其它常規(guī)方法可用于形成片劑。任選地，共混物或粒化共混物可被壓制成核芯并涂布聚合膜?？筛鶕?jù)如在"ImpuritiesinNewDrugProducts(新藥品中的雜質(zhì))"指導(dǎo)原則中所述的國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)標(biāo)準(zhǔn)，模擬兩年或兩年以上的貯存期來執(zhí)行穩(wěn)定性與降解分析。舉例而言，可持續(xù)3個(gè)月的時(shí)間在40攝氏度/75%的相對(duì)濕度執(zhí)行穩(wěn)定性測(cè)試。標(biāo)準(zhǔn)藥物l&存條件是本項(xiàng)領(lǐng)域中已知的。根據(jù)本發(fā)明的組合物可經(jīng)過測(cè)定符合關(guān)于活性藥物測(cè)定和降解物水平的所有ICH指導(dǎo)原則，其低于報(bào)告限量(reportinglimit)，優(yōu)選地低于檢出限量(identificationlimit),最優(yōu)選地低于評(píng)定限度(qualificationlimit)。本發(fā)明還提供一種包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，其中該組合物當(dāng)與USP人工腸液接觸時(shí)展示出去氧腎上腺素自組合物的持續(xù)釋放。在本發(fā)明的這個(gè)方面，配制該藥用組合物使得當(dāng)在模擬體內(nèi)條件的體外方法中測(cè)試時(shí)，該藥用組合物經(jīng)過分析可展示去氧腎上腺素自組合物的持續(xù)釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥用組合物將提供至少8小時(shí)的時(shí)間的持續(xù)釋》文使得可判斷出在該時(shí)間段少于去氧腎上腺素總量的去氧腎上腺素在USP人工腸液中溶出。在額外的實(shí)施方案中，該時(shí)間段為至少12小時(shí)，至少16小時(shí)，至少20小時(shí)，或至少24小時(shí)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物展示出去氧腎上腺素的持續(xù)釋放使得在與USP人工腸液接觸的一個(gè)小時(shí)內(nèi)不超過30%的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽自該藥用組合物釋^:，在四個(gè)小時(shí)內(nèi)不超過60%的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽自該藥用組合物釋》文，在大約8個(gè)小時(shí)內(nèi)不超過90%的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽自該藥用組合物釋放，以及，在大約24個(gè)小時(shí)內(nèi)至少99%的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽自該藥用組合物釋放。對(duì)于將要給予根據(jù)本發(fā)明的組合物的受試者并無限制。劑量取決于患者的體型和年齡大小、癥狀的嚴(yán)重性等而不同。優(yōu)選地基于由本領(lǐng)域一般技術(shù)人員考慮的各種因素來調(diào)整劑量進(jìn)行給藥，這些因素包括受試者年齡、體重、先前劑量反應(yīng)，且優(yōu)選地一天給予一次或兩次。實(shí)施例通過下文的實(shí)施例來說明本發(fā)明。備選實(shí)施例對(duì)于本領(lǐng)i或技術(shù)人員顯而易見且被認(rèn)為包括于本發(fā)明的范疇內(nèi)，因此并不認(rèn)為這些實(shí)施例限制本發(fā)明。實(shí)施例1:片劑制劑15利用下列組分制造片劑:乳糖一水合物MethocelK100MCR1去氧腎上腺素HC1297.5mg150.0mg30.0mg20.0mg2.5mgKlucdEXF硬脂酸鎂總量500.0mg、羥丙基曱基纖維素(羥丙曱纖維素)2208,19-24%曱氧基含量，7-12%羥丙基含量。2:羥丙基纖維素。去氧腎上腺素HCl通過30目篩。乳4唐一水合物、MethocelK100MCR、去氧腎上腺素HC1和KlucelEXF加入到共混器內(nèi)并共混直到均勻。硬脂酸鎂的二分之一的部分通過30目篩且添加到含有均勻混合物的共混器內(nèi)，并共混額外的l-3分鐘。利用壓輥/壓實(shí)機(jī)將所得混合物制粒，利用磨機(jī)整粒(sized),且共混額外的1-3分鐘。硬脂酸4美的其余部分通過30目篩且與混合物共混1-3分鐘。將混合物壓制成片劑。在備選程序中，硬脂S吏鎂的所有部分通過30目篩且在一個(gè)步驟中加入到共混器中的混合物中?；旌衔锉还不?-3分鐘且將所得顆粒壓制成片劑。實(shí)施例2:片劑溶出度特性經(jīng)24小時(shí)的時(shí)間研究去氧腎上腺素HC1自根據(jù)實(shí)施例1的片劑的釋放特性。使用攪拌設(shè)置為50rpm的USP裝置II利用USP人工腸液進(jìn)行溶出度研究。在每一個(gè)時(shí)間間隔，分析溶液樣品以確定溶出的去氧腎上腺素HC1的百分比。圖1以曲線圖表示該數(shù)據(jù)。