專利名稱：新的腺嘌呤衍生物的制作方法
新的腺嘌呤衍生物
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及化合物、它們的制備方法、含有它們的組合物，涉及它們在治療各種障礙，尤其是變應(yīng)性疾病和其它炎性病癥例如變應(yīng)性鼻炎和哮喘、感染性疾病、癌癥方面的用途，和作為疫苗輔藥的用途。脊椎動物常常受到微生物侵入的威脅，并已經(jīng)進化出免疫防御機制以除去傳染性病原體。在哺乳動物中，這種免疫系統(tǒng)包括兩種支系先天免疫性和后天免疫性。宿主防御的第一道防線是先天免疫系統(tǒng)，它由巨噬細胞和樹突細胞介導(dǎo)。后天免疫性涉及在感染的后期消滅病原體并且還能夠產(chǎn)生免疫記憶。由于帶抗原-特異性受體的淋巴細胞的大量的所有組成成分已經(jīng)經(jīng)受過基因重排，后天免疫性具有高度的專一性。起初認為先天免疫響應(yīng)是非特異性的，但現(xiàn)在已知能夠在本身和多種病原體之間進行分辨。先天免疫系統(tǒng)通過有限數(shù)量的具有許多重要特性的生殖系編碼的 (germline-encoded)模式識別受體(PRRs)識別微生物。Toll樣受體(TLRs)是描述于人的擁有十種模式識別受體的家族。TLRs被先天免疫細胞顯著表達，其中它們的作用是為感染征兆監(jiān)測環(huán)境，并且在一旦活化，就調(diào)動針對消滅侵入病原體的防御機制。由TLRs觸發(fā)的早期的先天免疫-響應(yīng)限止了感染的蔓延，同時它們介導(dǎo)的前炎性細胞因子和趨化因子導(dǎo)致存在抗原的細胞、B細胞和T細胞的補充和活化。TLRs可調(diào)節(jié)適合的免疫響應(yīng)的性質(zhì)，以通過樹突細胞活化和細胞因子釋放提供適當(dāng)?shù)谋Ｗo(Akira S.等，Nat. Immunol.，2001 :2，675-680)。從不同TLR激動劑所見到的響應(yīng)概況取決于活化細胞的類型。TLR7是TLRs (TLRs 3、7、8和9)亞組的成員，局限于已經(jīng)專門檢測非己核酸的細胞的內(nèi)涵體隔室。TLR7在通過識別ssRNA抗病毒防御方面起關(guān)鍵作用(Diebold S. S.等， Science，2004 :303，1529-1531 ；和 Lund J. M.等，PNAS，2004 :101，5598-5603)。TLR7 在人身上具有有限的表達分布，并主要通過B細胞和漿細胞樣樹突細胞(pDC)表達，而較低程度地通過單核細胞表達。漿細胞樣DCs是淋巴衍生的樹突細胞的唯一群體(0.2-0.8% 的外周血單核細胞(PBMCs))，它是響應(yīng)病毒感染而分泌高水平干擾素-a (IFNa)和干擾素-β (IFNP)的最初類型的干擾素生成細胞(Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol.，2005 :23， 275-306)。變應(yīng)性疾病與對變應(yīng)原的Th2_偏移的免疫響應(yīng)相關(guān)。Th2響應(yīng)與升高的IgE水平相關(guān)，憑借其對肥大細胞的影響，它增加對變應(yīng)原的超敏性，導(dǎo)致，例如，在變應(yīng)性鼻炎中所見到癥狀。在健康的個體中，隨著混合的Th2/Thl和調(diào)節(jié)的T細胞響應(yīng)，對變應(yīng)原的免疫響應(yīng)更加平衡。已經(jīng)表明TLR7配體在體外減少Th2細胞因子并促進Thl細胞因子釋放，并在過敏性肺模型中體內(nèi)改善Th2-型炎性響應(yīng)(Fili L.等，J. All. Clin. Immunol.，2006 :118, 511-517 ；Moisan J.等Am.J.Physiol. Lung Cell Mol.Physiol. ,2006 :290,L987-995 ；Tao 等，Chin. Med. J.，2006 :119，640-648)。因此，TLR7配體具有再平衡在過敏性個體中所見到的免疫響應(yīng)的潛力，并導(dǎo)致疾病減輕。在哺乳動物中產(chǎn)生有效的先天性免疫響應(yīng)的關(guān)鍵是產(chǎn)生對介導(dǎo)多種作用的細胞起作用的干擾素和其它細胞因子的介導(dǎo)的機制。這些作用可包括活化抗感染基因表達、活化抗原在細胞中的提呈，以產(chǎn)生強烈的抗原特異性免疫并提高噬菌細胞的噬菌作用。干擾素最初被描述為能保護細胞免受病毒感染的物質(zhì)(Isaacs & Lindemarm， J.病毒 Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957 147，258-267)。在人體中， I型干擾素是經(jīng)染色體9上的基因編碼的相關(guān)蛋白的家族，并對干擾素α (IFNa)的至少 13種同種型和干擾素β (IFNi3)的一種同種型編碼。重組IFNa是第一種經(jīng)核準(zhǔn)的生物學(xué)治療劑，并已經(jīng)成為病毒感染和癌癥中的重要療法。如同對細胞的直接抗病毒活性一樣，還知道干擾素是免疫響應(yīng)的有效調(diào)節(jié)劑，對免疫系統(tǒng)的細胞起作用。