專利名稱：喹硫平或其可藥用鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹硫平或其藥用可接受的富馬酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
喹硫平(QueTiapIne)，即11_[4-[2-(2_羥基乙氧基)乙基]哌嗪基]二苯并 [b，f][l，4]硫氮雜卓，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，臨床上使用的是喹硫平的富馬酸鹽，即 半富馬酸喹硫平。喹硫平由阿斯利康公司開發(fā)，于1998年獲得FDA批準(zhǔn)，商品名為“思瑞 康”，適應(yīng)癥為急性精神分裂癥，對(duì)于精神分裂癥的維持治療，也有一定效果；同時(shí)，喹硫平 的臨床證據(jù)已證實(shí)喹硫平具有抗抑郁和抗焦慮作用，治療抑郁障礙安全性、高療效性較好。 美國(guó)專利US4879288(EP0240228)最早報(bào)道了半富馬酸喹硫平的制備方法以二 苯并[b，f]-l，4-硫氮雜卓-11-酮為原料，經(jīng)過氯化、胺化和成鹽三步反應(yīng)制得半富馬酸喹 硫平，具體的工藝路線如scheme 1所示 在該工藝路線中，存在以下缺點(diǎn)1)在第一步反應(yīng)中，使用了大大過量(約25倍) 的氯化試劑(三氯氧磷)，反應(yīng)結(jié)束后需要減壓蒸出過量的三氯氧磷；2)第二步反應(yīng)中，使 用了兩倍量的2-羥基乙氧基哌嗪，增加了成本；反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，約30個(gè)小時(shí)；同時(shí)，在初步純 化時(shí)，要經(jīng)過先成鹽酸鹽，再堿化的過程，使后處理復(fù)雜化；3)產(chǎn)品(喹硫平)需要硅膠柱 層析純化。針對(duì)美國(guó)專利(US4879288)工藝路線中的缺點(diǎn)，許多基于其的后續(xù)專利從反應(yīng)
3條件(比如，溶劑，催化劑，投料比，反應(yīng)試劑等)方面做了改進(jìn)，比如，W02008/152434AU W02007/020011A1、 US2007/029347IAl、 CN200480010267.3、 CN200680021216.X、 CN200710034761. 9、CN200810028997. 6 等。同時(shí)，許多的專利報(bào)道了與美國(guó)專利(US4879288)不同的工藝路線，比如， EP0282236、W00155125A1、W02005012274、W02005014590、W02005028457、W02005028458AU W02005028459、US2008/0171869A1、US2009095529A1 等。其中，值得一提的是，美國(guó)專利 US20080171869A1提供了一條以二苯并[b，f]_l，4_硫氮雜卓-11-酮和1-[2_(2_羥基乙 氧基)哌嗪為原料，以Ti (0中104(或Ti (OnBu)4為縮合劑，經(jīng)一步反應(yīng)制備喹硫平的路線。本發(fā)明將提供另一種喹硫平的制備工藝路線。與國(guó)際專利W02005028458A1相比， 本發(fā)明專利最大的優(yōu)點(diǎn)是1)胺化合物(II)分子結(jié)構(gòu)中的氨基和羥基無需保護(hù)，直接進(jìn)行 分子內(nèi)縮合反應(yīng)；2)避免了使用劇毒品----三氯氧磷；3)無需另外加溶劑，金屬鈦的烷氧 基化合物既是縮合劑也是溶劑。同時(shí)，本發(fā)明專利與美國(guó)專利US20080171869A1的最大區(qū) 別在于本發(fā)明專利的關(guān)鍵步驟是分子內(nèi)縮合反應(yīng)，而美國(guó)專利US20080171869A1的關(guān)鍵 步驟是分子間的縮合反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一就是提供一條制備喹硫平(I)或者其或藥用可接受的富馬酸 鹽的方法，所述方法包括使胺化合物(II)在金屬鈦的烷氧基化合物Ti (OR)4的作用下，發(fā) 生分子內(nèi)縮合生成喹硫平(I) 在這里，胺化合物(II)分子結(jié)構(gòu)中的氨基和羥基無需保護(hù)，直接進(jìn)行分子內(nèi)縮合 反應(yīng)；金屬鈦的烷氧基化合物Ti (OR)4中(Ti為+4價(jià))，R主要是指C1-C6的直鏈或支鏈的 烷烴，優(yōu)選R為異丙基；金屬鈦的烷氧基化合物是縮合劑，也可以充當(dāng)溶劑；優(yōu)選反應(yīng)溫度 控制在1200C _200°C之間，更優(yōu)選1500C _180°C。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，其中所述縮合劑Ti(OR)4的用量，按摩爾量計(jì)，是所述化 合物(II)用量的1-20倍，更優(yōu)選8-12倍。本發(fā)明的目的之二就是提供經(jīng)過加氫，選擇性地還原硝基化合物(III)的硝基 (而不還原酰胺鍵)來制備胺化合物(II)的方法 在這步還原反應(yīng)中，催化劑是金屬催化劑，優(yōu)選鈀催化劑，更優(yōu)選10%或5%的鈀 碳；溶劑為C1-C4的醇，優(yōu)選甲醇或乙醇。