專利名稱：：用作腺苷A_2A受體激動劑的嘌呤衍生物的制作方法用作腺苷A2A受體激動劑的嘌呤衍生物本發(fā)明涉及有機化合物、它們的制備和它們作為藥物的用途。一方面，本發(fā)明提供了游離或鹽形式的式I化合物在制備用于治療由腺苷A2A受體活化介導的病癥的藥物中的用途，所述由腺苷A2A受體活化介導的病癥選自下組嚢性纖維化、肺動脈高壓、肺纖維化、炎性腸病綜合征、創(chuàng)傷愈合、糖尿病腎病、減少移植組織中的炎癥、由致病孩t生物引起的炎性疾病、心血管病癥、評估冠狀動脈狹窄的嚴重性、與放射活性顯像劑聯(lián)合顯像冠狀活性、血管成形術(shù)的輔助治療、與蛋白酶抑制劑組合用于治療器官缺血和再灌注損傷、支氣管上皮細胞創(chuàng)傷愈合、與整聯(lián)蛋白拮抗劑組合用于治療血小板聚集，其中R1是氫、d-Cs-烷基羰基、C3-Q-環(huán)烷基羰基、-S02-C廣C8-烷基、C7-C芳烷基羰基或任選被114取代的-(:(=0)-<:(=0)^11-c廣cv烷基；R2是氫或任選被C6-C『芳基取代的d-CV烷基；R3是氫、商代、C2-Cs-鏈烯基或C2-CV炔基，或R3是被任選被M取代的C3-CV環(huán)烷基任選取代的氨基，或R3是任選被羥基、C6-do-芳基或被R5取代的CVCs-烷基氨基，或R3是任選被氨基或-NH-C(-0)-NH-R7取代的R6，或R3是任選被-NH-C(-O)-NH-R7取代的—NH-R6，或R3是C廣CV垸基絲絲或C3-Cs-環(huán)烷基^JJ^，任選被Jl&、C廣Cs-烷基絲、二(C廣C8-烷基)絲或畫NH-C^O)-NH-R8取代；R4、RS和RM蟲立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選被以下基團取代囟代、氰基、氧代、羥基、羧基、氨基、硝基、d-CV烷基、d-Cr烷基磺酰基、氨基羰基、CrCV烷基羰基或任選被M羰基取代的d-CV烷氧基；且W和RS獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選被以下基團取代鹵代、氰基、氧代、羥基、、氛基、^f基、C廣Cs畫坑基、d畫Cs-坑基碌醜基、、C廣Cs-烷基羰基、任選被^JJtS^代的C廣Cs-烷氧基，或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述環(huán)也任選被g代、氰基、氧代、羥基、羧基、氨基、硝基、d-Cs-烷基、d-CV烷基磺?；被驶?、d畫CV烷基絲、任選被絲絲取代的C廣CV烷氧基取代。說明書中使用的術(shù)語具有以下含義"任選取代的"意指所指基團可以在一個或多個位置、優(yōu)選一個或兩個位置被任意一個以下所列基團或其任意組合取代。本文使用的"鹵代"或"卣素，，可以是氟、氯、溴或碘。優(yōu)選g素是氯。當W是卣代時，其優(yōu)選是氯代。當RS是被-NH-C^O)-NH-lf取代的W時，其中FT是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子、被鹵代取代的5-或6元雜環(huán)，該雜環(huán)在兩個位置被氯代取代。本文使用的"C廣CV烷基"表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選地，C廣CV烷基是C廣CV烷基。當R2是任選被OCnr芳基取代的d-CV烷基時，R^優(yōu)選是未取代的d-CV烷基、尤其戊基或己基、更尤其-CH(C2Hs)2或-CH2CH2C(CH3)3，或R2是被C6-d。-芳基取代的d-C5-烷基、尤其在一個位置被萘基或在兩個位置被苯基取代的C2-Cs-烷基(更尤其戊基)。本文使用的"C2-CV鏈烯基"表示含有2至8個碳原子和一條或多條碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。優(yōu)選地，C;rC8-鏈烯基是C2-0鏈烯基。本文使用的"CVC8-炔基"表示含有2至8個碳原子和一條或多條碳碳三鍵和任選一條或多條碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。優(yōu)選地，C2-Cs-炔基是QrC6-炔基。當Fe是C2-Q-炔基時，其優(yōu)選是C2-CV炔基、尤其己炔基、更尤其-OC-dH9。本文使用的"C廣C8-烷氧基，，表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。優(yōu)選地，d-CV烷氧基是d-Cr烷氧基。本文使用的"C3-Q-環(huán)烷基"表示具有3至8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，例如單環(huán)基團如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，其任意一個可被一個或多個、通常1或2個d-C4-烷基取代，或雙環(huán)基團如雙環(huán)庚基或雙環(huán)辛基。優(yōu)選地，C3-CV環(huán)烷基是C3-CV環(huán)烷基。當RJ是被C3-Q-環(huán)烷基取代的氨基時，C3-Cr環(huán)烷基優(yōu)選是C3-CV環(huán)烷基、更尤其環(huán)己基。本文使用的"C廣C8-烷基ltJ^和"二(C廣CV烷基)^J^表示各自被一個或兩個如上所定義的可以相同或不同的CVC8烷基取代的氨基。優(yōu)選地，d-C8-烷基氨基和二(d-CV烷基)氨基各自是CVCr烷基氨基和二(C廣Cr烷基)^J^。當RM壬選被C廣CV烷基^J^取代時，C廣CV烷基M優(yōu)選是d-Cr烷基M、尤其乙基J^或丙基M。本文使用的"d-CV烷基羰基"和"d-CV烷氧基羰基"表示通過碳原子連接至羰基的如上所定義的C廣CV烷基或C廣Cs-烷氧基。優(yōu)選地，d-C8-烷基羰基和d-CV烷氧基羰基分別是d-CV烷基羰基和d-CV烷氧基羰基。本文使用的"C3-Q-環(huán)烷基羰基"表示通過碳原子連接至羰基的如上所定義的C3-Cs-環(huán)烷基。優(yōu)選地，C3-Cs-環(huán)烷基氛基是C3-Cs-環(huán)烷基H基。當F^是C3-C8-環(huán)烷基羰基時，其優(yōu)選是C3-CV環(huán)烷基-羰基、尤其環(huán)丙基皿或環(huán)丁基il^。本文使用的"CVC8-環(huán)烷基氨基"表示通過碳原子連接至氨基氮原子的如上所定義的C3-Cs-環(huán)烷基。優(yōu)選地，C3-Cs-環(huán)烷基^J^是C3-Cs-環(huán)烷本文使用的"C6-C,芳基"表示含有6至10個碳原子的單價碳環(huán)芳族基團，其可以例如是單環(huán)基團如苯基，或雙環(huán)基團如萘基。優(yōu)選地，C6-do-芳基是苯基或萘基。當R2是被C6-Ckt芳基取代的C廣CV烷基時，CVd。-芳基優(yōu)選是苯基或萘基。本文使用的"CVC"-芳烷基"表示被如上所定義的C6-d。-芳基取代的如上所定義的烷基，例如d-Cr烷基。優(yōu)選地，CVd4-芳烷基是C7-C10-芳烷基，如苯基-d-CV烷基、尤其節(jié)基。本文使用的"C廣C8-烷基Jl&羰基，，和"C3-C8-環(huán)烷基M羰基"分別表示通過碳原子連接至羰基的如上所定義的d-CV烷基氨基和C3-CV環(huán)烷基氨基。優(yōu)選地，CrQ-烷基氨基羰基和(VC8-環(huán)烷基-氨基羰基分別是C廣C4-烷基^JJl&和C3-CV環(huán)烷基Jl&羰基。當R3是Q-CV烷基M羰基時，其優(yōu)選是d-Qr烷基絲絲、尤其丙基絲絲。本文使用的"C6-do-芳基羰基"和"CVd4-芳烷基羰基"分別表示通過碳原子連接至羰基的如上所定義的C6-do-芳基和C"d4-芳烷基。優(yōu)選地，C6-C,芳基M和C7-C"-芳烷基皿分別是Q-C8-芳基a&和C7-C10-芳烷基羰基。當Ri是C7-C"-芳烷基a&時，其優(yōu)選是C7-do-芳烷基皿、尤其爺基羰基，即苯基乙酰胺基。本文使用的"含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)"可以是例如吹喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、漆二唑、異蓉唑、噴、二唑、吡咬、p底咬、吡嚷、，瑪唑、異悉唑、吡嗪、峻溱、嘧啶、哌溱、吡咯烷、嗎啉代、三溱、^惡溱或噻唑。優(yōu)選的雜環(huán)包括派療、吡咯烷、嗎啉代、咪唑、異三唑、吡峻、四峻、塞峻、蓉二唑、吡啶、哌啶、吡漆、呋喃、，噪唑、異巧憑唑、巧憑二唑和氮雜環(huán)丁烷。5-或6-元雜環(huán)可以是未取代的或其可以在一個或多個位置、優(yōu)選一或兩個位置被以下基團取代離代、氰基、氧代、羥基、羧基、氨基、硝基、d-CV烷基、d-CV烷基磺?；?、M羰基、d-Cs-烷基羰基或任選在一個或多個位置、優(yōu)選一個或兩個位置被^JJl^取代的d-CV烷氧基。尤其優(yōu)選的取代基包括甲基、乙基、丙基和氨基。當R"是任逸被rS取代的CrCV烷基氨基，RS優(yōu)選是未取代的咪唑基、未取代哌咬基或在一個位置被CrC3-烷基取代的咪峻基。當R3是任選被一nh-c^O)-nh-R7取代的R6時，R6優(yōu)選是吡咯烷基、派^或哌溱基，且相關(guān)時R7優(yōu)選是未取代的噻吩基、未取代的p比咬基、未取代的吡咯烷基、被氯代二取代的吡咬基、在一個位置被甲基取代的哌溱基、在一個位置被吡^取代的哌咬基，或在一個位置被吡^&取代的哌^&。當r3是任逸被-nh-c(-o)-nh-r7取代的-nh-r6時，W優(yōu)選是未取代的吡咯烷基，或rg是在一個位置被-nh-c(-o)-nh-r7取代的吡咯烷基，其中R卩是未取代的吡^&。當R3是被-NH-C(-O)-NH-R8取代的CrQ-烷基M羰基時，RS優(yōu)選是未取代的哌咬基、在一個位置被甲基磺?；〈穆靡Щ?、在一個位置^L吡M取代的哌咬基或在一個位置被吡M取代的吡咯烷基。