作為丙型肝炎病毒(HCV)疾病的一線治療，干擾素組合可極為有效地降低病毒載量，并消除某些病人的病毒復(fù)制。然而，許多患者未能表現(xiàn)出持續(xù)的病毒響應(yīng)，在這些患者中，病毒載量不受控制。而且，注射干擾素療法可能與許多不想要的副作用相關(guān)，它們表現(xiàn)出對依從性的影響(Dudley T，等，Gut.，2006 :55(9)，1362-3)。給予可刺激先天免疫響應(yīng)的小分子化合物，包括活化I型干擾素和其它細胞因子，可能會成為治療或預(yù)防人疾病包括病毒感染的重要方案。這類免疫調(diào)節(jié)方案有可能鑒別不僅能用于感染性疾病，而且能用于癌癥(Krieg. Curr. Oncol. Rep.，2004 6(2), 88-95)、變應(yīng)性疾病(Moisan J.等 Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. ,2006 :290, L987-995)、其它炎性病癥，例如，腸易激惹病(Rakoff-Nahoum S. ,Cell. ,2004,23,118(2) 229-41)和作為疫苗輔藥(Persing 等 Trends Microbiol. 2002 :10(10 Supp 1), S32-7)的化合物。在動物模型中，咪喹莫德表現(xiàn)出局部(Adams S.等，J. Immunol.，2008，181 776-84 Johnston D.等，Vaccine，2006，24 1958-65)或全身(Fransen F.等，Infect. Immun. ,2007,75 5939-46)性的輔助活性。也已經(jīng)表明，瑞喹莫德和其它相關(guān)TLR7/8 激動劑表現(xiàn)出輔助活性(Ma R.等，Biochem. Biophys. Res. Commun. ,2007,361 :537-42 ； Wille-Reece U.等，Proc. Natl. Acad. ki. USA，2005，102 15190-4 ;Wille_Reece U.等， US2006045885A1)。只是部分地了解產(chǎn)生介導(dǎo)I型干擾素的機理。導(dǎo)致在許多細胞類型中介導(dǎo)干擾素的一種機理是通過RNA解旋酶RIG-I和MDA5識別雙鏈病毒RNA。認為這種機理是基本機理，干擾素通過該機理被細胞的仙臺病毒感染所介導(dǎo)。介導(dǎo)干擾素的其它機理是通過TLR-依賴的信號傳導(dǎo)事件介導(dǎo)的。在人體中，漿細胞樣樹突細胞(PDCs)是專門的干擾素生成細胞，能響應(yīng)，例如，病毒感染而產(chǎn)生大量的干擾素。表明這些PDCs優(yōu)先表達TLR7和TLR9，而刺激分別帶有病毒RNA或DNA的這些受體能介導(dǎo)干擾素α的表達。已經(jīng)描述TLR7和TLR9的寡核苷酸激動劑和TLR7的基于小分子嘌呤的激動劑， 它們可自動物和人的這些細胞類型中介導(dǎo)干擾素α (Takeda K.等，Annu. Rev. Immunol.， 2003 =21,335-76)。TLR7激動劑包括咪唑喹啉化合物例如咪喹莫德和瑞喹莫德、羥基腺嘌呤(oxoadenine)類似物，以及還有核苷類似物例如洛索立賓和7_硫雜_8_氧鳥苷 (7-thia-8-OXOguanOSine)，長期以來，知道它們介導(dǎo)干擾素α。國際專利申請公布號WO 2007/034882 (Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd. /AstraZeneca Aktiebolag) ^JFffl# 藥物的某些腺嘌呤化合物。
仍不清楚，小分子嘌呤類化合物如何能介導(dǎo)I型干擾素和其它細胞因子，因為仍未鑒別這些已知的誘導(dǎo)劑的分子靶標(biāo)。然而，已經(jīng)開發(fā)出特征為人干擾素IFNa的小分子誘導(dǎo)劑(不管機理)的試驗方案，其是基于用化合物刺激最初的人供體細胞，并公開于本文。發(fā)明簡述已經(jīng)表明，本發(fā)明的某些化合物是人干擾素的誘導(dǎo)劑，并具有相對于已知人干擾素誘導(dǎo)劑的改良的性質(zhì)，例如增強的效能，且可表現(xiàn)出對TNFa比對IFNa的提高的選擇性。例如，本發(fā)明的某些化合物表明，對IFN α介導(dǎo)的選擇性超過對TNF α介導(dǎo)的1000倍。 誘導(dǎo)人干擾素的化合物可用于治療各種障礙，例如治療變應(yīng)性疾病和其它炎性病癥例如變應(yīng)性鼻炎和哮喘，治療感染性疾病和癌癥，而且還可用作疫苗輔藥。本發(fā)明的某些化合物是有效的免疫調(diào)節(jié)劑，并因此，應(yīng)對它們的使用予以關(guān)注。發(fā)明概述在一方面，本發(fā)明提供治療變應(yīng)性疾病和其它炎性病癥、感染性疾病和癌癥的方法，該方法包括給予有需要的病人治療有效量的式(I)化合物
權(quán)利要求