表l溶出度特性小時(shí)(時(shí)間)溶出百分比128.5242.7461.5883.31294.51699.724103.2實(shí)施例3:生物等效性研究根據(jù)可接受的指導(dǎo)原則(參看，F(xiàn)oodandDrugAdministration(食品和藥物管理局)，GW&"ce/or/"血W7<"/力丑措##庸？.iVoc/wcte—Ge"era/OwwWera"'owsf口^C^/型的i參^/^^f;^^:參爭(zhēng)放'/:^5f^:-^傳^t^人CenterforDrugEvaluationandResearch(藥品評(píng)<介與研究中心)，2003年3月；還參看FoodandDrugAdministration(食品和藥物管理局)，StatisticalApproachestoEstablishingBioequivalence(生物等效性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)分析方法)，CenterforDrugEvaluationandResearch(藥品評(píng)^h與研究中心)，2001年1月)來研究生物等效性。研究比較單劑量的30mg的根據(jù)本發(fā)明的片劑的去氧腎上腺素與以四個(gè)小時(shí)間隔給藥的兩劑量的10mg去氧腎上腺素立即釋放片劑(SudafedPETM鼻減充血?jiǎng)┢瑒?0mg)劑量。在這個(gè)研究中招募了二十四個(gè)健康志愿者。在研究的笫l天，受試者被隨機(jī)給予單次口服劑量的測(cè)試片劑或兩劑量的比較片劑。在三天的清除期之后，受試者返回并按照隨機(jī)給予備選治療。藥物在240mL的環(huán)境溫度水的輔助下服用。在每個(gè)研究期間，在以下時(shí)間點(diǎn)采集每個(gè)患者的29個(gè)血液樣品(每個(gè)6ml):在給藥(0小時(shí))之前的一小時(shí)內(nèi)以及在給藥之后的0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、3、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、7、8、10、12、14、16、18、20、22和24小時(shí)。總體上，當(dāng)在禁食條件下給予時(shí)，無論作為單次口服劑量的30mg8小時(shí)延長(zhǎng)釋放的片劑，還是四個(gè)(4)小時(shí)間隔連續(xù)給藥的兩劑量的10mg立即釋放片劑，去氧腎上腺素均良好地耐受。圖2和圖3用圖表示出結(jié)果。在表沖各2-4中給出統(tǒng)計(jì)分析的總結(jié)。表2-Ln-轉(zhuǎn)換的藥代動(dòng)力學(xué)M的總結(jié)去氧腎上腺素Ln-轉(zhuǎn)換的CmaxLn-轉(zhuǎn)換的AUQrLn-轉(zhuǎn)換的AUCo.oc測(cè)試樣品幾何平均值82.83329.98392.00參考樣品幾何平均值89.28356.81450.68%比例92.7792.4886.9890%置信區(qū)間(86,22,99.82)(86.6,98.76)(80.84，93.59)表3藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的總結(jié)去氧腎上腺素AUC0-t測(cè)試產(chǎn)品最小平方均值86.26346.94412.34參考產(chǎn)品最小平方均值92.04363.35469.51%比例93.7295.4887.8290%置信區(qū)間(87.22，100.22)(89.79,101.17)(80.29，95.35)表4藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的總結(jié)(繼續(xù))去氧腎上腺素T承1maxtl/2ct測(cè)試產(chǎn)品最小平方均值NA0.35002.095.80參考產(chǎn)品最小平方均值NA0.48021.605.88%比例NA72.89129.9998.6790%置信區(qū)間NA(60.05，85.72)(109.4，150.58)(97.55,99.79)*Tmax(O.OOOl)的p值是基于WilcoxonRankSum測(cè)試測(cè)試幾何平均值與參考幾何平均值的比例的90%的置信區(qū)間在18ln-轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax、AUCo-t和AUCoo的80%與125%的限度內(nèi)。相關(guān)參數(shù)的理解如下<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例4:雙釋放去氧腎上腺素持續(xù)釋放片劑下面的實(shí)施例提供包含兩部分去氧腎上腺素的藥物制劑，第一部分包含立即釋放制劑且第二部分包含零級(jí)或接近零級(jí)的18-22mg去氧腎上腺素的持續(xù)釋放制劑。立即釋放層可以作為兩層片劑或三層片劑的活性包衣或立即釋放層。零級(jí)或接近零級(jí)持續(xù)釋放部分可作為核芯片劑或兩層片劑或三層片劑的中的一層。因此，該組合物可包含以下持續(xù)釋放部分和立即釋放部分持續(xù)釋放部分:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>三部分立即釋放的包衣:部分A:密封包衣<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>部分B:活性包衣。