除非上下文另外要求，本說明書和所附權(quán)利要求中通篇的術(shù)語"包含，，或其變體應理解為意指包括所稱的整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的集合，但不排除任意其他整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的集合。優(yōu)選的游離或鹽形式的式I化合物包括那些，其中R1是d-Cs-烷基羰基、C3-Cs-環(huán)烷基羰基、-s02-d-C8-烷基、C7-C14-芳烷基羰基或任選被114取代的-<:(=0)-<:(=0)-^1-d-cv烷基；RZ是氫或任選被C6-d(r芳基取代的d-Q-烷基；R3是卣代或QrC8-炔基，或R3是被任選被^J^取代的C3-CV環(huán)烷基任選取代的氨基，或R3是任選被羥基、C6-d()-芳基或被r5取代的d-CV烷基氨基，或r3是任逸被^J^或-nh-c(-o)-nh-r7取代的r6,或R3是任選被-nh-c(-0)-nh-R7取代的-nh-R6，或r3是任逸被-NH-C^O)-NH-R8取代的c廣cv烷基絲羰基；R4、RS和W獨立地是含有至少一個選自氮、氧和石克的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選被d-Cr烷基取代；且R〒和RS獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選被以下基團取代卣代、d-Q-烷基、d-c8-烷基磺酰基，或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)。尤其優(yōu)選的游離或鹽形式的式I化合物是那些，其中R1是C廣C4-烷基皿、(:3-<:5-環(huán)烷基皿、-S02-C廣Cr烷基、C7-C10-芳烷基羰基或任選在一個位置被R4取代的-C(-0)-C(-0)-NH-d-C4-烷基；R2是氫、未取代的d-CV烷基或在一個位置,皮C6-c『芳基取代的c廣Cs-坑基;W是卣代或C2-CV炔基，或R3是被任選在一個位置被M取代的C3-CV環(huán)烷基任選在一個位置取代的M，或W是在一個或兩個位置被羥基、苯基或被R5取代的d-CV烷基氨基，或R3是任選在一個位置被氨基或-NH-C^O)-NH-R7取代的R6，或R3是任選在一個位置被-nh-c(-O)-nh-R7取代的-NH-R6，或r3是在一個位置被-nh-c(-o)-nh-rs取代的d-o烷基Ma^;R4、115和W獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選在一個位置被d-CV烷基取代；且W和rs獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選在一個或兩個位置被囟代、d-CV烷基、C廣C4畫烷基磺?；?-或6-元N-雜環(huán)取代。第二方面，本發(fā)明提供式I化合物，其中r1是氫、d-Q-烷基羰基、C3-cv環(huán)烷基羰基、-802-(:1-(:8-烷基、c7-c14-芳烷基羰基或任選被R4取代的-C一0)-C(-0)-NH-C廣Cs-烷基；R2是氫或任選被C6-do-芳基取代的d-CV烷基；R3是氫、卣代、CVC8-鏈烯基或C2-Q-炔基，或R3是被任選被M取代的C3-C8-環(huán)烷基任選取代的^J^，或r"是任選被羥基、CVdo-芳基或被rs取代的d-CV烷基氨基，或R3是任選被氨基或-NH-CtO)-NH-R7取代的R6，或R3是d-CV烷基M羰基或c3-CV環(huán)烷基M羰基，任選被氨基、C!-CV烷基絲、二(d-C8-烷基)絲或國NH-C^o)漏NH-r8取代；R4、RS和W獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)；且W和RS獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代。優(yōu)選的游離或鹽形式的式i化合物包括那些，其中R1是C廣CV烷基絲、C3-CV環(huán)烷基絲、畫s02畫C廣C8-烷基、C7-C14-芳烷基羰基或任選被r4取代的-C^o)-C(-0)-NH-C廣C8-烷基；R2是氫或任選被C6-d。-芳基取代的d-Q-烷基；W是囟代或c2-Cs-炔基，或RS是被任選被M取代的C3-CV環(huán)烷基任選取代的氨基，或W是任選被羥基、C6-Ckt芳基或被RS取代的OCV烷基氨基，或R3是任選被氨基或-nh-c(^0)-nh-R7取代的R6，或r3是任逸被—nh-c(-o)-nh-r7取代的一nh-r6，或R3是任選被畫NH畫C(-0)-NH-R8取代的C廣Cs-烷基絲羰基；R4、RS和W獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)；且W和RS獨立地是含有至少一個選自氮、氧和石危的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選#皮含有至少一個選自氮、氧回流的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代。尤其優(yōu)選的游離或鹽形式的式i化合物包括那些，其中Ri是d-Cr烷基絲、C3畫CV環(huán)烷基絲、-s02-d畫Cr烷基、C7-C10-芳烷基氣基或任選被R4在一個位置取代的-C(-O)-CeO)-NH-d-CV烷基；r^是氫或任選被C6-d(r芳基取代的d-Q-烷基；R"是卣代或QrC5-炔基，或R3是凈皮任選被M取代的C3-Cs-環(huán)烷基任選取代的氨基，或W是任選被羥基、CVCr芳基或被R5取代的d-C4-烷基氨基，或r3是任選被氨基或-nh-c^o)-nh-r7取代的r6，或r3是任逸被-nh-c(-o)-nh-r7取代的-nh-r6，或R3是任選被-nh-c(-0)-nh-R8取代的c廣C4-烷基M羰基；r4、r5和W獨立地是含有至少一個選自氮、氧和石克的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)；且W和rs獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代。尤其優(yōu)選的具體的式I化合物是下文實施例所述的那些。式I代表的化合物能夠形成酸加成鹽，特別是可藥用酸加成鹽。式Ia化合物的可藥用酸加成鹽包括無機酸和有機酸的那些鹽，無機酸如氫鹵酸，如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氬碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機酸例如脂族單元羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸；脂族羥基酸，如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸；二元羧酸，如馬來酸或琥珀酸；芳族羧酸，如苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸、對聯(lián)苯基苯甲酸或三苯基乙酸；芳族羥基酸，如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸；肉桂酸如3-(2-萘基)丙烯酸、對甲氧基肉桂酸或?qū)谆夤鹚?；和磺酸如甲磺酸或恭璜酸。這些鹽可以由式I化合物通過已知的成鹽方法制備。含有酸性基團、例如氛基的式I化合物也能夠與堿形成鹽，特別是可藥用堿如本領(lǐng)域已知的那些；適合的這類鹽包括金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鎂或4丐鹽，或與氨或可藥用有機胺或雜環(huán)堿的鹽，如乙醇胺、卡胺或吡啶。這些鹽可以由式I化合物通過已知的成鹽方法制備。在存在不對稱碳原子的那些化合物中，化合物以單獨的旋光異構(gòu)形形式或作為其混合物存在，例如非對映異構(gòu)混合物。本發(fā)明包括單獨的旋光r和S異構(gòu)體以及其混合物。另一方面，本發(fā)明提供制備游離或鹽形式的式Ia化合物的方法，其包括(i)(A)為制備式I化合物，使式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中112和113如以上所定義，與式III化合物或式Ilia化合物在堿存在下反應,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中W是氫、d-CV烷基a&、C3-Cs-環(huán)烷基羰基或C7-d4-芳烷基羰基，xa是離去基團，且K是氫、d-Cs-烷基或d-CV烷氧基；(B)為制備式I化合物，其中113是被任選被#^取代的C3-CV環(huán)烷基取代的氨基或R"是任選被羥基、C6-d。