專利名稱：通過超濾從脫鹽和脫溶劑的二聚反應(yīng)混合物中回收未反應(yīng)的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及工業(yè)化制備碘克沙醇(iodixanol) (1，3_雙(乙酰氨基)_N， N'-雙[3，5-雙(2，3-二羥基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘代苯基]-2-羥基丙烷)，一種 非離子型X-射線造影劑。其還涉及從脫鹽和脫溶劑的(desolventized) 二聚反應(yīng)混合物中 回收中間體5-乙酰氨基-N，N，-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘代間苯二酰胺(“化 合物A”)的方法。特別是，本發(fā)明在碘克沙醇結(jié)晶之前應(yīng)用超濾以回收非結(jié)晶體化合物A， 其中滲透物中含以重量計(jì)少于相對(duì)于碘克沙醇的約8%的化合物A。
背景技術(shù)：
碘克沙醇是化學(xué)藥物1，3_雙(乙酰氨基)_N，N'-雙[3，5-雙(2，3-二羥基 丙基氨基羰基)-2，4，6_三碘代苯基]-2-羥基丙烷)的非專利名)。碘克沙醇以商品名 Visipaque 上市，是一種在診斷性X-射線方法中最多使用的診斷劑之一。其由挪威 lindesnes的GE Healthcare大量生產(chǎn)。碘克沙醇的制備需要生產(chǎn)化學(xué)藥物(稱為初級(jí)生 產(chǎn))，隨后將其配制成藥物產(chǎn)品(稱為次級(jí)生產(chǎn)(secondary production)).碘克沙醇的初 級(jí)生產(chǎn)包括多步驟化學(xué)合成和徹底純化(thorough purification)過程。重要的是，初級(jí) 生產(chǎn)應(yīng)有效率并經(jīng)濟(jì)，以及提供符合法規(guī)的規(guī)范(regulatoryspecification)，諸如由美國(guó) 藥典所規(guī)定的那些規(guī)范的藥物。此外，次級(jí)生產(chǎn)的成本和效率取決于初級(jí)生產(chǎn)的合成和純 化過程。因此，需要對(duì)碘克沙醇的初級(jí)生產(chǎn)的每一步驟進(jìn)行優(yōu)化。碘克沙醇的工業(yè)化合成包括對(duì)中間體5-乙酰氨基-N，N’ -雙(2，3-二羥基丙 基)-2，4，6-三碘代間苯二酰胺(“化合物A”)的二聚化，作為如示于下面流程1的最終合
成步驟。OH
H7
ΗΟ^Λ^,Ν^Ο
OH
HO
OH
ICl
化缺B流程1化合物A至碘克沙醇的二聚化導(dǎo)致約55-60%的起始原料的轉(zhuǎn)化。大部分未反應(yīng) 的化合物A隨后被從反應(yīng)溶液中移開和通過加入鹽酸回收，加入鹽酸使中性化合物A從反 應(yīng)溶液中沉淀。參見美國(guó)專利號(hào)6，974，882。盡管最初移開和回收化合物Α，但是相當(dāng)量的 化合物Α，相對(duì)于碘克沙醇的約14-18%，留在反應(yīng)溶液中。這就存在對(duì)回收這種額外化合 物A的經(jīng)濟(jì)有效的工業(yè)化方法的需求。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供用于回收在碘克沙醇合成中的關(guān)鍵中間體的方法。其還涉及使殘余的 非結(jié)晶體化合物A在碘克沙醇的結(jié)晶過程啟動(dòng)前再循環(huán)。特別地，本發(fā)明涉及以下序貫步 驟(1)減少在含化合物A和碘克沙醇的二聚反應(yīng)混合物中的鹽和溶劑含量，以使化合物A 以非結(jié)晶形式沉淀；(2)使步驟(1)的混合物通過超濾膜；(3)回收在步驟(2)的滲余物中 的非結(jié)晶體化合物Α，以便再用于后續(xù)的二聚反應(yīng)，以制備碘克沙醇；和(4)從步驟(2)的 滲透物中使碘克沙醇結(jié)晶，其中滲透物中的化合物A的重量少于相對(duì)于碘克沙醇重量的約 8%。適宜的超濾系統(tǒng)可包括管形、螺旋形或中空的纖維基系統(tǒng)。本方法代表最優(yōu)的工業(yè)化過程。特別是，化合物A的浪費(fèi)最少，不需增加過多的時(shí) 間或招致實(shí)際成本的增加。此外，碘克沙醇溶液在其結(jié)晶之前含足夠少的化合物Α，以使最 終的碘克沙醇產(chǎn)物滿足法規(guī)要求。