專利名稱：從水溶液中分離碘克沙醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及碘克沙醇(iodixanol) (1，3_雙(乙酰氨基)-N，N，-雙[3，5_雙(2， 3- 二羥基丙基氨基羰基)_2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷)的分離，更具體地涉及從水溶 液中分離碘克沙醇。
背景技術(shù)：
碘克沙醇是以商品名Visipaque 上市的非離子型X-射線造影劑的化學(xué)藥物的非 專利名(non-proprietory name)。Visipaque 是在診斷性X-射線方法中最常用的診斷劑
之一并已大量生產(chǎn)。這樣的非離子型X-射線造影劑的生產(chǎn)包括生產(chǎn)化學(xué)藥物(被稱為初級(jí)生產(chǎn))，隨 后將其配制成藥物產(chǎn)品(被稱為次級(jí)生產(chǎn))。碘克沙醇的初級(jí)生產(chǎn)包括多步驟化學(xué)合成和 徹底純化過程。對(duì)于商業(yè)化藥品來說，初級(jí)制備有效和經(jīng)濟(jì)并且提供符合規(guī)范如美國藥典 (USPharmacopea)所表述的規(guī)范的藥物是很重要的。已知有許多方法用于制備碘克沙醇。這些方法均為多步驟化學(xué)合成過程，并且因 此最終配制的產(chǎn)物成本主要取決于這些過程。因此由于經(jīng)濟(jì)和環(huán)境原因，優(yōu)化這些過程很重要。在生產(chǎn)碘克沙醇的方法中的最后純化步驟中，將從最后結(jié)晶的產(chǎn)物溶解于水中， 以便能去除痕量的殘余雜質(zhì)，如離子化合物、有色物質(zhì)和殘留的溶劑。在該方法中的最終步 驟是使純化的產(chǎn)物從水性漿液中蒸發(fā)和干燥。此為具挑戰(zhàn)性的過程，因?yàn)槠渖婕皬娜芤簯B(tài) 至固態(tài)的相變。用于該具挑戰(zhàn)性的最終步驟的常規(guī)技術(shù)是于減壓和升高的溫度下經(jīng)轉(zhuǎn)鼓式干燥 器干燥(tumble drying) 0該方法耗時(shí)且為了獲得干燥粉末通常需要1_2天。另一項(xiàng)技術(shù)是常規(guī)的噴霧干燥。然而，該方法導(dǎo)致極低密度的粉末，需要大的倉儲(chǔ) (warehouse)面積以儲(chǔ)存配制前的原料物質(zhì)。WO 2007/116039描述了通過霧化，例如通過噴霧干燥制備非離子型X-射線造影 劑碘昔蘭(ioxilan)的方法。因此，確定在工業(yè)化規(guī)模下可行的并且解決在常規(guī)的先有技術(shù)方法中存在的問題 的備選干燥方法是迫切需要的。發(fā)明人現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果將噴霧干燥與制粒相結(jié)合，可在短的時(shí)間周期內(nèi)獲 得可接受的粉末密度的產(chǎn)物，并且因此實(shí)現(xiàn)以上列舉的一項(xiàng)或多項(xiàng)期望的改進(jìn)。發(fā)明簡述本發(fā)明提供從水溶液中大規(guī)模分離1，3_雙(乙酰氨基)-N，N’ -雙[3，5_雙(2， 3- 二羥基丙基氨基羰基)_2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷的方法。
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如此，本發(fā)明提供通過采用噴霧制粒從水溶液中分離1，3_雙(乙酰氨基)-N， N，-雙[3，5-雙(2，3-二羥基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷的方法。本方法是簡單、快速的，并且提供具有足夠純度和適宜的物理性質(zhì)的產(chǎn)物，以使工 業(yè)化規(guī)模制備碘克沙醇的方法在經(jīng)濟(jì)上是可行的。發(fā)明詳述在制備碘克沙醇的常規(guī)方法中的最終步驟是蒸發(fā)和干燥純化的產(chǎn)物。發(fā)明人現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，為了使制備碘克沙醇的總體方法可行，可通過采用噴霧 制粒得到滿足需求的產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)對(duì)碘克沙醇的分離。