-芳基或被RS取代的CrCs-烷基氨基，或R3是任選被氨基或-NH-C(-O)-NH-R7取代的R6，使式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中W和W如以上所定義，且X是囟代，與式Va或式Vb化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中Rh是任選被^J^取代的C3-CV環(huán)烷基，或W是任選被羥基、C6-C10-芳基或被R5取代的d-CV烷基，其中RS如以上所定義，且R"和R"—起形成5-或6-元雜環(huán)，其含有一個或多個氮原子且任選被氨基或-NH-C(-0)-NH-R7取代，其中R7如以上所定義;(C)為制備式I化合物，使式VI化合物xHOOH其中Ri和RS如以上所定義，且X是面代，與式VII化合物在堿存在下反應，H2N—R2VII其中W如以上所定義；(D)為制備式I化合物，將式VIII化合物脫保護，HOOH其中R1、RZ和R"如以上所定義，且L是C廣CV烷基；(E)為制備式I化合物，其中R3是被-NH-C(-O)-NH-R8取代的<:3-<:8-環(huán)烷基M羰基或d-Q-烷基^J^羰基，其中RS如以上所定義，使式IX化合物HO其中R1和R2如以上所定義，且Y是C廣Cs-烷基或C3-Q-環(huán)烷基，在堿存在下與式X化合物t—c—N—rH或式XI化合物反應,其中T是C6-C『芳基氧基或含有至少一個選自氮、氧和石克的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，且rs如以上所定義；(F)為制備其中W是C2-Q-炔基的式I化合物，使其中W和W如以上所定義的式IV化合物與式XII化合物在堿和催化劑存在下反應，其中rx是C廣CV烷基；(G)為制備式I化合物，其中R3是任選被-NH-C(-O)-NH-R8取代的C廣CV烷基氨基絲，使式XIIa化合物其中rz是C廣CV烷基且-NH-C(-0)-NH-R8如以上所定義；或(H)為制備式I化合物，其中R3是被-NH-C(-O)-NH-R8取代的C廣Q-烷基^J^l基，其中rs是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，該環(huán)被C廣Cs-烷基磺酰基取代，使其中R3是被-NH-C(-O)-NH-R8取代的CVCr烷基M-羰基、其中rs是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)的式I化合物與磺?；瘎┰趬A存在下反應；其中RJ和RZ如以上所定義且Ry是C廣CV烷基，任選在堿存在下與式XIIb化合物反應，H2N\zzN\,rzcr(I)為制備式I化合物，其中R3是被-NH-C(-O)-NH-R7取代的R6，其中W如以上所定義，使式XIIc化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中W和I^如以上所定義且I^是含有至少一個選自氮、氧和石克的環(huán)雜原子、在一個位置被M取代的5-或6-元雜環(huán)，與式Xa化合物或式XIa化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中T是C6-d(r芳基氡基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，且RS如以上所定義；(J)為制備式I化合物，其中R3是被-NH-C(-0)-NH-R7取代的R6，其中R7如以上所定義，使式XIId或XIIe化合物或其被保護形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R1、W和RS如上所定義，且T是C6-C,芳基氧基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，與式XIIf化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>R^和R"—起形成含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元N-雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選被以下基團取代鹵代、氰基、氧代、羥基、、M、^^基、C廣Cs-坑基、C廣Cs-坑基碌醜基、氛基M、C廣Cs-烷基羰基、任選4皮tJ^羰基取代的CVCs-烷氧基，或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)；或(K)為制備式i化合物，其中r3是被-NH-C(-0)-NH-R7取代的r6，其中117如以上所定義，使式XIId或XIIe化合物，其中R1、1^和116如上所定義，且T是C6-C,芳基氧基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，與式XIIg化合物反應，H2N—R7Xllg其中R如以上所定義，且(ii)除去任何保護基并回收游離或鹽形式的所得式Ia化合物。方法變體(A)可使用已知用于使胺與酰囟、酸酐或混合酸酐例如羧酸和碳酸酐(或其酰胺形成衍生物如羧酸)或磺酰s例如甲磺酰囟反應的方法或類似于下文實施例所述進行。離去基團可以是任意適合的離去基團，例如囟代、-802-0<:8-垸基或-802-<:6-<:10-芳基。反應方便地使用有機溶劑、例如四氫呋喃(THF)、在堿例如二異丙基乙基胺(DIPEA)存在下進行。適合的反應溫度是10。C至40。C，優(yōu)選室溫。方法變體(B)可使用已知用于使囟化物、尤其芳族卣化物與胺反應的方法或類似于下文實施例所述進行。反應方便地使用有機溶劑、例如二氯苯、二甲基亞砜、乙腈或N-甲基-吡咯烷酮(NMP)或其混合物、任選在催化劑如碘化鈉和堿如三乙胺存在下進行。適合的反應溫度是100°C至250°C，優(yōu)選120。C至220。C，尤其約170。C，例如通過用微波輻射加熱。方法變體(c)可使用已知用于使囟化物與胺反應的方法或類似于下文實施例所述進行。反應方便地使用有機溶劑、例如四氫呋喃、優(yōu)選在惰性氣氛、例如氬氣中、任選在堿、例如二異丙基乙基胺存在下進行。適合的反應溫度是0。C至70。C，優(yōu)選40。C至60。C，尤其約50°C。方法變體(D)可使用已知用于裂解酯鍵、例如使用強酸如三氟乙酸的方法進行。反應方便地使用有機溶劑、例如二氯甲烷(DCM)進行。適合的反應溫度是0。C至40。C，優(yōu)選室溫。方法變體(E)可使用已知用于使胺與?；溥蚧虍惽杷狨シ磻姆椒ɑ蝾愃朴谙挛膶嵤├鲞M行。式X中的T優(yōu)選是咪喳基。反應方便地使用有機溶劑、例如甲苯和/或異丙基醇進行。適合的反應溫度是0。C至40°C，優(yōu)選室溫。方法變體(F)可使用已知用于使卣化物與炔烴反應的方法或類似于下文實施例所述進行。催化劑優(yōu)選是鈀催化劑(以及Cul鹽)，堿優(yōu)選是丁基胺。反應方便地使用有機溶劑、例如二甲基甲酰胺(DMF)進行。適合的反應溫度是40°C至200°C，優(yōu)選80。C至160。C，尤其約120°C。方法變體(G)可使用已知用于使羧酸烷基酯與胺反應的方法或類似于下文實施例所述進行。堿優(yōu)選是咪唑。反應方便地使用有機溶劑如1，2-二氯乙烷、異丙醇或其混合物進行。適合的反應溫度是室溫至250。C，優(yōu)選50。C至100oC。方法變體(H)可使用已知用于磺酰化雜環(huán)的方法或類似于下文實施例所述進行?；酋；瘎﹥?yōu)選是烷基磺酰卣，例如甲磺酰氯。堿優(yōu)選是三乙胺。反應方便地使用有機溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)、優(yōu)選在惰性氣氛下進行。適合的反應溫度是0°C至40°C，優(yōu)選室溫。方法變體(I)可使用已知用于使胺與?；溥?、異氰酸酯或氨基甲酸芳基酯反應的方法或類似于下文實施例所述進行。式X中的T優(yōu)選是咪唑基。反應方便地使用有機溶劑、例如四氫呋喃或N-曱基-吡咯烷酮(NMP)、優(yōu)選在堿如三乙胺存在下進行。當胺與酰基咪唑或異氰酸酯反應時，適合的反應溫度是0。C至40。C,優(yōu)選室溫。當胺與氨基甲酸芳基酯、例如氨基甲酸苯基酯反應時，適合的反應溫度是室溫至120°C，優(yōu)選80。C至110。C，尤其約UO。C。方法變體(J)可使用已知用于使N-雜環(huán)與?；?咪唑、異氰酸酯或M甲酸芳基酯反應的方法或類似于下文實施例所述進行。式XIIe中的T優(yōu)選是咪唑基。反應方便地使用有機溶劑、例如四氫呋喃或N-甲基-吡咯烷酮(NMP)進行。當N-雜環(huán)與?；溥蚧虍惽杷狨シ磻獣r，適合的反應溫度是0。C至40。C,優(yōu)選室溫。當N-雜環(huán)與氨基甲酸芳基酯、例如氨基甲酸苯基酯反應時，適合的反應溫度是室溫至120°C，優(yōu)選80。C至110。C，尤其約110。C。方法變體(K)可使用已知用于使胺與?；溥?、異氰酸酯或氨基甲酸芳基酯反應的方法或類似于下文實施例所述進行。反應方便地使用有機溶劑、例如四氫呋喃進行。當胺與?；溥蚧虍惽杷狨シ磻獣r，適合的反應溫度是0。C至40。C，優(yōu)選室溫。當胺與氨基甲酸芳基酯、例如氨基甲酸苯基酯反應時，適合的反應溫度是室溫至120°C，優(yōu)選80。C至110°C，尤其約110oC。當本文提及,皮保護的官能團或保護基時，保護基可以按照官能團的性質(zhì)進行選擇，例如如"有機合成中的保護基"，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley&SonsInc，第三版，1999中所述，該文獻還描述了適合于用氫替代保護基的方法。式II化合物可如下制備使用已知用于裂解酯鍵的方法或類似于本文實施例所述將式XIII化合物脫保護，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中112和113如以上所定義，且每個L是d-Cs-烷基。優(yōu)選地，反應使用強有機酸如三氟乙酸進行。每個L優(yōu)選是叔丁基。反應方便地使用有機溶劑、例如二氯曱烷進行。適合的反應溫度是0。C至40。C，優(yōu)選室溫。式III或Ilia化合物市售可得或可通過已知用于制備這類化合物的方法或類似于本文實施例所述獲得。式IV化合物可如下制備使其中W是卣代的式II化合物與其中R1如以上所定義、X是離去基團、優(yōu)選卣代且K是氫或d-Cs-烷基的式III或IIIa化合物在堿存在下反應，或類似于本文實施例所述進行。反應方便地使用有機溶劑、例如四氫呋喃進行。堿優(yōu)選是二異丙基乙基胺。適合的反應溫度是0。C至40。C，優(yōu)選室溫。式Va或式Vb化合物市售可得或可通過已知用于制備這類化合物的方法或類似于本文實施例所述獲得。式VI化合物可如下制備使式XIV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中RS如以上所定義且X是卣代，與其中R"如以上所定義、X是離去基團、優(yōu)選卣代且K是氫或d-CV烷基的式III或IIIa化合物在堿存在下反應，其中W如以上所定義且X是卣代，或類似于本文實施例所述進行。反應方便地使用有機溶劑、例如四氫呋喃、優(yōu)選在堿、例如二異丙基乙基胺存在下進行。