專(zhuān)利名稱(chēng)：頭孢母核衍生化合物、由其制備的頭孢烯類(lèi)鎓鹽化合物及采用其制備硫酸頭孢吡唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于頭孢菌素類(lèi)抗生素藥物合成領(lǐng)域，更具體說(shuō)是涉及一種頭孢母核衍生
化合物由其制備的頭孢烯類(lèi)鎗鹽化合物及采用該兩種化合物制備硫酸頭孢吡唑的方法。
背景技術(shù)：
硫酸頭孢吡唑的制備曾見(jiàn)于日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社坂根和夫、川瑞浩二 報(bào)道的中國(guó)專(zhuān)利(88106644. 3)及日本專(zhuān)利JP平4-173792 ;孟紅等的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng) (200310106953. 8、200610138324. 7)和黃朋勉等的中國(guó)專(zhuān)利申i青(200710035488. 1)。
中國(guó)專(zhuān)利88106644. 3以7 P -叔丁氧羰氨基_3_氯甲基_3_頭孢4_羧酸二苯甲基 酯為起始原料，通過(guò)與5-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-l-吡唑偶聯(lián)反應(yīng)得到三位取代產(chǎn) 物，再與a-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(2)-甲氧亞氨基乙酰氯反應(yīng)得到七位酰胺基產(chǎn)物 后，經(jīng)水解、成鹽得到頭孢吡唑的方法。該方法中使用了價(jià)格昂貴的硅烷酰胺類(lèi)試劑，剌激 性和腐蝕性強(qiáng)的鹵化試劑(如三氯化磷、五氯化磷和光氣等。)。日本專(zhuān)利JP平4-173792 是以7 13 -氨基-3- [3-氨基-2- (2-羥乙基)-1-吡唑基]-甲基-3-頭孢-4-羧酸為起始 原料與1- (Z) -a-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(z)-甲氧亞氨基乙酰基_苯并三唑-3-氧化物 反應(yīng)的產(chǎn)物，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)化來(lái)制備頭孢吡唑。 孟紅等的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(200310106953. 8、200610138324. 7)以7 P -氨基-3-氯
甲基_3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯為起始原料，通過(guò)保護(hù)、脫保護(hù)得到7 13 -甲酰氨 基_3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸，與5-甲酰氨基-2- (2-甲酰氧乙基)-1-吡唑偶聯(lián)反應(yīng)得 到關(guān)鍵中間體，經(jīng)脫保護(hù)再與a_(2-氨基噻唑-4-基)-a-(Z)-甲氧亞氨基乙酸(苯并噻 唑-2-基)巰基酯(簡(jiǎn)稱(chēng)AE活性酯)反應(yīng)得到頭孢吡唑。該方法的后兩步反應(yīng)與中國(guó)專(zhuān) 利88106644. 3相同，均需使用樹(shù)脂純化。黃朋勉等的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(200710035488. 1)以7 P -苯乙酰氨基_3_氯甲
基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯(GCLE)為起始原料，經(jīng)偶聯(lián)、脫保護(hù)與AE活性酯反應(yīng)后 再脫保護(hù)得到硫酸頭孢吡唑。該方法的整體思路與日本專(zhuān)利日本專(zhuān)利JP平4-173792較類(lèi) 似，同時(shí)也存在化合物的純化問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種頭孢母核衍生化合物，是一 種制備硫酸頭孢吡唑的中間體，化學(xué)名稱(chēng)7P-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞 氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)_3-頭孢烯-4-羧酸。 本發(fā)明的另一目的提供一種由頭孢母核衍生化合物中間體制備的頭孢烯類(lèi) 鎗鹽化合物，也是一種制備硫酸頭孢吡唑的中間體，化學(xué)名稱(chēng)7P-[2-(2-烷酰氨基噻 唑_4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3- [3-烷酰氨基-2- (2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎗 基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽。