(假定在包衣中10mgPE)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>活性包衣(B)的附加信息PE的潛在范圍<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>部分C:密封包衣:<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在實(shí)施例和附圖中展現(xiàn)的結(jié)果是非限制性的。通過上文的描述，可以獲知本發(fā)明的基本特征且，在不偏離本發(fā)明的精神和范疇的情況權(quán)利要求1.一種固體劑量形式的用于口服的藥用組合物，所述組合物包含核芯，所述核芯在持續(xù)釋放基質(zhì)中包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，且所述組合物還包含在所述核芯外部的一種或多種親水性或疏水性聚合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述持續(xù)釋放的基質(zhì)包含羥丙基甲基纖維素。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述核芯展現(xiàn)出對(duì)胃腸道中的崩解和溶蝕增強(qiáng)的抗性以使得所述去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽持續(xù)釋;^文至少8小時(shí)的時(shí)間。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述核芯展現(xiàn)出對(duì)胃腸道中的崩解和溶蝕增強(qiáng)的抗性以使得所述去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽持續(xù)釋^:至少12小時(shí)的時(shí)間。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述核芯展現(xiàn)出對(duì)胃腸道中崩解和溶蝕增強(qiáng)的抗性以使得所述去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽持續(xù)釋放至少24小時(shí)的時(shí)間。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述親水性或疏水性聚合物選自水溶性纖維醚、聚氧化乙烯及其混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其還包含一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述水溶性纖維醚選自曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素及其混合物。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述疏水性聚合物是交聯(lián)丙烯酸。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽占片劑重量的大約1至25%,且所述羥丙基曱基纖維素占所述片劑重量的大約10Q/o至50%。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物在標(biāo)準(zhǔn)藥品貯存條件下至少兩年是穩(wěn)定的。12.—種藥用組合物，其被配制成能夠在給予人受試者單劑量之后持續(xù)釋放治療上有效的羥腎上腺素劑量至少8小時(shí)，所述組合物包含在聚合物基質(zhì)內(nèi)的去氧腎上腺素，其中所述組合物在人受試者中展示出的平均AUC和/或C匪等效于在給予兩劑量的包含10mg去氧腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)立即釋放制劑時(shí)所獲得的AUC和/或Q^的80%至125%。13.—種藥用組合物，其被配制成能夠在給予人受試者單劑量之后持續(xù)釋放治療上有效的羥腎上腺素劑量至少12小時(shí)，所述組合物包含在聚合物基質(zhì)內(nèi)的去氧腎上腺素，其中所述組合物在人受試者中展示出的平均AUC和/或Cmax等效于在給予三劑量的包含10mg去氧腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)立即釋放制劑時(shí)所獲得的AUC和/或Q^的80%至125%。14.一種藥用組合物，其被配制成能夠在給予人受試者單劑量之后持續(xù)釋放治療上有效的鞋腎上腺素劑量至少24小時(shí)，所述組合物包含在聚合物基質(zhì)內(nèi)的去氧腎上腺素，其中所述組合物在人受試者中展示出的平均AUC和/或C薩等效于在給予六劑量的包含10mg去氧腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)立即釋放制劑時(shí)所獲得的AUC和/或CmaJ々80%至125%。15.