專利名稱：一種制備手性氨基硼酸的中間體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體的涉及一種制備手性氨基f
l酸的中間體及其制備方法c
背景技術(shù)：
硼替佐米(Bortezomib)，商品名萬珂(Velcade)是由美國Millennium制藥公司研 發(fā)的新型抗腫瘤藥物。該藥是26S蛋白酶體抑制劑，通過阻斷細(xì)胞內(nèi)多種調(diào)控細(xì)胞凋亡及 信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)的降解，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。大量研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米對(duì)多種腫瘤，尤其 是血液腫瘤中的多發(fā)性骨髓瘤、套細(xì)胞型淋巴瘤及其他B細(xì)胞類型淋巴瘤(彌漫大B細(xì)胞 型、濾泡細(xì)胞型、小淋巴細(xì)胞型/慢性淋巴細(xì)胞白血病、邊緣區(qū)淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤有較 強(qiáng)的抗腫瘤活性。另外，硼替佐米與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療急性髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴 細(xì)胞白血病、成人T淋巴細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞白血病均取得不同程度療效，目前處于臨床試
驗(yàn)階段。硼替佐米的合成難點(diǎn)在于手性氨基硼酸的合成。
O Bn
B(OH)2

2円v
Bortezomib
一直以來，手性氨基硼酸都是按照下面的方法合成的
第一種
<formula>formula see original document page 4</formula>
第一種是用丁基鋰奪取二氯甲烷的質(zhì)子，然后和硼酸三甲酯反應(yīng)后和手性蒎烯:
醇做成手性硼酸酯，利用蒎烯二醇的手性得到手性的a位氯代的硼酸酯，最后和7 硅胺烷的鋰鹽反應(yīng)得到手性的氨基硼酸。
第二種
<formula>formula see original document page 5</formula> 第二種是用異丁基硼酸和手性蒎烯二醇反應(yīng)得到硼酸酯，然后和用丁基鋰奪取質(zhì) 子的二氯甲烷反應(yīng)得到手性的a位氯代的硼酸酯，最后和六甲基二硅胺烷的鋰鹽反應(yīng)得 到手性的氨基硼酸。這兩種方法都要兩次用到丁基鋰和低溫反應(yīng)，而且對(duì)反應(yīng)的溶劑要求 絕對(duì)無水，在工業(yè)生產(chǎn)上條件苛刻，很難放大生產(chǎn)。
第三種 文獻(xiàn)J. Am. Chem. Soc. 2008， 6910報(bào)道了以連硼酸酯對(duì)手性的N_亞磺酰胺和醛縮 合產(chǎn)物的加成反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng)制備手性氨基硼酸。該反應(yīng)條件溫和，利于大量合成。但手 性的N-亞磺酰胺合成不容易，尤其是最后一步會(huì)放出大量難聞的叔丁基硫醇。
<formula>formula see original document page 5</formula>

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的制備用于合成硼替佐米的關(guān)鍵中
間體手性氨基硼酸的制備方法中，成本較高，操作困難和污染環(huán)境等缺陷，而提供了一種制
備手性氨基硼酸的中間體及其制備方法。本發(fā)明的中間體可用于制備手性氨基硼酸，且該
中間體的制備方法成本較低，操作簡(jiǎn)單，易于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。 本發(fā)明涉及一種如式I所示的制備手性氨基硼酸的中間體；<formula>formula see original document page 6</formula> 其中，1位碳和2位碳中至少有一個(gè)為手性碳；R1和R2獨(dú)立的為Q C3的烷氧羰
、、
基或者R1和R2連接為
<formula>formula see original document page 6</formula>