本發(fā)明的另一 目的提供一種采用上述兩種中間體化合物制備硫酸頭孢吡唑的方法。 本發(fā)明主要解決現(xiàn)有硫酸頭孢吡唑的制備使用價(jià)格昂貴的硅烷酰胺類(lèi)試劑、剌激
性和腐蝕性強(qiáng)的鹵化試劑及化合物需專(zhuān)用樹(shù)脂純化等問(wèn)題。 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的 —種具有以下結(jié)構(gòu)通式(I)的頭孢母核衍生化合物，是一種制備硫酸頭孢吡唑的中間體，名稱(chēng)為7 13 _[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3_頭孢烯-4-羧酸
其中，！^為甲基、乙基、苯基、三氟乙基、甲苯基或甲氧基苯基等烴基，優(yōu)選甲基；R2為甲酰基、乙?；虮；却及北Ｗo(hù)基。 —種具有以下結(jié)構(gòu)通式(IV)的頭孢烯類(lèi)鎗鹽化合物，也是一種制備硫酸頭孢吡唑的中間體，名稱(chēng)為7 13 - [2- (2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽
其中，&、&和R3為甲?；⒁阴；?、丙酰基或各種醇氨保護(hù)基，優(yōu)選甲?；?。
本發(fā)明的頭孢母核衍生化合物(I)、頭孢烯類(lèi)鎗鹽化合物(IV)及硫酸頭孢吡唑(VI)的制備方法如下。 1 、7 13 - [2- (2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_ (烴磺酸酯基)-3_頭孢烯-4-羧酸(I)的合成方法包括以下步驟 (1)、按常規(guī)方法，將7|3-氨基-3-乙酰氧基-3-頭孢-4-羧酸(7-ACA)的三位乙酰氧基脫去，制得7|3-氨基-3-羥基-3-頭孢-4-羧酸，即化合物(II);
(2)、按常規(guī)方法，將化合物(II)與a-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-a-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸(苯并噻唑-2-基)巰基酯(VII)反應(yīng)制得7P-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙酰胺)]-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸，即化合物(III);
(3)、將化合物(III)在低溫下與烴基磺酰氯、堿在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)制得7 13 -[2- (2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭孢
5烯-4-羧酸，即頭孢母核衍生化合物(I); 其中，化合物(in):烴基磺酰氯堿的摩爾比為i:i-3: 2-5，有機(jī)溶劑用
量為5-15 (w/v)，即化合物(III)與有機(jī)溶劑的配比為1 : 5-15(w/v)，反應(yīng)溫度為-30
2(TC，反應(yīng)時(shí)間2 io小時(shí)；最佳化合物(in):烴基磺酰氯堿的摩爾比為l:2:3，
有機(jī)溶劑用量為8 (w/v)，反應(yīng)溫度為-30 0°C ，反應(yīng)時(shí)間2 10小時(shí)； 有機(jī)溶劑包括鹵代烴如二氯甲烷、氯仿，醚類(lèi)化合物如四氫呋喃、二氧六環(huán)，砜類(lèi)
化合物如二甲亞砜，酰胺類(lèi)化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，以及酮類(lèi)化合物如丙
酮；優(yōu)選為醚類(lèi)、酰胺類(lèi)和酮類(lèi)化合物；可單用也可混用； 堿為有機(jī)堿，如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、醋酸鈉、醋酸鉀、三甲胺、咪唑等中的一種；優(yōu)選為烷基氨類(lèi)化合物。 2、7P-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3-[3_烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)的合成方法如下
將上述制備的化合物7|3-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸(I)與5-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-l-吡唑(V)于有機(jī)溶劑中進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制得7|3-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3_[3-烷酰氨基_2-(2-烷酰氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV); 其中，化合物(I):化合物(V)的摩爾比為1 : l-3，有機(jī)溶劑用量為2-6(w/v)，即化合物(I)與有機(jī)溶劑的配比為1 : 2-6 (w/v)，反應(yīng)溫度20 50。