發(fā)明詳述在酸猝滅從化合物A至碘克沙醇的二聚反應(yīng)和通過沉淀開始回收未反應(yīng)的化合 物A之后，約14-18%的化合物Α(以相對(duì)于碘克沙醇的重量計(jì))仍然溶解于溶液中。溶解 的化合物A與在溶液中碘克沙醇產(chǎn)物一起，可被加料至下一過程步驟而無(wú)需任何單獨(dú)的回收化合物A的步驟。然而，該方法存在著幾個(gè)問題。首先，未回收的化合物A代表碘克沙醇的初級(jí)生產(chǎn)中有價(jià)值的中間體的損失。化 合物A的這種浪費(fèi)是明顯的，因?yàn)槠湓诘饪松炒贾苽渲惺亲詈蟮闹虚g體，并且因?yàn)槠浜?(該化學(xué)合成中最貴重的試劑)?；衔顰的任何損失均增加碘克沙醇的初級(jí)生產(chǎn)的總成 本。再者，化合物A可在后續(xù)的二聚反應(yīng)中再利用，以制備碘克沙醇。換言之，含有碘 克沙醇的溶液中的額外化合物A可在新的二聚反應(yīng)中轉(zhuǎn)化為碘克沙醇。這樣，未回收的化 合物A降低了碘克沙醇的有效產(chǎn)出率。最后，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在加料至碘克沙醇的后續(xù)結(jié)晶步驟中的高含量(high content)的化合物A，使得其難以獲得所需純度的碘克沙醇最終產(chǎn)物。為了解決這些問題，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種回收額外的可溶性化合物A的可行且有效率的 方法。特別地，減少二聚反應(yīng)混合物的鹽含量造成化合物A的溶解度降低，其導(dǎo)致化合物A 的沉淀。另外，溶劑的量與鹽含量一起減少，由于其在水中的溶解度差，又引起化合物A的 沉淀。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在鹽和溶劑減少過程期間沉淀的化合物A大部分為非結(jié)晶體。 然而，常規(guī)的過濾技術(shù)，諸如加壓或真空過濾，由于多種因素，例如增加成本和時(shí)間、與現(xiàn)行 的碘克沙醇初級(jí)生產(chǎn)操作的兼容性以及碘克沙醇的損失，并不適合于化合物A的工業(yè)化規(guī) 模的回收。另一方面，在脫鹽和脫溶劑期間沉淀的額外的化合物A可通過最少地增加時(shí)間和 成本的超濾有效地移除。再有，可將超濾餅與來自之前鹽酸沉淀步驟的沉淀的化合物A合 并。合并來自兩個(gè)分開的回收步驟的化合物A，使碘克沙醇的初級(jí)生產(chǎn)過程中的凈得率增 加，并使生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)性得到相當(dāng)改善。對(duì)該方法的另一個(gè)改進(jìn)是，在經(jīng)歷碘克沙醇結(jié)晶的生產(chǎn)溶液中的化合物A的含 量，降低至在超濾滲透物中的殘余化合物A不妨礙后續(xù)的碘克沙醇結(jié)晶的水平。在某些實(shí) 施方案中，在加料的結(jié)晶中的化合物A的水平在相對(duì)于碘克沙醇的約4和約之間。 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，留在超濾后含碘克沙醇的滲透物溶液中的這種相當(dāng)小量的化合物A，可在碘克沙 醇的結(jié)晶過程中被移除，而無(wú)需花費(fèi)昂貴和耗時(shí)的再處理步驟。對(duì)該過程的再一個(gè)改進(jìn)是，主要產(chǎn)物碘克沙醇的損失在超濾期間保持最小。已經(jīng) 發(fā)現(xiàn)，碘克沙醇在水中的溶解度足夠高，以致其在回收額外的化合物A的該過程期間不沉淀。通過下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，所述實(shí)施例不視為將本發(fā)明限定于此處所述 的具體方法的范圍內(nèi)。
實(shí)施例實(shí)施例1使含約340kg碘克沙醇和豐富量(substantial amount)的化合物A (相對(duì)于碘克 沙醇的約14-18w/w% )和碘海醇(iohexol)(相對(duì)于碘克沙醇的6-8w/w% )的反應(yīng)混合物 經(jīng)歷納米過濾。不停地加水促進(jìn)滲濾，隨后減少容積。得到最終的鹽濃度為相對(duì)于碘克沙 醇的約0. 60w/w% (2. Okg NaCl在340kg碘克沙醇中)。在此階段，反應(yīng)介質(zhì)是水性的，其