適合的反應溫度是0。C至40。C，優(yōu)選室溫。式VII化合物市售可得或可通過已知用于制備這類化合物的方法或類似于本文實施例所述獲得。式VIII化合物可如下制備使式XV化合物其中R1、RZ和RS如以上所定義且L是C廣C8-烷基，與化學計算量或催化量的二羥基化劑如四氧化鋨(Os04)、優(yōu)選與再氧化劑如N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)—^^應，或使用AD-mix-a或AD-mix-P，或類似于本文實施例所述進行。L優(yōu)選是叔丁基。反應方便地使用有機溶劑、例如THF進行。適合的反應溫度是0°C至40°C，優(yōu)選室溫。式IX化合物可如下制備使式XVI化合物HOOH其中R1和W如以上所定義且L是C廣Cs-烷基，與式XVII化合物反應，其中Y是C,-Cr烷基或C3-C8-環(huán)烷基，或類似于本文實施例所述進行。適合的反應溫度是80°C至130°C，優(yōu)選90°C至120°C、室溫、尤其約105。C。式X、Xa、XI或XIa化合物市售可得或可通過已知用于制備這類化合物的方法或類似于本文實施例所述獲得。式XII化合物市售可得或可通過已知用于制備這類化合物的方法或類似于本文實施例所述獲得。式XIIa化合物可使用本文對于制備式XVI化合物所述方法或類似于本文實施例所述制備。式XIIb化合物市售可得或可通過已知用于制備這類化合物的方法或類似于本文實施例所述獲得。式XIIc化合物可使用本文對于制備當R3是R6的式I化合物所述方法或類似于本文實施例所述進行。式XIId或XIIe化合物可如下制備使其中rS是被M取代的r6的式I化合物與適合的?；瘎┓磻蝾愃朴诒疚膶嵤├鲞M行。式XIIf或XIIg化合物市售可得或可通過已知用于制備這類化合物的方法或類似于本文實施例所述獲得。式XIII化合物可如下制備使式XVIII化合物其中112和113如以上所定義，且每個L是CrCr烷基或千基，與化學計算量或催化量的羥化劑如四氧化鋨(Os04)、優(yōu)選與再氧化劑如N-曱基嗎啉N-氧化物(NMO)—^^應，或使用AD-mix-a或AD-mix-p，或類似于本文實施例所述進行。L"和I^優(yōu)選是叔丁基。反應方便地使用有機溶劑、例如四氫呋喃進行。適合的反應溫度是0。C至40。C，優(yōu)選室溫。式XIV化合物可如下制備使式XIX化合物其中R3和X如以上所定義，且每個L是d-Cr烷基或千基，與強有機酸如三氟乙i^應，或類似于本文實施例所述進行。每個L優(yōu)選是叔丁基。反應方便地使用有機溶劑、例如二氯甲烷進行。適合的反應溫度是0。C至40。C，優(yōu)選室溫。式XV化合物可如下制備使式XX化合物.0/々其中W如以上所定義，X是卣代且L是C廣CV烷基或芐基，與其中W如以上所定義的式VII化合物反應，或類似于本文實施例所述進行。反應方便地使用有機溶劑、例如四氫呋喃、優(yōu)選在惰性氣氛、例如氬氣中進行。適合的反應溫度是30。C至70。C，優(yōu)選40。C至60。C，尤其約50。C。式XVI化合物可如下制備使式XXI化合物其中R2如以上所定義且L'是d-CV烷基或爺基但優(yōu)選甲基，與其中Ri如以上所定義、X是離去基團、優(yōu)選囟代且K是氫或d-CV烷基的式III或IIIa化合物反應，或類似于本文實施例所述進行。反應方便地使用有機溶劑、例如四氫呋喃、優(yōu)選在堿如二異丙基乙基胺存在下進行。適合的反應溫度是0°C至40°C，優(yōu)選室溫。式XVII化合物市售可得或可通過已知用于制備這類化合物的方法或類似于本文實施例所述獲得。式XVIII化合物可如下制備使式XXII化合物其中R"和I^如以上所定義且L"是C廣C8-烷基、優(yōu)選曱基或乙基，與式XXIII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中每個L是d-CV烷基或芐基，優(yōu)選芐基，優(yōu)選在催化劑如產(chǎn)生自四(三苯基膦)鈀和三苯基膦的催化劑存在下反應，或類似于本文實施例所述進行。優(yōu)選地，每個L是叔丁基或芐基。反應方^^地在惰性環(huán)境、例如在氬氣中、使用有機溶劑如脫氧四氫呋喃進行。適合的反應溫度是0。C至40°C，優(yōu)選室溫。式XIX化合物可如下制備使式XXIV化合物XXIV其中RS和X如以上所定義，且每個L是C廣Cs-烷基或芐基，與化學計算量或催化量的羥化劑如四氧化鋨(Os04)、優(yōu)選與再氧化劑如N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)—^L^應，或使用AD-mix-a或AD-mix-(J，或類似于本文實施例所述進行。每個L優(yōu)選是叔丁基。反應方便地使用有機溶劑、例如四氬吹喃進行。適合的反應溫度是0。C至40。C，優(yōu)選室溫。式XX化合物可如下制備使式XXV化合物XXV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中R"如以上所定義，，且L"是d-CV烷基，與式XXVa化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中R1如以上所定義且L是d-Cs-烷基或千基,優(yōu)選在催化劑如產(chǎn)生自四(三苯基膦)鈀和三苯基膦的催化劑存在下反應，或類似于本文實施例所述進行。優(yōu)選地，L是叔丁基或芐基。反應方便地在惰性環(huán)境、例如氬氣中、使用有機溶劑如脫氧四氫呋喃進行。適合的反應溫度是0。C至40。C,優(yōu)選室溫。式XXI化合物可如下制備使式XXVI化合物其中W如以上所定義，每個L是C廣Cs-烷基或節(jié)基，且L'是d-C4-烷基，與強酸如鹽酸、使用已知用于裂解酯鍵的方法反應，或類似于本文實施例所述進行。優(yōu)選地，每個L是叔丁基或千基，且I/是甲基或乙基。反應方便地在惰性環(huán)境、例如氬氣中、使用有機溶劑如二嗜、烷進行。適合的反應溫度是0。C至40。C，優(yōu)選室溫。式XXII化合物可如下制備使式XXVII化合物其中112和113如以上所定義，與?；瘎┤玺人醖-Q-烷基酯、例如3-氧基-苯并三唑-l-甲酸乙基酯在堿如二異丙基乙基胺和催化劑如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下反應，或類似于本文實施例所述進行。反應方便地在惰性環(huán)境、例如氬氣中、使用有機溶劑如脫氧THF進行。適合的反應溫度是0。C至40。C，優(yōu)選室溫。式XXIII化合物市售可得或可通過已知用于制備這類化合物的方法或類似于本文實施例所述獲得。式XXIV化合物可如下制備使式XXVIII化合物其中W和X如以上所定義，且L"是d-CV烷基，與其中每個L是d-Cr烷基或千基的式XXIII化合物優(yōu)選在催化劑如產(chǎn)生自四(三苯基膦)鈀和三苯基膦的催化劑存在下反應，或類似于本文實施例所述進行。優(yōu)選地，每個L是叔丁基或節(jié)基。反應方便地在惰性環(huán)境、例如氬氣中、使用有機溶劑如脫氧四氫呋喃進行。適合的反應溫度是0。C至40°C，優(yōu)選室溫。式XXV化合物可如下制備使式XXIX化合物其中W和X如以上所定義，與?；瘎┤玺人醖-Cs-烷基酯、例如3-氧基-苯并三唑-l-曱酸乙酯在堿如二異丙基乙基胺和催化劑如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下反應，或類似于本文實施例所述進行。反應方便地在惰性環(huán)境、例如氬氣中、使用有機溶劑如脫氧四氫呋喃進行。適合的反應溫度是0。C至40。C，優(yōu)選室溫。式XXVa化合物市售可得或可通過已知用于制備這類化合物的方法、例如Ken-ichiTakana等在Chem.Pharm.Bull.1988，36，3125中所述或類似于本文實施例所述獲得。式XXVI化合物可如下制備使式XXX化合物其中W如以上所定義，每個L是C廣Q-烷基且L'是C廣Cr烷基或千基，優(yōu)選節(jié)基，與化學計算量或催化量的羥基化劑如四氧化鋨(Os04)、優(yōu)選與再氧化劑如N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)—^^應，或使用AD-mix-a或AD-mix-P，或類似于本文實施例所述進行。優(yōu)選地，每個L是叔丁基且La是甲基或乙基。反應方便地使用有機溶劑、例如四氫吹喃進行。適合的反應溫度是0。C至40。C,優(yōu)選室溫。式XXVII化合物可如下制備使式XXXI化合物其中112和113如以上所定義，與(lS，4R)-順4-乙酰lL^-2-環(huán)戊烯-l-醇在堿如氬化鈉和催化劑如產(chǎn)生自四(三苯基膦)鈀和三苯基膦的催化劑存在下反應，或類似于本文實施例所述進行。反應方便地在惰性環(huán)境、例如氬氣中、使用有機溶劑如脫氧四氫呋喃或二甲基亞砜(DMSO)進行。適合的反應溫度是40。C至60°C，優(yōu)選約50。C。式XXVIII化合物可如下制備:使其中R3和X如以上所定義的式XXIX化合物與酰化劑如羧酸d-CV烷基酯、例如3-fL^-苯并三唑-l-甲酸乙酯在堿如二異丙基胺和催化劑如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下反應，或類似于本文實施例所述進行。反應方便地在惰性環(huán)境、例如氬氣中、使用有機溶劑如THF進行。適合的反應溫度是0。C至40。C，優(yōu)選室溫。式XXIX化合物可如下制備:使其中R3和X如以上所定義的式XXXII化合物與(lS，4R)-順4-乙酰氡基-2-環(huán)戊烯-l-醇在堿如氬化鈉和催化劑如產(chǎn)生自四(三苯基膦)鈀和三苯基膦的催化劑存在下反應，或類似于本文實施例所述進行。反應方便地在惰性環(huán)境、例如氬氣中、使用有機溶劑、例如脫氧四氫呋喃或二甲基亞砜(DMSO)進行。適合的反應溫度是40°C至60°C，優(yōu)選約50°C。