R3和R4獨(dú)立的為氫或Q C3烷基，R5為叔丁基或Q C3的
焼基苯基，R6為異丁基。
本發(fā)明還涉及化合物I的制備方法，其包含下列步驟將化合物II和III進(jìn)行加
成反應(yīng)，即可；
<formula>formula see original document page 6</formula> 其中，HR3、RA、R5和R6的定義均同前所述；1位碳和2位碳中至少有一個(gè)為手 性碳；l'位碳和2'位碳中至少有一個(gè)為手性碳，3'位碳和4'位碳中至少有一個(gè)為手性碳; 同時(shí)，1'位碳和4'位碳的絕對(duì)構(gòu)型相同或均無手性，2'位碳和3'位碳的絕對(duì)構(gòu)型相同或 均無手性。 其中，所述的加成反應(yīng)的方法和條件均可為此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明 特別優(yōu)選下述方法和條件溶劑中，在催化劑的作用下，將化合物II和III進(jìn)行加成反應(yīng)， 即可。其中，所述的溶劑較佳的為四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、甲苯、苯和二甲苯中 的一種或多種，優(yōu)選無水甲苯；溶劑與化合物III的體積質(zhì)量比較佳的為5 50ml/g ;所述 的催化劑較佳的為有機(jī)銅化合物，優(yōu)選1，3-二環(huán)己基咪唑叉叔丁醇銅；催化劑的用量較佳 的為化合物III摩爾量的0. 1 1. 0倍，更佳的為0. 1 0. 3倍；化合物II的用量較佳的為 化合物III摩爾量的0. 5 1倍，更佳的為0. 5 0. 8倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為0 IO(TC，更佳的為0 45°C ;所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為1 48 小時(shí)。 本發(fā)明中，所述的化合物II為已知化合物，其可參照現(xiàn)有技術(shù)制得，如將RSCHO和 O
j、，進(jìn)行縮合反應(yīng)制得，R5和R6的定義同前所述。 h2n r5
本發(fā)明的制備方法中，各優(yōu)選條件可在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上任意組合，即 得本發(fā)明的各較佳實(shí)例。 除特殊說明外，本發(fā)明涉及的原料和試劑均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于 1、本發(fā)明的中間體可用來制備用于合成硼替佐米的關(guān)鍵中間體手性氨基硼酸。
2、本發(fā)明的中間體的制備方法中，消旋的N-亞磺酰胺(化合物II)很容易制備， 手性的連硼酸酯(化合物III)也很容易制備，因此成本較低。 3、本發(fā)明的中間體的制備方法中，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，易于放大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
以下實(shí)施例中，所述的1，3-二環(huán)己基咪唑叉叔丁醇銅的結(jié)構(gòu)式為

實(shí)施例1
HCI H2N,
C9H19NOS Mol. Wt.: 189.32
C20H32B2O4 Mol. Wt.: 358.09
C19H36BN03S Mol. Wt.: 369.37
B(OH)2
C5H15BCIN02 Mol. Wt.: 167.44 50ml干燥的四口瓶中，加入無水甲苯25ml、催化劑1， 3_二環(huán)己基咪唑叉叔丁醇銅 183mg(0. 5,1)和手性連硼酸酯3. 58g(0. Olmol)，滴加1. 89gN_叔丁基亞磺酰胺和3-甲 基丁醛的縮合產(chǎn)物(0. Olmol)溶于10ml無水甲苯的溶液，20度下反應(yīng)至原料消失，加水萃 滅反應(yīng)，參照J(rèn). Am. Chem. Soc. 2008,6910后處理方法得到氨基硼酸鹽酸鹽產(chǎn)品1. 0g， HPLC 純度99%。
實(shí)施例2
穿
HCI n2ri
C12H17NOS Mol. Wt.: 223.34
C20H32B2O4 Mol. Wt.: 358.09
B(OH)2
C22H34BN03S Mol. Wt.: 403.39
7