本發(fā)明的目的之三是提供一條通過醚化、氯化和酰胺化三步反應(yīng)來合成硝基化合 物(III)的路線，具體路線如下 1)醚化鄰氯硝基苯(VIII)與2-巰基苯甲酸(VII)在堿的作用下發(fā)生反應(yīng)生成硫醚化合 物(VI)。在這步反應(yīng)中，堿主要是指氫氧化物和碳酸鹽，優(yōu)選氫氧化物。氫氧化物優(yōu)選氫氧 化鈉和氫氧化鉀；碳酸鹽優(yōu)選碳酸鈉和碳酸鉀。在這步反應(yīng)中，溶劑主要是指C1-C4的醇，優(yōu)選甲醇和乙醇。在這步反應(yīng)中，反應(yīng)溫度控制在25°C -100°C，優(yōu)選60°C _80°C。在這步反應(yīng)中，鄰氯硝基苯(VIII)和2-巰基苯甲酸(VII)的用量(摩爾比)為 1. 0-1. 3/1. O。2)氯化硫醚化合物(VI)在氯化試劑的作用下，經(jīng)氯化生成酰氯(V)。在氯化反應(yīng)中，氯化試劑主要是指S0C12、S0C12、P0C13、PC13和PCl5 ；優(yōu)選SOCl2和 POCl3O在氯化反應(yīng)中，溶劑可以是氯化試劑本身或芳香烴化合物；當(dāng)溶劑是芳香烴化合 物時(shí)，優(yōu)選甲苯和苯。在氯化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為回流溫度。在氯化反應(yīng)中，硫醚化合物(VI)和氯化試劑的用量(摩爾比)為1. 0/1. 0-10。3)酰胺化酰氯(V)與1-[2-(2_羥基乙氧基)哌嗪(IV)在堿的作用下反應(yīng)生成硝基化合物 (III)。在酰胺化反應(yīng)中，堿主要是有機(jī)堿，優(yōu)選三乙胺和N，N 二甲基苯胺。在酰胺化反應(yīng)中，溶劑主要是指芳香烴化合物，優(yōu)選甲苯和苯。
在酰胺化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度控制在0°C -100°C，優(yōu)選25°C _80°C。在酰胺化反應(yīng)中，l-[2-(2-羥基乙氧基)哌嗪(IV)的用量(摩爾)是2-巰基苯 甲酸(VII)的用量(摩爾)的1. 0-1. 2倍；堿的用量是硫醚化合物(VI)的用量(摩爾)的 1. 0-1. 5 倍。本發(fā)明的另一目的就是提供Ti (OR)4在制備喹硫平(I)或者其或藥用可接受的富 馬酸鹽中的用途既是縮合劑也是溶劑，其中R為C1-C6的直鏈或支鏈的烷基。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例所述制備 方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制 備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例1 2- (2-硝基-苯硫基)-苯甲酸(硫醚化合物(VI))的制備在一個(gè)250毫升的三口燒瓶中，稱入鄰氯硝基苯(VIII) (10克，63. 4mmol)和2-巰 基苯甲酸(VII) (9.7克，62.9!1111101)，加入110毫升無水乙醇，攪拌，再加入氫氧化鉀(7.8 克，138. Smmol)，加熱回流，固體物逐漸溶解。反應(yīng)結(jié)束后(約需時(shí)8小時(shí))，將反應(yīng)液冷卻 到室溫，析出大量黃色固體。過濾，收集濾餅。濾液經(jīng)濃縮后，加入乙酸乙酯50毫升，又有黃 色固體析出，再過濾。合并濾餅，用100毫升乙酸乙酯洗滌濾餅。將所得濾餅轉(zhuǎn)入一個(gè)500 毫升的燒杯中，加入200毫升水，攪拌，用6N鹽酸調(diào)節(jié)PH值為3-4，析出黃色固體。過濾，濾 餅經(jīng)水洗兩次(2X 100毫升)，干燥，得到黃色的硫醚化合物VI (13. 3克，收率76. 6% )。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7. 22 (dd, 1H, J1 = 8Hz, J2 = 1. 2Hz) ；7. 31 (dd, 1H, J1 =7. 8Hz, J2 = 1. 2Hz) ；7. 48-7. 58 (m, 3H) ；7. 62-7. 66 (m, 1H) ；7. 92 (dd, 1H, J1 = 7. 52Hz, J2 =1. 6Hz) ；8. 17 (dd, 1H, J1 = 8. 2Hz, J2 = 1. 36Hz) ；13. 3(s, 1H) ·13C NMR(1 OOMHz, DMSO-d6) δ 125. 6 ；128. 4 ；128. 9 ；131. 0 ；132. 9 ；133. 5 ；133. 9 ； 134. 2 ； 134. 4 ； 148. 8 ；167. 9.MS(ESI) 298. 01 (M+Na)+·實(shí)施例2:(4-(2-(2-羥乙氧基)_乙基))哌嗪基-(2_ (2_硝基)苯硫基)_甲酮 (硝基化合物(III))的制備在一個(gè)250毫升的三口燒瓶中，稱入2-(2_硝基-苯硫基)_苯甲酸(10克， 36. 3mmol)，加入120毫升甲苯，攪拌，慢慢滴加二氯亞砜(12毫升，164. 4mmol)，加完后，回 流反應(yīng)12小時(shí)(TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng))。