5PH在約4和6之間。由于減少的鹽和有機(jī)溶劑含量，化合物A沉淀在納米過濾膜的滲余物 這邊。有機(jī)溶劑是2-甲氧乙醇。于室溫、pH在約5和7. 5之間時(shí)，通過使用Palli^p PS400振動(dòng)膜系統(tǒng)超濾，將 沉淀的化合物A從生產(chǎn)溶液中移去。在超濾步驟末不停地加水以促進(jìn)滲濾，以徹底沖洗在 滲余物側(cè)任何殘留的碘克沙醇。當(dāng)幾乎是純水流經(jīng)超濾器，通過滲透物的密度檢測(cè)少于 1. 005kg/L時(shí)，終止?jié)B濾步驟。將最后部分的滲透物導(dǎo)入不同的液流而不是主要的生產(chǎn)溶 液，以便后來再用于早期步驟中，以避免結(jié)晶之前產(chǎn)物混合物的稀釋。在主要濾液中的化合 物A的含量為相對(duì)于碘克沙醇含量的約4至約7% (w/w)。使濾液經(jīng)歷結(jié)晶和后續(xù)的純化 步驟，以獲得必需的純度。實(shí)施例2使含約340kg碘克沙醇和豐富量的化合物A(相對(duì)于碘克沙醇的約14-18w/w% ) 和碘海醇(相對(duì)于碘克沙醇的6-8w/w%)的反應(yīng)混合物經(jīng)歷納米過濾。不停地加水以促進(jìn) 滲濾，隨后減少容積。得到最終的鹽濃度為相對(duì)于碘克沙醇的約0. 60w/w% (2. Okg NaCl在 340kg碘克沙醇中)。在此階段，反應(yīng)介質(zhì)是水性的，pH在約4和6之間。由于減少的鹽和 有機(jī)溶劑含量，化合物A沉淀在納米過濾膜的滲余物這邊。有機(jī)溶劑是甲醇。于室溫下，pH在約5和7. 5之間時(shí)，通過使用Pallsiip PS400振動(dòng)膜系統(tǒng)超濾， 將沉淀的化合物A從生產(chǎn)溶液中移去。在超濾步驟末不停地加水以促進(jìn)滲濾，以徹底沖洗 在滲余物側(cè)的任何殘留的碘克沙醇。當(dāng)幾乎是純水流經(jīng)超濾器，通過滲透物的密度檢測(cè)少 于1. 005kg/L時(shí)，終止?jié)B濾步驟。將最后部分的滲透物導(dǎo)入不同的液流而不是主要的生產(chǎn) 溶液，以便后來再用于早期步驟中，以避免結(jié)晶之前產(chǎn)物混合物的稀釋。在主要濾液中的化 合物A的含量為相對(duì)于碘克沙醇含量的約4至約7% (w/w) 0使濾液經(jīng)歷結(jié)晶和后續(xù)的純 化步驟，以獲得必需的純度。以上討論和/或引用的所有專利、雜志、公開和其它文件通過參考結(jié)合于本文。
權(quán)利要求
一種用于在化合物A二聚為碘克沙醇的二聚反應(yīng)混合物脫鹽和脫溶劑后，回收5 乙酰氨基 N，N’ 雙(2，3 二羥基丙基) 2，4，6 三碘代間苯二酰胺(“化合物A”)的方法，其包括以下序貫步驟(1)減少在含化合物A和碘克沙醇的二聚反應(yīng)混合物中的鹽和溶劑的含量，以使化合物A以非結(jié)晶形式沉淀；(2)使步驟(1)的混合物通過超濾膜；(3)回收在步驟(2)的滲余物中的非結(jié)晶體化合物A，以便再用于后續(xù)的二聚反應(yīng)中，以制備碘克沙醇；和(4)使碘克沙醇從步驟(2)的滲透物中結(jié)晶，其中滲透物中化合物A的重量含量少于相對(duì)于碘克沙醇的重量的約8％。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及工業(yè)化制備碘克沙醇(1，3-雙(乙酰氨基)-N，N′-雙[3，5-雙(2，3-二羥基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘代苯基]-2-羥基丙烷)，一種非離子型X-射線造影劑。本發(fā)明還涉及從脫鹽和脫溶劑二聚反應(yīng)混合物中回收中間體5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘代間苯二酰胺(“化合物A”)的方法。特別是，本發(fā)明應(yīng)用超濾以回收非結(jié)晶體化合物A，以降低碘克沙醇生產(chǎn)的總成本，增加碘克沙醇的得率，并且便利實(shí)施后續(xù)的純化過程以符合碘克沙醇的法規(guī)純度要求。
文檔編號(hào)C07C231/24GK101962329SQ201010241089
公開日2011年2月2日 申請(qǐng)日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者O·E·英沃斯塔德, O·M·霍梅斯泰德 申請(qǐng)人:通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司