50ml干燥的四口瓶中，加入無水甲苯25ml、催化劑1， 3_ 二環(huán)己基咪唑叉叔丁醇 銅183mg和手性連硼酸酯3. 58g，滴加2. 23g N_叔丁基亞磺酰胺和3-甲基丁醛的縮合產(chǎn) 物溶于10ml無水甲苯的溶液，20度下反應(yīng)至原料消失，加水萃滅反應(yīng)，參照J(rèn).Am. Chem. Soc. 2008,6910后處理方法得到氨基硼酸鹽酸鹽產(chǎn)品1. lg， HPLC純度99%。
實(shí)施例3
<formula>formula see original document page 8</formula>
50ml干燥的四口瓶中，加入無水甲苯25ml、催化劑1， 3_ 二環(huán)己基咪唑叉叔丁醇 銅183mg和手性連硼酸酯3. 74g，滴加1. 89g N_叔丁基亞磺酰胺和3-甲基丁醛的縮合產(chǎn) 物溶于10ml無水甲苯的溶液，20度下反應(yīng)至原料消失，加水萃滅反應(yīng)，參照J(rèn).Am. Chem. Soc. 2008,6910后處理方法得到氨基硼酸鹽酸鹽產(chǎn)品1. 05g， HPLC純度99%。
實(shí)施例4
<formula>formula see original document page 8</formula>B(OH)2
C18H26BN07S Mol. Wt.: 411.28 50ml干燥的四口瓶中，加入無水甲苯25ml、催化劑1， 3_ 二環(huán)己基咪唑叉叔丁醇 銅183mg和手性連硼酸酯3. 74g，滴加2. 23g N_叔丁基亞磺酰胺和3-甲基丁醛的縮合產(chǎn) 物溶于10ml無水甲苯的溶液，20度下反應(yīng)至原料消失，加水萃滅反應(yīng)，參照J(rèn).Am. Chem. Soc. 2008,6910后處理方法得到氨基硼酸鹽酸鹽產(chǎn)品1. 2g， HPLC純度99%。
實(shí)施例5N-叔丁基亞磺酰胺和異戊醛的縮合物的制備 將8. 6g異戊醛和12. IgN-叔丁基亞磺酰胺溶于250ml無水二氯甲烷中，加入無水 硫酸鎂lOg，室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全，過濾濃縮干備用。

其他各實(shí)施例中的縮合物的制備均可參照本實(shí)施例' 實(shí)施例6HCI H2N,
C9H19NOS Mol. Wt.: 189.32
C20H32B2O4 Mol. Wt.: 358.09
C19H36BN03S Mol. Wt.: 369.37
B(OH)2
C5H15BCIN02 Mol. Wt.: 167.44 50ml干燥的四口瓶中，加入無水四氫呋喃25ml、催化劑l，3-二環(huán)己基咪唑叉叔丁 醇銅(lmmol)和手性連硼酸酯3. 58g(0. Olmol)，滴加N_叔丁基亞磺酰胺和3-甲基丁醛的 縮合產(chǎn)物(5mmo1)溶于10ml無水甲苯的溶液，(TC下反應(yīng)至原料消失，加水萃滅反應(yīng)，參照 J. Am. Chem. Soc. 2008,6910后處理方法得到氨基硼酸鹽酸鹽產(chǎn)品0. 98g， HPLC純度99%。
實(shí)施例7
HCI H2N,
C9H19NOS Mol. Wt.: 189.32
C20H;32B204 Mol. Wt.: 358.09
C19H36BN03S Mol. Wt.: 369.37
B(OH)2
C5H15BCIN02 Mol. Wt.: 167.44 50ml干燥的四口瓶中，加入無水二氯甲烷25ml、催化劑l，3-二環(huán)己基咪唑叉叔丁 醇銅(0. Olmol)和手性連硼酸酯3. 58g(0. Olmol)，滴加N_叔丁基亞磺酰胺和3-甲基丁醛 的縮合產(chǎn)物(8mmo1)溶于10ml無水甲苯的溶液，45。C下反應(yīng)至原料消失，加水萃滅反應(yīng)， 參照J(rèn). Am. Chem. Soc. 2008,6910后處理方法得到氨基硼酸鹽酸鹽產(chǎn)品0. 99g， HPLC純度 99%。
實(shí)施例8
HCI H2N,
C9H19NOS Mol. Wt.: 189.32
C20H32B2O4 Mol. Wt.: 358.09
C19H36BN03S Mol. Wt.: 369.37
B(OH)2
C5H15BCIN02 Mol. Wt.: 167.44 50ml干燥的四口瓶中，加入無水乙腈25ml、催化劑1， 3_ 二環(huán)己基咪唑叉叔丁醇 銅(3mmo1)和手性連硼酸酯3. 58g(0. Olmol)，滴加N_叔丁基亞磺酰胺和3-甲基丁醛的縮 合產(chǎn)物(8mmo1)溶于10ml無水甲苯的溶液，20°C下反應(yīng)至原料消失，加水萃滅反應(yīng)，參照 J. Am. Chem. Soc. 2008,6910后處理方法得到氨基硼酸鹽酸鹽產(chǎn)品0. 99g， HPLC純度99%。