C，反應(yīng)時(shí)間24 72小時(shí)；優(yōu)選反應(yīng)溫度30 40°C，反應(yīng)時(shí)間24 30小時(shí)； 有機(jī)溶劑為鹵代烴如二氯甲烷、氯仿，醚類(lèi)化合物如四氫呋喃、二氧六環(huán)，亞砜類(lèi)化合物如二甲亞砜，酰胺類(lèi)化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，以及酮類(lèi)化合物如丙酮等；優(yōu)選為醚類(lèi)、酰胺類(lèi)和酮類(lèi)化合物。 3、7P-[2-(2-氨基噻唑-4_基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2- (2-羥乙基)-1-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽，單硫酸鹽，即硫酸頭孢吡唑(VI)的合成方法如下 在零度至室溫條件下，將上述合成的化合物(IV)與甲醇和濃鹽酸(8 : 1，v/v)的混合物反應(yīng)，配比為l : 5-15 (w/v)，反應(yīng)1-8小時(shí)后，將混合物滴加到相當(dāng)于化合物(IV)質(zhì)量的50 100倍的乙酸乙酯與丙酮的混合物中(1 : 1， v/v)，制得7!3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基_3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽鹽酸鹽；再將該鹽酸鹽溶于5 20倍質(zhì)量的蒸餾水中，加入堿調(diào)溶液ra至8. 5，攪拌2-5小時(shí)，用5%稀硫酸調(diào)溶液ra至1-2，加入20 100倍上述溶液的體積倍數(shù)的有機(jī)溶劑，析出白色結(jié)晶7 13 - [2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽，單硫酸鹽，即硫酸頭孢吡唑(VI); 其中，有機(jī)溶劑包括鹵代烴如二氯甲烷、氯仿，醚類(lèi)化合物如四氫呋喃、二氧六環(huán)，砜類(lèi)化合物如二甲亞砜，酰胺類(lèi)化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺以及酮類(lèi)化合物如丙酮等，還可為醇類(lèi)化合物如乙醇；優(yōu)選為醚類(lèi)、酰胺類(lèi)、醇類(lèi)化合物和酮類(lèi)化合物；堿為無(wú)機(jī)堿，如堿金屬和堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀，堿金屬和堿土金屬碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鈣，堿金屬和堿土金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，特別優(yōu)選碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉等。 本發(fā)明的7 13 - [2- (2-烷酰氨基噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_ (烴磺酸酯基)_3-頭孢烯-4-羧酸(I)、以此化合物合成7 13 - [2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙酰胺)]_3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)及7 13 - [2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙酰胺)]-3- [3-氨基-2- (2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽(VI)，即硫酸頭孢吡唑的合成路線如下
H2N,
OH
VII
.H2S04
射
化合物(V)=
化合物(VII)= 1^表示甲基、乙基、苯基、甲苯基、甲氧基苯基、三氟甲基等烴基；1 2、1 3、1 4表示甲?；⒁阴；⒈；却及北Ｗo(hù)基。 本發(fā)明所述的頭孢母核衍生化合物、由其制備的頭孢烯類(lèi)鎗鹽化合物及采用其制備硫酸頭孢吡唑的方法與已有技術(shù)相比具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著進(jìn)步1、采用國(guó)內(nèi)已工業(yè)化大量生產(chǎn)的7P-氨基-3-乙酰氧基-3-頭孢-4-羧酸(7-ACA)為起始原料進(jìn)行脫保護(hù)和偶聯(lián)反應(yīng)，采用烴磺酰氯酯化，避免了使用鹵化磷、光氣等強(qiáng)剌激性、強(qiáng)腐蝕的特殊試劑，具有反應(yīng)條件溫和、副產(chǎn)物易回收、三廢易處理等優(yōu)點(diǎn)；2、在本發(fā)明化合物7 13 -[2- (2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸(I)與5-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-l-吡唑(V)合成硫酸頭孢吡唑(VI)的過(guò)程中避免了使用價(jià)格較昂貴的碘化鈉、硅烷酰胺類(lèi)試劑，降低成本；3、本發(fā)明方法所得產(chǎn)品純度高，合成路線簡(jiǎn)便易工業(yè)化。