因此，本發(fā)明提供通過采用噴霧制粒從水溶液中分離1，3_雙(乙酰氨基)-N， N，-雙[3，5-雙(2，3-二羥基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷的方法。本發(fā)明的方法提供具有高粉末密度的分離的碘克沙醇，這樣的高粉末密度的碘克 沙醇最大限度地減少配制前所需的儲(chǔ)存面積。此外，非常短的時(shí)間周期導(dǎo)致高生產(chǎn)能力。也確定了本發(fā)明的方法的其它優(yōu)點(diǎn)。因?yàn)榕c在轉(zhuǎn)鼓式干燥器比較，在噴霧制粒機(jī) 中的高溫時(shí)間非常短，所以與轉(zhuǎn)鼓式干燥比較，作用于產(chǎn)物上的熱應(yīng)力相當(dāng)?shù)?。與在轉(zhuǎn)鼓式 干燥器中的數(shù)天相比，在噴霧制粒機(jī)中停留的時(shí)間為數(shù)秒鐘或數(shù)分鐘。此導(dǎo)致在干燥過程 中形成副產(chǎn)物，如釋放游離的無機(jī)碘化物的風(fēng)險(xiǎn)足夠小。再有，由于與轉(zhuǎn)鼓式干燥器相比， 在噴霧制粒機(jī)中處于高溫的時(shí)間短，形成痕量結(jié)晶碘克沙醇的風(fēng)險(xiǎn)低。結(jié)晶產(chǎn)物的形成是 動(dòng)力學(xué)過程，其在高溫下更顯著，并且導(dǎo)致更長的溶解時(shí)間，且因此在后續(xù)的配制過程中具 更長的時(shí)間周期。在依據(jù)本發(fā)明的方法中可使用任何噴霧制粒機(jī)。優(yōu)選地，在約55至80°C的溫度，并且無論如何在低于約100°C的溫度下實(shí)施噴霧 制粒，以便不產(chǎn)生分解產(chǎn)物的風(fēng)險(xiǎn)。然而，進(jìn)風(fēng)口溫度通常高于產(chǎn)物要暴露的溫度，并且可 最高達(dá)約130°C。適當(dāng)調(diào)整進(jìn)料流量(feed flow rate)和進(jìn)口溫度以不超過在出口處的分 解溫度。加料進(jìn)噴霧制粒機(jī)的溶液的濃度典型地為每升溶液約0.8至1.3kg碘克沙醇，而 最優(yōu)選地為每升溶液約1. 0-1. 2kg碘克沙醇。由本發(fā)明方法所得到的顆粒的容積密度典型地為約0. 8至1. Okg/Ι，且粒徑范圍 典型地為從約20至1500 μ m,且大部分粒子大小為約200至300 μ m。在干燥產(chǎn)物中的結(jié)晶物質(zhì)的含量典型地少于0.和游離的無機(jī)碘化物的含 量典型地不多于約2 μ g/g。通過下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，所述實(shí)施例不視為將本發(fā)明限定于此處所述 的具體方法或產(chǎn)物的范圍內(nèi)。實(shí)施例1于30°C，將含約2770kg碘克沙醇的5400升水溶液加料進(jìn)噴霧制粒機(jī)中。制粒產(chǎn) 量為約400kg/小時(shí)，給出的總干燥時(shí)間為約7小時(shí)。顆粒的容積密度為約0. 8-1. Okg/L,且 粒徑為20-1500 μ m，最大粒徑為約200-300 μ m。在制粒過程中的產(chǎn)物溫度在55和80°C之 間。顆粒中的水含量為約2w/w%。在干燥固體中結(jié)晶物質(zhì)的含量小于0. ，而游離的 無機(jī)碘化物的含量典型地不多于2 μ g/g。以上討論和/或引用的所有專利、雜志、公開和其它文件均通過參考結(jié)合于本文。
權(quán)利要求
通過噴霧制粒從水溶液中分離1，3 雙(乙酰氨基) N，N’ 雙[3，5 雙(2，3 二羥基丙基氨基羰基) 2，4，6 三碘苯基] 2 羥基丙烷的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及碘克沙醇(1，3-雙(乙酰氨基)-N，N’-雙[3，5-雙(2，3-二羥基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷)的分離，更具體地涉及從水溶液中分離碘克沙醇。
文檔編號(hào)C07C231/24GK101962331SQ20101024115
公開日2011年2月2日 申請(qǐng)日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者A·阿斯基爾德森 申請(qǐng)人:通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司