實(shí)施例9
9<formula>formula see original document page 10</formula> 50ml干燥的四口瓶中，加入無水二甲苯25ml 、催化劑1， 3_ 二環(huán)己基咪唑叉叔丁醇 銅(3mmo1)和手性連硼酸酯3. 58g(0. Olmol)，滴加N_叔丁基亞磺酰胺和3-甲基丁醛的縮 合產(chǎn)物(8mmo1)溶于10ml無水甲苯的溶液，10(TC下反應(yīng)至原料消失，加水萃滅反應(yīng)，參照 J. Am. Chem. Soc. 2008,6910后處理方法得到氨基硼酸鹽酸鹽產(chǎn)品0. 97g， HPLC純度99% 。
10
權(quán)利要求
一種如式I所示的制備手性氨基硼酸的中間體；其中，1位碳和2位碳中至少有一個(gè)為手性碳；R1和R2獨(dú)立的為C1～C3的烷氧羰基或者R1和R2連接為R3和R4獨(dú)立的為氫或C1～C3烷基，R5為叔丁基或C1～C3的烷基苯基，R6為異丁基。FSA00000033613000011.tif,FSA00000033613000012.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物I的制備方法，其特征在于包含下列步驟將化合物II 和III進(jìn)行加成反應(yīng)，即可；<formula>formula see original document page 2</formula>其中，W、R2、R3、RA、R5和If的定義均同前所述；1位碳和2位碳中至少有一個(gè)為手性碳； 1'位碳和2'位碳中至少有一個(gè)為手性碳，3'位碳和4'位碳中至少有一個(gè)為手性碳；同時(shí)，1'位碳和4'位碳的絕對(duì)構(gòu)型相同或均無手性，2'位碳和3'位碳的絕對(duì)構(gòu)型相同或均無手 性。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的加成反應(yīng)的方法和條件如下溶 劑中，在催化劑的作用下，將化合物II和III進(jìn)行加成反應(yīng)，即可。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、乙 腈、二氯乙烷、甲苯、苯和二甲苯中的一種或多種。
5. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑為有機(jī)銅化合物；催化劑 的用量為化合物III摩爾量的0. 1 1. 0倍。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑為1，3-二環(huán)己基咪唑叉 叔丁醇銅；催化劑的用量為化合物III摩爾量的0. 1 0. 3倍。
7. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的化合物II的用量為化合物III 摩爾量的0. 5 1倍。
8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的化合物II的用量為化合物III摩爾量的0. 5 0. 8倍。
9. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為0 IO(TC。
10. 如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為0 45°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式I所示的制備手性氨基硼酸的中間體及其制備方法；其中，1位碳和2位碳中至少有一個(gè)為手性碳；R1和R2獨(dú)立的為C1～C3的烷氧羰基或者R1和R2連接為R3和R4獨(dú)立的為氫或C1～C3烷基，R5為叔丁基或C1～C3的烷基苯基，R6為異丁基。本發(fā)明的中間體可用于制備手性氨基硼酸，且該中間體的制備方法成本較低，操作簡(jiǎn)單，易于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07B53/00GK101781326SQ20101011037
公開日2010年7月21日 申請(qǐng)日期2010年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月11日
發(fā)明者何曉, 楊繼東, 武哨紅, 沈鑫, 詹華杏 申請(qǐng)人:上海百靈醫(yī)藥科技有限公司;福建南方制藥股份有限公司