—種藥用組合物，其包含在持續(xù)釋放的聚合物基質(zhì)中的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述組合物在向受試者給予一次之后展示出的平均AUC和/或Qnax等效于在給予兩劑量的包含10mg去氧腎上腺素但不含持續(xù)釋放的聚合物基質(zhì)的藥用組合物時(shí)所展示的AUC和/或Qnax的至少80%。16.—種藥用組合物，其包含在持續(xù)釋放的聚合物基質(zhì)中的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述組合物在向受試者給予一次之后展示出的平均AUC和/或Cmax等效于在給予三劑量的包含10mg去氧腎上腺素但不含持續(xù)釋放的聚合物基質(zhì)的藥用組合物時(shí)所展示的AUC和/或C,的至少80%。17.—種藥用組合物，其包含在持續(xù)釋放的聚合物基質(zhì)中的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述組合物在向受試者給予一次之后展示出的平均AUC和/或C,等效于在給予六劑量的包含10mg去氧腎上腺素但不含持續(xù)釋放的聚合物基質(zhì)的藥用組合物時(shí)所展示的AUC和/或Cmax的至少80%。18.根據(jù)權(quán)利要求12至17中任一項(xiàng)所述的藥用組合物，其中所述持續(xù)釋放的聚合物基質(zhì)包含羥丙基曱基纖維素。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其包含額外的治療劑。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，所述額外的治療劑位于所述核芯外部。21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述額外的治療劑選自抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥及其組合。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述抗組胺藥選自苯海拉明、氯苯那敏、曲p比那敏、異丙溱、氯馬斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、色甘酸及其組合。23.—種藥用組合物，其包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述組合物當(dāng)與USP人工腸液接觸時(shí)展示出去氧腎上腺素自所述組合物的持續(xù)釋放。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥用組合物，其提供至少8小時(shí)時(shí)間段的持續(xù)釋放使得可判斷出經(jīng)所述時(shí)間段少于總量的去氧腎上腺素已溶于所述USP人工腸液中。25.—種藥用組合物，其包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述組合物當(dāng)與USP人工腸液接觸時(shí)展示去氧腎上腺素自所述組合物的持續(xù)釋放，使得在1小時(shí)內(nèi)不超過30%的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽自所述藥用組合物釋放，在4小時(shí)內(nèi)不超過60%的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽自所述藥用組合物釋放，在大約8小時(shí)內(nèi)不超過90%的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽自所述藥用組合物釋放，以及在大約24小時(shí)內(nèi)至少99%的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽自所述藥用組合物釋放。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其包含額外的治療劑。27.根椐權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述額外的治療劑選自抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥及其組合。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述抗組胺藥選自苯海拉明、氯苯那敏、曲吡那敏、異丙。秦、氯馬斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、色甘酸及其組合。全文摘要本發(fā)明公開了一種包含去氧腎上腺素的持續(xù)釋放口服劑量形式的藥用組合物。該組合物可僅包含去氧腎上腺素或還包含與之組合在一起的額外的藥用活性物質(zhì)，如抗組胺藥和/或鎮(zhèn)痛藥。文檔編號(hào)A61K9/22GK101495099SQ200780027782公開日2009年7月29日申請(qǐng)日期2007年6月1日優(yōu)先權(quán)日2006年6月1日發(fā)明者J·P·雷奧,J·W·帕頓,M·卡比爾申請(qǐng)人:先靈-普勞健康護(hù)理產(chǎn)品公司