式XXX化合物可如下制備使式XXXIII化合物,0—L'XXXIIIcIIo其中W如以上所定義，L"是d-Cs-烷基或節(jié)基，且L'是d-Cr烷基，與其中每個L是C廣C8-烷基的式XXIII化合物優(yōu)選在催化劑如產(chǎn)生自四(三苯基膦)鈀和三苯基膦的催化劑存在下反應，或類似于本文實施例所述進行。優(yōu)選地，每個L"是叔丁基或千基且L'是甲基或乙基。反應方便地在惰性環(huán)境、例如氬氣中、使用有機溶劑、例如脫氧四氫呋喃進行。適合的反應溫度是0。C至40。C，優(yōu)選室溫。式XXXI化合物可如下制備使其中R"如以上所定義且X是卣代的式XXXII化合物與其中R2如以上所定義的式VII化合物反應，或類似于本文實施例所述進行。反應方便地在惰性環(huán)境、例如氬氣中、使用有機溶劑、例如四氫呋喃進行。適合的反應溫度是40。C至60。C，優(yōu)選約50。C。式XXXII化合物市售可得或可通過已知用于制備這類化合物的方法或類似于本文實施例所述獲得。式XXXIII化合物可如下制備使其中R2和L，如以上所定義的式XXXIV化合物與其中L"是C廣Q-烷基、優(yōu)選甲基或乙基且X是鹵代、優(yōu)選氯代的式XXXV化合物反應，或類似于本文實施例所述進行。反應方便地在惰性環(huán)境、例如氬氣中、使用有機溶劑、例如脫氧四氫呋喃、優(yōu)選在堿如吡咬存在下進行。適合的反應溫度是0。C至40。C，優(yōu)選室溫。式XXXIV化合物可如下制備使式XXXVI化合物其中！^如以上所定義且L'是C廣C4-烷基、優(yōu)選甲基或乙基，與(lS，4R)-順4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-l-醇在堿如氫化鈉和催化劑如產(chǎn)生自四(三苯基膦)鈀和三苯基膦的催化劑存在下反應，或類似于本文實施例所述進行。反應方便地在惰性環(huán)境、例如氬氣中、使用有機溶劑、例如脫氧四氫呋喃或二甲基亞砜進行。適合的反應溫度是60。C至100。C，優(yōu)選約80。C。式XXXV化合物市售可得或可通過已知用于制備這類化合物的方法或類似于本文實施例所述獲得。式XXXVI化合物可如下制備使其中W如以上所定義且L是C廣Q-烷基的式XXXVI的鹽化合物與甲硅烷基化劑(silatingagent)、例如(N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)反應，或類似于本文實施例所述進行。反應方便地在惰性環(huán)境、例如氬氣中、使用有機溶劑、例如無水氯仿進行。適合的反應溫度是60。C至100。C，優(yōu)選約80。C。由此形成的甲硅烷基化的中間體用甲醇處理，得到游離堿。游離形式的式I化合物可以以常規(guī)方式轉(zhuǎn)化為鹽形式，反之亦然。游離或鹽形式的化合物可以以7jC合物或含有用于結(jié)晶溶劑的溶劑合物形式獲得。式I化合物可以自反應混合物回收并以常規(guī)方式純化。異構(gòu)體如立體異構(gòu)體可以以常規(guī)方式獲得，例如通過分步結(jié)晶或^M目應的不對稱取代的例如旋光原料進行不對稱合成。式I化合物及其可藥用鹽可用作藥物。具體而言，它們活化腺苷A2A受體，即它們作為A2A受體激動劑。它們作為A2A激動劑的性質(zhì)可使用L.J.Murphree等在MolecularPharmacology61，455-462(2002)中所述的方法證明。以下實施例化合物在上述試驗中的Ki值低于l，OjtM。例如，實施例1、2、4、6、12、14、20、33、38、39、42、47、55和61的化合物的Kj值分別為0.582、0.018、0.057、0.008、0.003、0.690、0.008、0.052、0.002、0.003、0.002、0.002、0.004和0.009nM。鑒于它們活化腺苷A2A受體，下文也稱為"本發(fā)明活性劑"的游離或可藥用鹽形式的式I化合物可用于治療響應于腺苷A2A受體活化的病癥，特別是炎性或過敏性病癥。根據(jù)本發(fā)明的治療可以是癥狀性的或預防性的。因此，本發(fā)明活性劑可用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，導致例如組織損傷、氣道炎癥、支氣管高反應性、再造或疾病逸艮的減輕。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺性、氣道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與之有關(guān)的呼吸困難，肺氣胂，以及其他藥物療法、特別是其他吸入性藥物療法之后的氣道高反應性的惡化。本發(fā)明也可用于治療無論何種類型或起源的支氣管炎，例如包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病包括支氣管擴張癥、無論何種類型或起源的塵肺病(炎性、通常為職業(yè)性肺疾病，經(jīng)常伴有氣道阻塞，慢性或急性均可，由反復吸入粉塵引起)，例如包括夙土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、珪肺、煙塵肺(tobacosis)和棉屑肺。本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病包括無論何種類型或起源的哮喘，包括內(nèi)源性(非變應性)哮喘與外源性(變應性)哮喘、輕微哮喘、中度哞喘、嚴重哮喘、支氣管炎性哮喘、鍛煉誘發(fā)的(exercise-induced)哮喘、職業(yè)性哞喘和細菌感染后誘發(fā)的哮喘。哮喘的治療也凈皮理解為涵蓋例如4或5歲以下受治療者的治療，表現(xiàn)喘鳴癥狀，^皮診斷或可診斷為"哮喘幼兒(wheezyinfant)"，這是一類醫(yī)學界普遍關(guān)注的得到確認的患者，現(xiàn)在經(jīng)常被鑒定為初期或早期哮喘癥。(為簡便起見，這種特定的哮喘狀況被稱為"哮喘幼兒綜合征，，。)哮喘治療中的預防效果將通過癥狀發(fā)作、例如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的頻率或嚴重性減少、肺功能改善或氣道高反應性改善來證明。還可以進一步通過減少對其他癥狀療法的需要得到證明，即在癥狀發(fā)作時用于或試圖限制或中止其的療法，例如抗炎性的(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張性的。哮喘中的預防有益效果在有"晨間肺功能下降(morningdipping)"傾向的受治療者中特別明顯。"晨間肺功能下降"是一種^H人的哮喘綜合征，由哮喘患者的絕大多數(shù)所共有，以例如在清晨4點至6點之間即在通常遠離任何以前所給予的對癥哮喘療法的時間的哮喘發(fā)作為特征。鑒于它們的抗炎活性、特別是涉及對嗜酸性粒細胞活化的抑制作用，本發(fā)明活性劑也可用于治療嗜酸性粒細胞相關(guān)性疾患，例如嗜酸性粒細胞增多，特別是氣道的嗜酸性粒細胞相關(guān)性疾患(例如牽涉肺組織的病態(tài)嗜酸性粒細胞浸潤)，包括嗜酸性粒細胞過多，因為它影響氣道和/或肺，以及例如繼發(fā)于或伴發(fā)于勒夫勒綜合征的氣道的嗜酸性粒細胞相關(guān)性疾患、嗜酸性粒細胞性肺炎、寄生蟲(特別是后生動物)侵染(包括熱帶嗜酸性粒細胞增多)、支氣管肺曲霉病、結(jié)節(jié)性多動脈炎(包括Churg-Strauss綜合征)、嗜酸細胞肉芽腫和由藥物-反應引起的影響氣道的嗜酸性粒細胞相關(guān)性疾牽'。。本發(fā)明活性劑也可用于治療皮膚的炎性或變應性病癥，例如牛皮癬、接觸性皮炎、特應性皮炎、斑形脫發(fā)、多形性紅斑、皰滲樣皮炎、硬皮病、白斑、過敏性脈管炎、蕁麻滲、大皰性類天皰疳、紅斑狼齊、天皰瘡、獲得性大皰性表皮爭>解，以及的其他皮膚炎性或變應性病癥。本發(fā)明活性劑也可以用于治療其他疾病或病癥，特別是具有炎性因素的疾病或病癥，例如治療眼睛的疾病和病癥，例如結(jié)膜炎、干性角膜結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；影響鼻子的疾病，包括變應性鼻炎；和其中牽涉有自身免疫反應或者具有自身免疫因素或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液學疾患(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細胞性貧血和自發(fā)性血小板減少)、系統(tǒng)性紅斑狼疾、多發(fā)性軟骨炎、sclerodoma、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動型肝炎、重癥肌無力、Steven-Johnson綜合征、自發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫炎性腸疾病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎)、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫氏病、結(jié)節(jié)病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發(fā)性硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、眼色素層炎(房前和房后)、干性角膜結(jié)膜炎與春季角膜結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、4艮屑病關(guān)節(jié)炎和腎小球性腎炎(伴有和沒有腎病綜合征，例如包括自發(fā)性腎病綜合征或微小病變腎病)。此外，本發(fā)明的活性劑也可用于治療嚢性纖維化、肺動脈高壓、肺纖維化、炎性腸病綜合征、創(chuàng)傷愈合、如WO05/107463所述的糖尿病腎病、如US2005/182018所述的減輕移才直組織的炎癥、如WO03/086408所述的由致病微生物引起的炎性疾病和如WO03/029264所述的心血管病癥。