專利名稱：3-(3-三氟甲基苯基)丙醛的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，尤指一種3-(3_三氟甲基苯基)丙醛的合成方法。
背景技術(shù)：
西那卡塞的分子式是C22H22F3N ·Ηα，是FDA批準(zhǔn)的首個擬鈣劑，用于調(diào)控甲狀旁腺激素(PTH，Parathyroid Hormone)，可用于治療透析的慢性腎病患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，也可用于治療患有甲狀旁腺癌患者的高血鈣癥。Drugs 2002，27 (9)，831-836公開了根據(jù)美國專利第6，211，244中描述的一般方法制備西那卡塞鹽酸鹽，其中的中間體化合物之一即為3-(3_三氟甲基苯基)丙醛。目前合成3-(3_三氟甲基苯基)丙醛主要通過EP0194764揭示的方法合成，以 3_三氟甲基溴苯和化合物丙炔醇為原料，用二(三苯基磷)氯化鈀和碘化亞銅作催化劑，在三乙胺中反應(yīng)，然后催化加氫生成相應(yīng)的醇，再氧化成3-(3_三氟甲基苯基)丙醛。另外的合成方法可參考journal of medicinalchemistry 1968，11，1258-62。這些方法路線長，原料昂貴，后處理麻煩，難于操作，收率低至40-50%左右，因此目前既有的合成方法都無法規(guī)?；a(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中的3-(3_三氟甲基苯基)丙醛的合成路線長、原料昂貴、后處理麻煩、難于操作、收率低的技術(shù)問題，目的在于提供一種3-(3_三氟甲基苯基)丙醛的合成新方法。本發(fā)明的3-(3_三氟甲基苯基)丙醛的合成方法包括如下步驟A)首先將3-三氟甲基苯基鹵代甲烷制成格式試劑，再與環(huán)氧乙烷反應(yīng)，得 3_ (3-三氟甲基苯基)丙醇；B)再氧化3-(3-三氟甲基苯基)丙醇得3-(3-三氟甲基苯基)丙醛。其中，在步驟A)中，所述3-三氟甲基苯基鹵代甲烷可為3-三氟甲基苯基氯甲烷或3-三氟甲基苯基溴甲烷，當(dāng)然也可為3-三氟甲基苯基碘甲烷。在步驟A)中，所述3-三氟甲基苯基鹵代甲烷與環(huán)氧乙烷的摩爾比為1 1.2 2. 0，優(yōu)選 1 1. 5。在步驟A)中，所述3-三氟甲基苯基鹵代甲烷在醚類溶劑如乙醚或四氫呋喃中，與鎂反應(yīng)0. 5 2小時制成格式試劑，然后滴加環(huán)氧乙烷，滴加完畢再繼續(xù)反應(yīng)0. 5 2小時， 得3-(3_三氟甲基苯基)丙醇。在步驟B)中3-(3-三氟甲基苯基)丙醇的氧化可以采用Swern(斯韋恩)氧化； 也可以根據(jù)文獻W02008/035212在惰性溶劑下采用硝?；衔?如TEMPO，2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基)作催化劑用次氯酸鈉進行氧化；還可以采用MnO2進行氧化， 較佳地是使用毒性小的MnO2進行氧化。其中，用MnO2氧化所述3-(3-三氟甲基苯基)丙醇是在氯仿或四氫呋喃溶劑中進行回流6 15小時，得3- (3-三氟甲基苯基)丙醛。較佳地，步驟A)中得到的3-(3_三氟甲基苯基)丙醇加入到20%的硫酸中，提取有機相，水洗，干燥并減壓蒸餾，得到3-(3_三氟甲基苯基)丙醇純凈物；步驟B)中得到的 3- (3-三氟甲基苯基)丙醛進行過濾，減壓濃縮，加入冰水用有機溶劑萃取，水洗，干燥，減壓蒸餾3-(3-三氟甲基苯基)丙醛純凈物。本發(fā)明的積極進步效果在于本發(fā)明的3-(3_三氟甲基苯基)丙醛的合成方法在成本不高的前提下避免了由于合成路線長而導(dǎo)致的收率低的問題，具有合成路線短、產(chǎn)率高、反應(yīng)原料價格低廉、氧化劑毒性低、反應(yīng)易于操作、后處理簡單等特點，因此合適于工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)。