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，減壓蒸掉甲苯和過量的二氯亞 砜。另外加入200毫升甲苯，得到酰氯(V)的甲苯溶液。將所得酰氯(V)的甲苯溶液轉(zhuǎn)入 另一個(gè)500毫升的三口燒瓶中，攪拌，冰水浴冷卻下，滴加三乙胺(8毫升，57. 4mmol)，加完 后，再滴加溶于50毫升甲苯中的1-[2-(2_羥基乙氧基)哌嗪(IV) (36. 3克，36. 3mmol)，加 完后，保溫反應(yīng)30分鐘后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)(TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng))。反應(yīng)結(jié)束后，加入150 毫升飽和氯化鈉水溶液，分出有機(jī)相，有機(jī)相再用150毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌1次后， 無水硫酸鎂干燥，過濾，真空旋掉溶劑，柱層析(硅膠H :200-300目；正己烷/乙酸乙酯= 1 1—乙酸乙酯/乙醇=10 1)得到硝基化合物(III) (7. 9克，黃色膠狀液體，兩步收 率50· 4% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 51(t，3H，J1 = 5. 12Hz) ；2. 63(t，3H，J1 = 5. 32Hz)；3.27(s，2H) ；3. 58-3. 71(m，7H)，3. 94(s，lH) ；6. 94 (d, 1H. J1 = 1. 08Hz) ；6. 96-7. 58 (m，6H)； 8. 4(d，1H, J1 = 1. 12Hz).13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 41. 3 ；46. 7 ；52. 6 ；53. 2 ；57. 6 ；61. 9 ；67. 6 ；72. 3 ； 125. 4 ；125. 5 ；127. 6 ；127. 8 ；129. 5 ；130. 4 ；130. 8 ；133. 6 ；137. 3 ；137. 7 ；142. 7 ；145. 2 ；
167.4. HRMS (ESI) :calcd for C21H26N3058431· 1593 (M+H) + ；found 432. 1585.實(shí)施例3:(4-(2-(2-羥乙氧基)_乙基))哌嗪基-(2_ (2_氨基)苯硫基)_甲酮 (胺(II))的制備將硝基化合物(III) (7. 9克，18. 3mmol)加入到一個(gè)500毫升的單口燒瓶中，加入 10%鈀碳(6克，含水50% )，氮?dú)庵脫Q后，通入氫氣(1個(gè)大氣壓)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí) (TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng))。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液濃縮，得到胺化合物(II) (7. 05克，黃色膠狀液體， 收率95· 6% )。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2. 55(s,2H) ；2. 64-2. 68(m,4H) ；3. 35-3. 36 (m, 2H) ；3. 58-3. 71 (m, 6H) ；3. 79-3. 95 (m, 3H) , 4. 15-4. 45 (wide, 2H) ；6. 68-6. 74(m,2H)； 6. 94-6. 97 (m, 1H) ；7. 15-7. 22 (m, 4H) ；7. 42 (d, 1H, J1 = 1. 12Hz).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 41. 3 ；46. 6 ；52. 8 ；53. 6 ；57. 7 ；61. 8 ；67. 5 ；72. 4 ； 113. 7 ；115. 4 ；118. 2 ；126. 1 ；126. 4 ；128. 3 ；129. 6 ；131. 3 ；133. 9 ；135. 5 ；137. 4 ；149. 2 ；
168.5. HRMS (ESI) :calcd for C21H28N3O5S 402. 1851 (M+H)+ ；found 402. 1858.實(shí)施例4 喹硫平及喹硫平的富馬酸鹽的制備將胺化合物(II) (3. 5克，8. 7mmol)加入到一個(gè)250毫升帶分水器的三口燒瓶中， 再加入Ti (OiPr)4 (20毫升，67. 5mmol)，攪拌，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱(170°C -180°C )，反應(yīng)8小 時(shí)。反應(yīng)過程中，生成的異丙醇通過分水器分離反應(yīng)體系。