而且，本發(fā)明的活性劑可用于評估冠狀動脈狹窄的嚴重性，如WO00/078774所述，可用于與放射活性顯像劑聯(lián)合以顯像冠狀活性，且可用于與血管成型術(shù)的輔助療法，如WO00/78779所述。本發(fā)明的活性劑也可用于與蛋白酶抑制劑聯(lián)合，用于預防器官缺血和再灌注損傷，如WO05/003150所述，且與整聯(lián)蛋白拮抗劑聯(lián)合用于治療血小板聚集，如WO03/090733所述。本發(fā)明的活性劑也可用于促進支氣管上皮細胞的創(chuàng)傷愈合，如AJP-Lung2卯849-855所述?？梢杂帽景l(fā)明活性劑治療的其他疾病或病癥包括糖尿病，例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病、腹瀉性疾病、缺血/再灌注損傷、視網(wǎng)膜病如糖尿病性視網(wǎng)膜病或高壓氧-誘發(fā)的視網(wǎng)膜病、以眼內(nèi)壓升高或眼房水分泌為特征的病癥如青光眼，來自再灌注的缺血組織/器官損傷，褥瘡，作為促進睡眠的活性劑、作為治療脫髓鞘疾病例如多發(fā)性硬化的活性劑，和作為神經(jīng)保護劑用于例如腦出血性損傷和脊髓缺血再灌注損傷。本發(fā)明活性劑在抑制炎性病癥、例如炎性氣道疾病中的有效性可以在氣道炎癥或其他炎性病癥的動物才莫型中加以證明，例如小鼠或大鼠模型，例如Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)202:49-57;Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148:932-939;Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)96:2924-2931;Cernadas等人，(1999)Am.J.Respir.CellMol.Biol.20:1-8和Fozard等人(2002)EuropeanJournalofPharmacological438，183-188所述。本發(fā)明活性劑也可用作治療助劑，用于與其他藥物物質(zhì)聯(lián)合^f吏用，例如抗炎、支氣管擴張、抗組胺或止咳藥物物質(zhì)，特別是在阻塞性或炎性氣道疾病的治療中，例如上文提到的那些，例如作為這類藥物治療活性的強化劑或者作為減少這類藥物所需劑量或潛在副作用的手段。本發(fā)明活性劑可以與其他藥物物質(zhì)混合在固定的藥物組合物中，或者它可以與其他藥物物質(zhì)分開、之前、同時或之后施用。因此，本發(fā)明包括上述本發(fā)明活性劑與抗炎、支氣管擴張、抗組胺或止咳藥物物質(zhì)的組合，所述本發(fā)明活性劑和所述藥物物質(zhì)處于相同或不同的藥物組合物中。適合的抗炎藥包括類固醇，特別是糖皮質(zhì)類固醇，例如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟地松、環(huán)縮松或糠酸莫美他松，或者如下文獻所述類固醇WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920;非齒類糖皮質(zhì)激素受體激動劑，例如如下文獻所述那些DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935和WO04/26248;LTB4拮抗劑，例如BIIL284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY293111、LY255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB209247、SC-53228和US5451700所述那些；LTD4拮抗劑，如包括孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、安可來、SR2640、Wy-48，252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro24-5913和L-648051;PDE4抑制劑，例如cilomilast(ArifloGlaxoSmithKline)、Rofl腿ilast(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW畫4490(KyowaHakkoKogyo)和公開在如下文獻中的那些WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805;腺苷A2B受體拮抗劑，例如WO02/42298所述那些；和P-2腎上腺受體激動劑，例如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，尤其福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)及其藥學上可接受的鹽，以及引入本文作為參考的WO0075114的式I化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)，優(yōu)選其實施例化合物，尤其下式化合物和其可藥用鹽，以及WO04/16601的式I化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)，還有以下文獻中的化合物EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、US2005/0133417、US2005/5159448、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/704卯、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/93219、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618WO04/46083、WO04/80964、EP1460064、WO04/087142、WO04/089892、EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140、WO05/07908、US2005/5159448、US2005/171147、WO05/077361、WO05/084640、WO05/089760、WO05/0卯287、WO05/090288、WO05/092860、WO05/092887、US2005/182091、US2005/209227、US2005/215542、US2005/215590、EP1574501、US05/256115、WO05/102350和US05/277632。適合的支氣管擴張藥包括抗膽堿能或抗毒蕈堿劑，特別是異丙托溴銨、溴乙東萊菪堿、蓉托銨(tiotropium)鹽和CHF4226(Chiesi),和格隆溴銨，以及如下文獻所述那些EP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422、WO04/05285和WO05/077361。適合的雙重抗炎與支氣管擴張藥包括雙重|3-2腎上腺受體激動劑/毒蕈>5^#抗劑，如US2004/0167167、US2004/0242622、US2005/182092、WO04/74246、WO04〃4812、WO04/089892和US05/256114所述的那些。適合的抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利溱、對乙酰#^酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙,、氯雷他定、desloratidine、苯海拉明和鹽酸非索那丁、activastine、阿司咪唑、氮萆斯汀、艾巴斯啶、依匹那丁、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine),以及乂>開在JP2004107299、WO03/099807和WO04/026841中的那些。本發(fā)明活性劑與抗炎藥的其他有用組合是與趨化因子受體拮抗劑的組合，例如CCR-1、CCR畫2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR畫6、CCR畫7、CCR畫8、CCR誦9和CCRIO、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特別是CCR-5拮抗劑，例如Schering-Plough拮抗劑SC畫351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗劑如N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環(huán)庚烯-8-基羰基絲苯基-甲基四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)，和如下文獻所述CCR-5拮抗劑US6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO00/66558(特別是權(quán)利要求8)、WO00/66559(特別是權(quán)利要求9)、WO04/018425和WO04/026873。根據(jù)以上所述，本發(fā)明還提供治療響應于腺苷A2A受體活化的病癥、例如炎性或過敏性病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的方法，其包括向有需要的對象、特別是人類對象施用游離或可藥用鹽形式的式I化合物。另一方面，本發(fā)明提供游離或可藥用鹽形式的式I化合物，用于制備用于治療響應于腺苷A2A受體活化的病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥物。