1. 一種治療變應(yīng)性疾病和其它炎性病癥例如變應(yīng)性鼻炎和哮喘、感染性疾病和癌癥的方法，該方法包括給予有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.式(I’)的化合物或其鹽
3.依據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中R1’為正丁氧基。
4.依據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中R1’為(IS)-I-甲基丁氧基。
5.依據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項的化合物，或其鹽，其中η’是2、3或4。其中R1為CV6烷基氨基，或CV6烷氧基； R2為具有下式結(jié)構(gòu)的基團
6.依據(jù)權(quán)利要求2-7中任一項的化合物或其鹽，其中R3’為乙基。
7.依據(jù)權(quán)利要求2-7中任一項的化合物或其鹽，其中R3’為1-甲基乙基。
8.依據(jù)權(quán)利要求2-7中任一項的化合物或其鹽，其中R3’為氫。
9.依據(jù)權(quán)利要求2-7中任一項的化合物或其鹽，其中R3’為正丙基。
10.一種選自下表的化合物或其鹽，所述化合物包括6-氨基-2-( 丁基氧基)-944-(1-乙基-4-哌啶基)丁基]-7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-氨基-9-[2-(1-乙基-4-哌啶基)乙基]-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]乙基} -7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-氨基-2- {[ (IS)-1-甲基丁基]氧基} -9- [3- (4-哌啶基)丙基]_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-{3-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]丙基} -7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮，和；6-氨基-2-( 丁基氧基)-944-(1-丙基-4-哌啶基)丁基]-7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 及其鹽。
11.依據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所定義的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治 療。
12.依據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所定義的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療變應(yīng)性疾病和其它炎性病癥。
13.一種治療變應(yīng)性疾病和其它炎性病癥的方法，該方法包括給予有需要的病人治療有效量的依據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所定義的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種藥用組合物，其包含依據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所定義的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
15.一種治療或預(yù)防疾病的方法，該方法包括給予患有或易患疾病的病人疫苗組合物， 其包含抗原或抗原組合物和依據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所定義的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
式(I)化合物，及其鹽，其中R1為C1-6烷基氨基，或C1-6烷氧基；R2為具有結(jié)構(gòu)(II)的基團n為具有數(shù)值1-6的整數(shù)；Het為含有一個氮原子的6-元飽和雜環(huán)，其中Het在雜環(huán)的任何碳原子上連接于-(CH2)n-部分；R3為氫、C1-8烷基，或C3-7環(huán)烷基C0-6烷基，為人干擾素的誘導(dǎo)劑。誘導(dǎo)人干擾素的化合物可用于治療各種疾病，例如治療變應(yīng)性疾病和其它炎性病癥例如變應(yīng)性鼻炎和哮喘，治療感染性疾病和癌癥，并且也可用作疫苗輔藥。
文檔編號C07D473/16GK102176911SQ200980141082
公開日2011年9月7日 申請日期2009年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月11日
發(fā)明者C·J·米切爾, D·M·克, H·巴贊-李, L·拉扎里德斯, N·特里韋迪, S·A·史密斯 申請人:葛蘭素史密絲克萊恩有限責(zé)任公司