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到60°C，加入 80毫升甲苯稀釋反應(yīng)液，同時(shí)，加入30毫升氫氧化鈉水溶液(含氫氧化鈉10克，250mmol)， 加熱(80°C-100°C)，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。冷卻到室溫，過濾，濾餅用100毫升甲苯洗滌(2X50 毫升)，合并濾液，分出有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，過濾，真空旋掉溶劑，柱層析(硅膠H 200-300目；正己烷/乙酸乙酯=1 1 —乙酸乙酯/乙醇=10 1)得到膠狀喹硫平⑴ (1.9克，黃色膠狀液體，收率57% )。將膠狀喹硫平(I) (1.9克，4.96mmol)溶解到18毫升無水乙醇中，加入富馬酸 (0. 4克，3. 44mmol)，加熱(70°C -75°C )，攪拌反應(yīng)1小時(shí)后，室溫反應(yīng)4小時(shí)，過濾，收集濾 餅，真空干燥(真空度-0. 095Mpa, 55°C -65°C )，最后得到半富馬酸喹硫平(1. 65克，收率 75.6%，白色結(jié)晶固體粉末)。FT-IR(KBr) 3318 ；3073 ；2944 ；2897 ；2869 ；1599 ；1572 ；1524 ； 1468 ； 1459 ；1419 ； 1337 ；1306 ；1256 ；1220 ；1131 ；1064 ；993 ；795 ；768 ；668cm_1.1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2. 50-2. 61 (m，6H) ；3. 40-3. 57 (m, 10H) ；6. 62 (s, 1H)； 6. 89 (dt, IHjJ1 = 7. 52Hz, J2 = 1. 24Hz) ；7. 01 (dd, IHjJ1 = 7. 96Hz, J2 = 1. 2Hz) ；7. 20 (dt, 1H, J1 = 7. 96Hz, J2 = 1. 48Hz) ；7. 36-7. 54 (m，5H) ；8. 4-8. 6 (wide, 1H).13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ 53. 06 ；57. 49 ；60. 67 ；68. 32 ；72. 69 ；123. 04 ； 125. 51 ；127. 63 ；129. 41 ；129. 51 ；129. 73 ；131. 75 ；132. 44 ；132. 49 ；133. 94 ；134. 71 ； 139. 14 ； 149. 04 ；160. 48 ； 166. 88.MS(ESI) (M-C4H4N04+H) + 384. 12.
7
m. p. :173· 5°C-174. 5°C。
權(quán)利要求
一種制備喹硫平(I)或藥用可接受的富馬酸鹽的方法，所述方法包括使胺化合物(II)在Ti(OR)4存在下發(fā)生分子內(nèi)的縮合反應(yīng)，得到喹硫平其中，R為C1 C6的直鏈或支鏈的烷基。FSA00000209151300011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述R為異丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一所述的方法，其中Ti(OR)4的用量，按摩爾量計(jì)，是所述化 合物(II)用量的1-20倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，Ti(OR)4是所述化合物(II)用量的8-12倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，反應(yīng)溫度為120°C-200°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述反應(yīng)溫度為150°C-180°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，胺化合物(II)是通過硝基化合物(III)的加氫還原來 制備的
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，催化劑是鈀碳。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，所述反應(yīng)在C1-C4的醇溶劑中進(jìn)行。
10.Ti (OR)4在制備喹硫平或者其藥用可接受的富馬酸鹽中的用途既是縮合劑也是溶 劑，其中R為C1-C6的直鏈或支鏈的烷基。
全文摘要
本發(fā)明提供了一條以金屬鈦的烷氧基化合物Ti(OR)4為縮合劑，通過分子內(nèi)的縮合反應(yīng)來制備喹硫平(I)或其藥用可接受的富馬酸鹽的方法，其中，R為C1-C6的直鏈或支鏈的烷基；同時(shí)，本發(fā)明也提供了胺化合物(II)的合成方法。
文檔編號(hào)C07D295/192GK101891707SQ201010239768
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者吳玉梅, 朱國(guó)榮, 陳貞亮 申請(qǐng)人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司