本發(fā)明的活性劑可通過任何適合的途徑施用，例如口服，例如以片劑或膠嚢形式；胃腸外，例如靜脈內(nèi)；吸入，例如治療炎性或阻塞性氣道疾??；鼻內(nèi)，例如治療過敏性鼻炎；局部施用于皮膚，例如治療特應性皮炎；或經(jīng)直腸，例如治療炎性腸病。另一方面，本發(fā)明還提供藥物組合物，包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，任選還包含可藥用稀釋劑或載體。組合物可含有治療助劑，如上文所述的抗炎、支氣管擴張、抗組胺或止咳藥物。這類組合物可使用常規(guī)稀釋劑或賦形劑和蓋侖制劑領(lǐng)域已知的技術(shù)制備。由此，口服劑型可包括片劑和膠嚢。局部施用劑型可采取乳膏、軟膏、凝膠或透皮遞送系統(tǒng)、例如貼劑形式。^L^組合物可包含氣霧劑或其他可霧化制劑或干粉制劑。當組合物構(gòu)成氣霧劑時，它優(yōu)選地含有例如氫氟烷烴(HFA)推進劑，例如HFA134a或HFA227或者這些的混合物，并且可以含有一種或多種本領(lǐng)域已知的助溶劑，例如乙醇(至多20重量％)，和/或一種或多種表面活性劑，例如油酸或脫水山梨醇三油酸酯，和/或一種或多種填充劑，例如乳糖。當組合物構(gòu)成干粉制劑時，它優(yōu)選地含有例如粒徑至多IO微米的式I化合物，可選地以及所需粒徑分布的稀釋劑或栽體如乳糖，和幫助保護產(chǎn)品性能不因水分受破壞的化合物如硬脂酸鎂。當組合物構(gòu)成霧化制劑時，它優(yōu)選地含有例如溶解或懸浮在載體中的式I化合物，所述載體含有水、助溶劑如乙醇或丙二醇和可以是表面活性劑的穩(wěn)定劑。本發(fā)明包括(A)可吸入形式的式I化合物，例如氣霧劑或其他可霧化組合物或可吸入微粒，例如微粉化形式，(B)包含可吸入形式的式I化合物的可吸入藥物；(C)藥物產(chǎn)品，包含可吸入形式的式I化合物以及吸入裝置；和(D)含有可吸入形式式I化合物的吸入裝置。用于實施本發(fā)明的式I化合物的劑量當然將才艮據(jù)例如所治療的特定病癥、所需效果和施用模式而異。一般而言，適合的吸入施用日劑量是0.005至10mg量級，而對于口月艮施用，適合的日劑量是0.05至100mg量級。本發(fā)明通過以下實施例闡釋制備這類化合物的方法如下文所述。該表還顯示質(zhì)鐠MH+(ESMS)數(shù)據(jù)。實施例為游離形式，除實施例l-3、7、9-11和17-37是三氟乙酸鹽外。實施例優(yōu)選的式I化合物包括下表1中所示的那些。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>進一步優(yōu)選的式I化合物實例示于下表2。制備這類化合物的方法在下文描述。該表還顯示質(zhì)譜MH+(ESMS)數(shù)據(jù)。實施例的化合物是三氟乙酸鹽，除實施例41、48、52和53是游離形式和實施例44的化合物是鹽酸鹽形式外。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>進一步優(yōu)選的式I化合物實例示于下表3。制備這類化合物的方法在下文描述。該表還顯示質(zhì)鐠MH+(ESMS)數(shù)據(jù)。實施例的化合物是三氟乙酸鹽，除實施例76的化合物是游離形式和實施例79的化合物是鹽酸鹽形式外。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>中間體化合物的制備所使用的縮寫如下CDI是l，l，-羰基二咪喳，DCM是二氯甲烷，DIPEA是二異丙基乙基胺，DMAP是4-二甲基氨基吡啶，DMF是二曱基甲酰胺，DMSO是二甲基亞砜，LCMS是液相色譜質(zhì)語，TEA是三乙胺，TFA是三氟乙酸，THF是四氫呋喃，TLC是薄層色譜。3-氧基-苯并三唑-1-甲酸乙酯該化合物由1-羥基苯并三哇/通過Wuts，PeterG.M.等，OrganicLetters(2003)，5(9)，1483-1485所迷方法制備。^nmr(CDC13，400MHz);8.20(d，1H)，8.00(d，1H)，7.75(t，1H)，7.55(t，1H)，4.60(q，2H)，1.55(t，3H)。2-(1-異丙基-111-咪唑-4-基)-乙基胺該化合物由2-異丙基-5-氧代-5,6，7，8-四氬-咪唑并[l，5-cl嘧咬-2-碘化鐵/通過RahulJain和LouisA.CohenTetrahedron1996,52，5363所述方法制備。'Hnmr(MeOD，400MHz);7.60(s，IH)，6.95(s，1H)，4.40(m，IH)，2.90(t，2H)，2.70(t，2H)，1.45(d，6H)。丙?；?tJ^甲酸叔丁酯標題化合物由丙基-氨基甲酸叔丁酯、使用Ken-ichiTakana等在Chem.Pharm.Bull.1988，36，3125中所述方法制備。力nmr(CDCI3，400MHz);7'25(brs，1H)，2.75(q，2H)，l'50(s，9H)，1.15(t，3H)。二-(4-甲絲-苯基)-甲酮肟將4，4，-二曱氧基二苯甲酮(25g，103mmol)混懸于乙醇(150ml)和吡啶(30ml)中。加入鹽酸羥胺(21.50g，310mmol),回流反應混合物。3小時后TLC顯示反應完全。佳反應混合物冷卻，在真空中除去溶劑。使殘余物在乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)之間分配。有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾，在真空中除去溶劑。自乙酸乙酯/環(huán)己烷結(jié)晶后得到標題化合物。！Hnmr(CDC13，400MHz);7.70(s，1H)，7.40(dd，4H),6.95(d，2H)，6.85(d，2H),3'85(s，3H)，3.80(s，3H)。<:,(:-二-(4-曱氧基-苯基)-曱基胺將二_(4-甲甲酮肟(20g，77.82mmol)混懸于氨水.880(450ml)和乙醇(90ml)中。加入醋酸銨(3.00g，38.91mmo1)，繼而分批加入鋅粉(25.29g，389.10mmo1)。一旦加入完成，將反應混合物緩慢加熱至50°C。當泡J^止時，回流反應混合物。4小時后TLC顯示反應完全。佳反應混合物冷卻，加入乙酸乙酯(250ml)。經(jīng)CeliteTM過濾反應混合物，分離各相。有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾，在真空中除去溶劑，得到標題化合物。"Hnmr(CDCl3，400MHz);7.25(d，4H)，6.80(d，4H),5.10(s，1H)，3.75(s,6H)。1,3-二(RV吡咯烷-3-基-脲(a)1，3-二-((R)-l-爺基-吡咯烷-3-基)-脲將在DCM(10ml)中包含(R)-l-爺基-吡咯烷-3-基胺(5.0g，28.4mmol)的溶液用CDI(2.3g，14.2mmol)處理，將反應混合物在室溫攪拌48小時。在真空中除去溶劑，將所得殘余物溶于乙酸乙酯。該部分用水、繼而用鹽水洗滌，干燥(MgS04),在真空中濃縮，得到標題化合物，為灰橙色固體。(b)1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲在氬惰性氣氛下向1，3-二-((R)-l-節(jié)基-吡咯烷-3-基)-脲(5.34g，14.1mmol)在乙醇(80ml)中的溶液加入披氫氧化4e^l(1.07g)。將反應混合物用氬氣凈化，在氫氣氛下放置2天，隨后過濾混合物，用乙醇洗滌催化劑。合并有機部分，在真空中濃縮，得到標題化合物，為白色固體。咪唑-1曱酸(3,4,5，6-四氫-2H41,2，l聯(lián)吡^^-4-基)-酰胺將CDI(l.lg，6.77mmol)在DCM(100ml)中的攪拌溶液用歷經(jīng)30分鐘滴加的3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡"^-4-基胺(WO99/65895，EP21973)(lg,5.64mmo1，在50mlDCM中)處理。將反應混合物在室溫攪拌15分鐘，得到標題化合物，為10mg/ml的DCM溶液。在隨后反應中使用化合物的溶液。該溶液由咪唑-脲中間體(C)以及可變量的相應異氰酸酯和咪唑組成，其得自反應條件下咪唑的可逆熱消除。該溶液用于隨后的步驟，因為咪唑-脲中間體和異氰酸酯中間體同樣適合作為脲的前體。l-(2-^J^-乙基)-3-(TS)-l-吡咬-2-基-吡咯烷-3-基)-脲(a)((S)-l-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯將在DMF(40ml)中包含(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，10.7mmo1)、2-溴吡咬(1.7g,10.7mmol)和TEA(l.lg，10.7mmol)的攪拌溶液加熱至80。C達50小時。在真空中除去溶劑，通過二氧化硅色i普法純化粗殘余物，用乙酸乙酯己烷(1:9增至1:4)洗脫，得到標題化合物，為白色固體。(b)(S)-l-吡咬-2-基-吡咯烷-3-基胺二鹽酸鹽向((S)-l-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.221g，0.84mmo1)在二噁烷(4ml)和甲醇(lml)中的溶液加入4MHC1(在二噍烷中)(0.525ml，2.1mmo1),將反應混合物在室溫攪拌過夜。過濾所得懸液，用二5悉烷洗滌(3xlml)，得到標題化合物。(c)咪峻-l-甲酸((S)-l-吡咬-2-基-吡咯烷-3-基)-酰胺將在DCM(10.2ml)+包含((S)-l-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基胺二鹽酸鹽(0.242g，1.02mmol)、TEA(0.2ml)的混合物用CDI(0.364g，2.26mmol)處理。將反應混合物在室溫攪拌2小時，得到標題化合物，為0.1MDCM溶液。該溶液由咪唑-脲中間體以及可變量的相應異氰酸酯和咪唑組成。