具體實(shí)施例方式
為了更好地理解與實(shí)施，下面結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。 實(shí)施例1 ，第一步7 |3 _氨基_3-羥基_3-頭孢_(dá)4-羧酸(II)的合成100毫升三 口燒瓶中裝入20毫升甲醇，20毫升水，加入6克7-ACA，冷卻到-4(TC，滴加1. 76克氫氧化 鈉的5毫升水溶液，加完后，保溫?cái)嚢?0min后，用15%鹽酸調(diào)節(jié)pH到1_2，攪拌2h后，抽 濾，濾餅用水洗滌，40度真空干燥，得白色固體4. 5克，收率90%，純度98. 7% ;
'H-NMR(DMS0-d6) S3.45(1H， d， J = 18Hz) ， 3. 55 (2H， d， J = 18Hz)，4. 18(1H， d， J = 13. 6Hz) 4. 23 (1H， d， J = 13. 6Hz) ， 4. 72 (1H， d， J = 4. 8Hz) ， 4. 92 (1H， d， J = 4. 8Hz)，
6. 25(2H， brs) 第二步7|3-[2-(2-甲酰氨基噻唑_4_基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_羥 基-3-頭孢烯-4-羧酸(III)的合成200毫升三口燒瓶中裝入40毫升四氫呋喃，20毫升 水，加入4克第一步合成的化合物(II)，滴加三乙胺至pH二 7-8，冷卻到0-5t:，分批加入 4. 0克活性酯(VII)，邊加邊用三乙胺控制pH = 7-8，加完后緩慢升溫到25t:左右，攪拌反 應(yīng)4h，過(guò)濾，濾液加20毫升水，用20毫升乙酸乙酯萃取兩次，水相冷卻到5t:左右，用10% 鹽酸調(diào)節(jié)PH到1-2，滴完后攪拌2h，冷卻抽濾，冰水洗滌，30度真空干燥，得淺黃色固體7 克，收率92%，純度97% ; 第三步7|3-[2-(2-甲酰氨基噻唑_4_基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_ (甲 磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸(I)的合成100毫升圓底燒瓶中裝入25毫升四氫呋喃，加 入3克第二步合成的化合物(ni)，冷卻到-2(TC，滴加三乙胺至澄清，再滴加化合物(III) 的2倍摩爾量的甲磺酰氯，同溫?cái)嚢璺磻?yīng)10h后，加40毫升水催滅，用10%鹽酸調(diào)節(jié)pH到 1-2，攪拌升至室溫，抽濾，冰水洗滌，30度真空干燥，得淺黃色固體3克，，收率85% ，純度 96% ; 'H-NMR(DMS0-d6) S 2. 62 (3H， s) 3. 68(1H， d， J = 18Hz) ，3. 75 (2H， d， J = 18Hz)， 3. 85 (3H， s) ， 4. 81 (2H， brs) ， 5. 04 (1H， d， J = 4. 8Hz) ， 5. 83 (1H， dd， J = 8. 0， 5. 1Hz)，
7. 10 (1H， s) ， 8. 65 (1H， d， J = 3. 5Hz) ， 9. 45 (1H， d， J = 3. 5Hz) ， 9. 85 (1H， d， J = 8. OHz)
第四步7 13 -[2- (2-甲酰氨基噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_[3-甲 酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)的合成于IOO 毫升圓底燒瓶中裝入20毫升二甲基甲酰胺，依次加入6克第三步合成的化合物(I)和5-甲 酰氨基_2- (2-甲酰氧乙基)-1-吡唑(V) 3克，升溫至40度攪拌反應(yīng)24h后，過(guò)濾，將濾液 用600毫升乙酸乙酯稀釋?zhuān)^(guò)濾，得淺黃色固體5. 6克，收率80 % ，純度94 % ; 第五步7P-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞基氨基乙酰胺)]_3-[3_氨 基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽，單硫酸鹽(VI)的合成在 100毫升圓底燒瓶中，依次加入6克第四步合成的化合物(IV)和甲醇24毫升，零度下加入 3毫升濃鹽酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)后倒入300毫升乙酸乙酯與丙酮的混合液(體積比為 1 : 1)中攪拌2小時(shí)，過(guò)濾得淺黃色固體，把所得固體溶于30毫升蒸餾水中，用碳酸氫鈉調(diào) 節(jié)ra到8.5，攪拌3小時(shí)，用5%硫酸調(diào)ra到l，滴加丙酮至析出大量白色結(jié)晶，過(guò)濾，適量 丙酮洗滌，干燥后用乙醇醇_水重結(jié)晶得硫酸頭孢吡唑(VI) 4. 3克，收率70% ，純度95% 。
824-3. 56 (2H， m) ， 3. 62-3. 76 (2H， m) ， 3. 82 (3H， s) 5. 19 (1H， d， J