具體實施例方式本發(fā)明的3-(3_三氟甲基苯基)丙醛的具體合成路線如下所示
權(quán)利要求
1.一種3-(3-三氟甲基苯基)丙醛的合成方法，其特征在于包括如下步驟A)首先將3-三氟甲基苯基鹵代甲烷制成格式試劑，再與環(huán)氧乙烷反應(yīng)，得3-(3_三氟甲基苯基)丙醇；B)再氧化3-(3-三氟甲基苯基)丙醇得3-(3-三氟甲基苯基)丙醛。
2.如權(quán)利要求1所述的3-(3_三氟甲基苯基)丙醛的合成方法，其特征在于，在步驟A) 中，所述3-三氟甲基苯基鹵代甲烷為3-三氟甲基苯基氯甲烷或3-三氟甲基苯基溴甲烷。
3.如權(quán)利要求1所述的3-(3-三氟甲基苯基)丙醛的合成方法，其特征在于，在步驟 A)中，所述3-三氟甲基苯基鹵代甲烷與環(huán)氧乙烷的摩爾比為1 1.2 2.0。
4.如權(quán)利要求3所述的3-(3_三氟甲基苯基)丙醛的合成方法，其特征在于，所述3-三氟甲基苯基鹵代甲烷與環(huán)氧乙烷的摩爾比為1 1.5。
5.如權(quán)利要求1所述的3-(3-三氟甲基苯基)丙醛的合成方法，其特征在于，在步驟A)中，所述3-三氟甲基苯基鹵代甲烷在醚類溶劑中與鎂反應(yīng)制成格式試劑。
6.如權(quán)利要求5所述的3-(3-三氟甲基苯基)丙醛的合成方法，其特征在于所述醚類溶劑為乙醚或四氫呋喃，所述3-三氟甲基苯基鹵代甲烷在醚類溶劑中與鎂反應(yīng)0. 5 2小時，然后滴加環(huán)氧乙烷，滴加完畢再繼續(xù)反應(yīng)0. 5 2小時，得3- (3-三氟甲基苯基)丙醇。
7.如權(quán)利要求1所述的3-(3-三氟甲基苯基)丙醛的合成方法，其特征在于，在步驟B)中，用MnO2氧化所述3-(3-三氟甲基苯基)丙醇得3-(3-三氟甲基苯基)丙醛。
8.如權(quán)利要求7所述的3-(3-三氟甲基苯基)丙醛的合成方法，其特征在于，用MnO2 氧化所述3-(3-三氟甲基苯基)丙醇是在氯仿或四氫呋喃溶劑中進行回流6 15小時，得 3-(3-三氟甲基苯基)丙醛。
9.如權(quán)利要求1所述的3-(3_三氟甲基苯基)丙醛的合成方法，其特征在于，步驟A) 中得到的3- (3-三氟甲基苯基)丙醇加入到20%的硫酸中，提取有機相，水洗，干燥并減壓蒸餾，得到3-(3-三氟甲基苯基)丙醇純凈物；步驟B)中得到的3-(3_三氟甲基苯基)丙醛進行過濾，減壓濃縮，加入冰水用有機溶劑萃取，水洗，干燥，減壓蒸餾3- (3-三氟甲基苯基)丙醛純凈物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3-(3-三氟甲基苯基)丙醛的合成方法，其包括如下步驟A)首先將3-三氟甲基苯基鹵代甲烷制成格式試劑，再與環(huán)氧乙烷反應(yīng)，得3-(3-三氟甲基苯基)丙醇；B)再氧化3-(3-三氟甲基苯基)丙醇得3-(3-三氟甲基苯基)丙醛。本發(fā)明的3-(3-三氟甲基苯基)丙醛的合成方法具有合成路線短、產(chǎn)率高、反應(yīng)原料價格低廉、氧化劑毒性低、易于操作、后處理簡單等特點，因此合適于工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號C07C45/29GK102219661SQ201010145659
公開日2011年10月19日 申請日期2010年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月13日
發(fā)明者王海, 邱素蘭, 馬海燕 申請人:上海光來化學(xué)科技有限公司