=4. 8Hz) ， 5. 10和5. 26 (2H， d， J = 13Hz) ， 5. 79 (1H， m) ， 5. 88 (1H， d， J = 3. 0Hz) ， 6. 73 (IH，
s) ， 7. 30 (2H， brs) ， 7. 96 (1H， d， J = 3. OHz) ， 9. 60 (1H， d， J = 8. OHz) IR(KBr，Max) :3300、 1783、 1665、 1602、 1052cm—1 Ms(m/e) :621[M+H] + 實(shí)施例2，第一步同實(shí)施例1 ; 第二步7|3-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_羥 基_3-頭孢烯_4-羧酸(III)的合成200毫升三口燒瓶中裝入30毫升乙腈，20毫升水，加 入4克第一步合成的化合物(II)，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至PH = 7-8，冷卻到0-5t:，分批 加入4. 0克活性酯，邊加邊用飽和碳酸氫鈉溶液控制pH = 7-8，加完后緩慢升溫到4(TC左 右，攪拌反應(yīng)6h，過(guò)濾，濾液加30毫升水，冷卻到5t:左右，用10X鹽酸調(diào)節(jié)pH到1-2，滴完 后攪拌8h，抽濾，冰水洗滌，30度真空干燥，得淺黃色固體6. 6克，收率87% ，純度95% ;
第三步7|3-[2-(2-甲酰氨基噻唑_4_基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_ (苯 磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸(I)的合成100毫升圓底燒瓶中裝入四氫呋喃和N， N-二 甲基甲酰胺各15毫升，加入6克第二步合成的化合物(III)，滴加二異丙基乙基胺至澄清， 冷卻到0°C ，加入化合物(III)的3倍摩爾量的苯磺酰氯，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8h后，加水30 毫升水，用80毫升乙酸乙酯萃取，水相用10X鹽酸調(diào)節(jié)pH到l-2，攪拌升至室溫，抽濾，冰 水洗滌，30度真空干燥，得淺黃色固體6克，，收率76% ，純度96% ; 第四步7 13 -[2- (2-甲酰氨基噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_[3-甲 酰氨基-2_(2-甲酰氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)的合成于50 毫升圓底燒瓶中裝入6毫升四氫呋喃，依次加入3克第三步合成的化合物(I)和5-甲酰氨 基-2-(2-甲酰氧乙基)-l-吡唑(V)3克，升溫至30度攪拌反應(yīng)30h后，用150毫升乙酸乙 酯稀釋?zhuān)^(guò)濾，得淺黃色固體2. 7克，收率78%，純度94% ; 第五步7P-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞基氨基乙酰胺)]_3-[3_氨 基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽，單硫酸鹽(VI)的合成在 100毫升圓底燒瓶中，依次加入3克第四步合成的化合物(IV)和甲醇24毫升，零度下加入 3毫升濃鹽酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)后倒入300毫升乙酸乙酯與丙酮的混合液(體積比為
1 : 1)中攪拌i小時(shí)，過(guò)濾得淺黃色固體，把所得固體溶于45毫升水中，用碳酸鉀調(diào)節(jié)ra
到8. 5，攪拌2小時(shí)，用5 %硫酸調(diào)ra到1-2，滴加乙醇至析出大量白色結(jié)晶，過(guò)濾，適量冷凍 丙酮洗滌，干燥后用乙醇-水重結(jié)晶得硫酸頭孢吡唑(VI)2. 1克，收率68%，純度95%。
實(shí)施例3，第一步同實(shí)施例1 ; 第二步7|3-[2-(2-甲酰氨基噻唑_4_基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_羥 基-3-頭孢烯-4-羧酸(III)的合成200毫升三口燒瓶中裝入20毫升N， N-二甲基甲酰 胺，20毫升水，加入3克第一步合成的化合物(II)，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至PH = 7-8，冷 卻到0-5t:，分批加入4. 0克活性酯，邊加邊用飽和碳酸氫鈉溶液控制pH = 7-8，加完后緩 慢升溫到5(TC左右，攪拌反應(yīng)4h，過(guò)濾，濾液加30毫升水，冷卻到5t:左右，用10%鹽酸調(diào) 節(jié)pH到1-2，滴完后攪拌8h，抽濾，冰水洗滌，30度真空干燥，得淺黃色固體6. 5克，收率 86%，純度95% ; 第三步7 13 -[2- (2-甲酰氨基噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_ (甲磺酸酯基)-3_頭孢烯_4-羧酸(I)的合成100毫升圓底燒瓶中裝入二氯甲烷和N， N- 二甲 基甲酰胺各35毫升，加入5克第二步合成的化合物(III)和3倍摩爾量的吡啶，-2(TC下滴 加化合物(III)的1.5倍摩爾量的甲磺酰氯，緩慢升至零度拌反應(yīng)2h后，加水30毫升水， 用60毫升乙酸乙酯萃取，水相用10X鹽酸調(diào)節(jié)pH到l-2，攪拌升至室溫，抽濾，冰水洗滌， 30度真空干燥，得淺黃色固體4. 7克，收率80%，純度96% ; 第四步7 13 -[2- (2-甲酰氨基噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_[3-甲 酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)的合成于IOO 毫升圓底燒瓶中裝入15毫升二甲亞砜，依次加入3克第三步合成的化合物(I)和5-甲酰 氨基-2- (2-甲酰氧乙基)-1-吡唑(V) 2克，升溫至35度攪拌反應(yīng)27h后，用300毫升乙酸 乙酯稀釋?zhuān)^(guò)濾，得淺黃色固體2.6克，收率75%，純度93% ; 第五步7P-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞基氨基乙酰胺)]_3-[3_氨 基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽，單硫酸鹽(VI)的合成在 100毫升圓底燒瓶中，依次加入3克第四步合成的化合物(IV)和甲醇40毫升，零度下加入 5毫升濃鹽酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)后倒入250毫升乙酸乙酯與丙酮的混合液(體積比為 1 : 1)中攪拌3小時(shí)，過(guò)濾得淺黃色固體，把所得固體溶于60毫升水中，用碳酸氫鉀調(diào)節(jié)PH 到8. 5，攪拌5小時(shí)，用5 %硫酸調(diào)ra到1-2，滴加乙醇至析出大量白色結(jié)晶，過(guò)濾，適量冷凍 丙酮洗滌，干燥后用乙醇-水重結(jié)晶得硫酸頭孢吡唑(VI) 2. 0克，收率65%，純度95%。
權(quán)利要求
一種具有以下結(jié)構(gòu)通式(I)的頭孢母核衍生化合物，名稱(chēng)為7β-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸其中，R1為甲基、乙基、苯基、三氟甲基、甲苯基或甲氧基苯基；R2為甲?；?、乙酰基或丙?；SA00000022253800011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢母核衍生化合物，其特征在于所述的&為甲基。
3. 由權(quán)利要求l所述的一種頭孢母核衍生化合物制備的具有以下結(jié)構(gòu)通式(IV)的 頭孢烯類(lèi)鎗鹽化合物，名稱(chēng)為7 13 _[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)_2-(甲氧基亞氨基乙酰 胺)]_3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基_3-頭孢-4-羧酸鹽其中，&、1 2和R3為甲?；?、乙酰基、丙?；蚱渌及北Ｗo(hù)基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種頭孢烯類(lèi)鎗鹽化合物，其特征在于所述的&、 R2和R3為 甲?；?。
5. 采用上述1-4的化合物制備硫酸頭孢吡唑的方法，其特征在于它包括以下步驟a、 將7P-氨基-3-乙酰氧基-3-頭孢-4-羧酸(7-ACA)的三位乙酰氧基脫去，制得 7 13 _氨基_3-羥基-3-頭孢-4-羧酸，即化合物(II);b、 將化合物(II)與3-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)1-(2)-甲氧基亞氨基乙酸(苯并 噻唑-2-基)巰基酯反應(yīng)制得7|3-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰 胺)]-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸，即化合物(III);c、 將化合物(III)在低溫下與烴基磺酰氯、堿在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)制得 7 13 -[2- (2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭 孢烯-4-羧酸，即頭孢母核衍生化合物(I);化合物(III):烴基磺酰氯堿的摩爾比為 1:1-3: 2-5，有機(jī)溶劑用量為5-15(w/v)，反應(yīng)溫度-30 2(TC，反應(yīng)時(shí)間2 10小時(shí)；有機(jī)溶劑為卣代烴、醚類(lèi)化合物、亞砜類(lèi)化合物、酰胺類(lèi)化合物、酮類(lèi)化合物；堿為有機(jī)堿；d、 將頭孢母核衍生化合物(I)與5-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-l-吡唑(V)在 有機(jī)溶劑中進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制得7 13 _[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰 胺)]_3- [3-烷酰氨基-2- (2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽，即化合物(iv);所述的頭孢母核衍生化合物(i):化合物(v)的摩爾比為i : l-3，有機(jī)溶劑用量為2-6 (w/v)，反應(yīng)溫度20 5(TC，反應(yīng)時(shí)間24 72小時(shí)，有機(jī)溶劑為鹵代烴、醚類(lèi)化合物、砜類(lèi)化合物、酰胺類(lèi)化合物、酮類(lèi)化合物；e、在零度至室溫條件下，將頭孢烯類(lèi)鎗鹽化合物(IV)與甲醇和濃鹽酸的混合物反應(yīng)， 配比為1 : 5-15(w/v)，甲醇和濃鹽酸的混合比例為8 : 1(v/v)，反應(yīng)1-8小時(shí)后，將混合 物滴加到相當(dāng)于頭孢烯類(lèi)鎗鹽化合物(IV)質(zhì)量的50 100倍的乙酸乙酯與丙酮的混合物 中，乙酸乙酯與丙酮的配比為1 : 1(v/v)，制得7!3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞 基氨基乙酰胺)]_3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽 鹽酸鹽；將上述鹽酸鹽溶于5-20倍質(zhì)量的蒸餾水中，用堿調(diào)溶液ra至8. 5，攪拌2-5小時(shí)， 再用稀硫酸調(diào)溶液ra至1-2，再加入上述溶液20 100倍體積的有機(jī)溶劑，析出白色結(jié) 晶7 13 - [2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3- [3-氨基-2- (2-羥乙 基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽，單硫酸鹽硫酸頭孢吡唑(VI);所述的有機(jī) 溶劑為卣代烴、醚類(lèi)化合物、砜類(lèi)化合物、酰胺類(lèi)化合物、酮類(lèi)化合物；堿為無(wú)機(jī)堿。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備硫酸頭孢吡唑的方法，其特征在于c步驟所述的化合物(in):烴基磺酰氯堿的摩爾比為i : 2 : 3，有機(jī)溶劑用量為s(w/v)，反應(yīng)溫度為-30 0°C ;d步驟所述的反應(yīng)溫度為30 4(TC，反應(yīng)時(shí)間為24 30小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備硫酸頭孢吡唑的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為二 氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮，可單用 也可混用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備硫酸頭孢吡唑的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為四 氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮，可單用也可混用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備硫酸頭孢吡唑的方法，其特征在于c步驟所述的有機(jī)堿 為三乙胺、二異丙基乙基胺、妣啶、甲基吡啶、醋酸鈉、醋酸鉀、三甲胺、咪唑中的一種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備硫酸頭孢吡唑的方法，其特征在于e步驟所述的無(wú)機(jī)堿 為堿金屬和堿土金屬氫氧化物、堿金屬和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬和堿土金屬碳酸氫鹽。
全文摘要
本發(fā)明的公開(kāi)一種頭孢母核衍生化合物，及采用頭孢母核衍生化合物制備的頭孢烯類(lèi)鎓鹽化合物，二者分別是合成硫酸頭孢吡唑的中間體，及采用兩種中間體制備硫酸頭孢吡唑的方法，即以7β-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸(I)為原料與5-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑偶聯(lián)制備7β-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙酰胺)]-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)，經(jīng)轉(zhuǎn)化得到硫酸頭孢吡唑；本發(fā)明采用的方法反應(yīng)條件溫和，步驟短，原料廉價(jià)且可產(chǎn)業(yè)化，避免了使用特殊試劑，工藝簡(jiǎn)單易放大。
文檔編號(hào)C07D501/04GK101781318SQ20101011625
公開(kāi)日2010年7月21日 申請(qǐng)日期2010年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月26日
發(fā)明者付學(xué)軍, 殷軍港, 趙國(guó)華, 金海珠, 陳錦春 申請(qǐng)人:煙臺(tái)寶華生物技術(shù)有限公司