在隨后步驟中使用該溶液，因為咪唑-脲中間體和異氰酸酯中間體同樣適合作為脲的前體。(d)1-(2-氨基-乙基)-3-((S)-l-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲向咪唑-l-甲酸((S)-l-吡咬-2-基-吡咯烷-3-基)-酰胺(9.9ml0.1MDCM溶液，0.99mmol)在異丙醇(lml)中的溶液加入乙基-l，2-二胺(2ml，37mmo1)。將反應混合物在室溫攪拌4小時，然后用DCM、使用連續(xù)液液萃取系統(tǒng)萃取，得到標題化合物，為與咪唑的l:4摩爾比混合物。l-(2-JJ^-乙基)-3-((R)-l-吡咬-2-基-吡咯烷-3-基)-脲類似于中間體D，用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(S)-吡咯烷-3-基-絲甲酸叔丁酯，用2-氯吡咬代替2-溴吡咬，制得標題化合物?！?！S，2R,3S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基l-丙?；?氨基曱酸叔丁酯類似于9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(叔丁氧g-丙?；?tJ^)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(實施例38)，用[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-噤呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯代替9-[(lR，4S)-4-(叔丁氧il^-丙?；?絲)-環(huán)戊-2-烯基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-噪呤-2-曱酸甲酯，制得標題化合物。N-((3aR,4S,6R,6aS)-6-『2-((RV3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基l-2,2-二曱基-四氫-環(huán)戊二烯并l,31二氧雜環(huán)戊烯-4-基卜丙酰絲a)((R)-l-[9-((lR，2S，3R，4S)畫2，3-二羥基曙4-丙?；被锃h(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基畫乙基絲)-9H-嘌呤-2-基l-吡咯烷-3-基)-絲甲酸千基酯將(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸千基酯鹽酸鹽(0.88g，3.45mmol)在DCM中的溶液用碳酸氫鈉溶液游離堿化，得到(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸千基酯(0.487g，2.22mmo1)。將該胺加至N-((lS，2R，3S,4R)-4-[2-氯國6國(2，2-二苯基誦乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例4)(0,5g，0.96mmol)和TEA(0.224g，2.22mmo1)，然后溶于NMP(7ml)。4吏用孩史波輻射、在PersonalChemistryEmrysTMOptimizer微^L^應器中于190°C將反應混合物加熱1小時。所得混合物通過二氧化硅色i瞽純化，用含5%MeOH的DCM洗脫，得到標題化合物。b)((R)-l-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-2,2-二甲基-6-丙?；被?四氫-環(huán)戊二烯并[1，31二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-6-(2，2-二苯基-乙基^J0-9H-嘌呤-2-基-吡咯烷-3-基)-M曱酸芐基酯將{(11)-1-[9-((111，28，3議，48)-2，3-二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基I-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸千基酯(0.63g，0.89mmol)在丙酮(10ml)和2，2-二甲氧基丙烷(5ml)中的溶液用甲^t酸(約60mg)處理，然后在室溫攪拌過夜。將混合物用氫氧化銨堿化，在真空中除去溶劑。使粗產(chǎn)物在DCM和水之間分配，有機部分用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾，在真空中除去溶劑，得到標題化合物。[MH+745。c)N-((3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-2，2-二曱基-四氫-環(huán)戊二烯并[1，31二氧雜環(huán)戊烯-4-基}-丙酰胺在氬惰性氣氛下向KR)-l-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-丙?；被?四氫-環(huán)戊二烯并[l，3二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸爺基酯(0.598g，0.79mmol)在乙醇(7.5ml)中的溶液中加入披氫氧化把碳(10mg)。將反應混合物用氬氣凈化，置于氫氣氛下過夜。過濾混合物，通過二氧化硅色語純化，用含5。/。MeOH的DCM洗脫，得到標題化合物。[MH+611。合成實施例的制備實施例1N-(lS,2R,3S,4R)-4-(6-jJ^2-氯-嘌呤-9-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基1—甲磺酰胺三氟乙酸鹽二-(4-甲氧基-苯基)-甲基卜(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺在氬氣氛下將2，6-二氯嘌呤(9.50g，50.29mmol)溶于THF(200ml)。加入二異丙基胺(7.14g，55.32mmo1)，繼而加入C，C-二-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(參見中間體的制備)(12.22經(jīng)，50.29mmo1)，將反應混合物在50°C攪拌。5天后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，用MeOH(250ml)代替。濾出所得沉淀，干燥，得到標題化合物。ifitnmr(d6-DMSO，400MHz);8.20(brs，1H)，7'25(d，4H),6.90(d，4H)，3.75(s，6H)，3.15(m，1H)，MS(ES+)m/e396(MH+)。(lS，4R)-4-(6-{-(4-曱氧基-苯基)-曱基l-氨基V2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯璺在氬氣氛下將二-(4-甲氧基-苯基)-曱基H2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺(13g，32.87mmol)置于烘箱干燥的燒瓶中。加入無水脫氧的THF(100ml)和無水DMSO(2ml)，將懸液在冰浴上冷卻。然后緩'隄加入氫化鈉95%(0.79g，32.87mmol)，將溶液在室溫攪拌30分鐘。在氬氣氛下將(lS，4R)-順4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-l-醇(4.9g.34.5mmol)和三苯基膦(l,36g，5.17mmol)置于烘箱干燥的燒瓶中。加入無水脫氧THF(50ml)。將該溶液經(jīng)由注射器加至陰離子溶液。然后加入四(三苯基膦)鈀(O)(2g，1.73mmo1)，將混合物在50°C攪拌。2小時后LCMS顯示反應完全。佳反應混合物冷卻，在真空中除去溶劑。將殘余物置于曱醇(50ml)中，濾出所得沉淀，干燥，得到標題化合物。!Hnmr(CDC13，400MHz);9'10(m，1H)，8.10(m，1H)，7.30(d，4H)，6"0(d，4H)，6.55(d,1H)，6.20(m，IH)，5.95(m，IH)，5.40(m，1H),5.30(d,IH)，4.70(m，IH)，3.70(s，6H)，2'90(m,IH)，1.70(m，1H),MS(ES+)m/e478(MH+)。碳酸(lS,4R)-4-(6-H二-(4-曱氧基-苯基)-曱基l-氨基卜2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯在氬氣氛下將(lS，4R)-4-(6-U二-(4-甲氧基-苯基)-曱基-氨基)-2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇(8.00g，16.75mmol)置于烘箱干燥的燒瓶中。加入無水吡啶(80ml)，繼而加入二異丙基胺(16ml)。加入催化量的DMAP,繼而加入3-氧基-苯并三唑-l-甲酸乙酯(6.94g，33.50mmo1，參見中間體的制備)。在室溫攪拌反應混合物。18小時后TLC顯示反應完全。在真空中除去溶劑，使殘余物在乙酸乙酯(500ml)和2MHCl(200ml)之間分配。有機層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾，在真空中除去溶劑。經(jīng)快速柱色譜法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇50:1)純化后得到標題化合物。nmr(CDC13，400MHz);7.80(s，1H)，7.25(dd，4H)，6.85(dd，4H)，6.65(m，1H)，6.50(m，1H)，6.35(m，1H)，6.15(m，1H)，5.65(m，2H)，4.25(q，2H)，3.80(s，6H),3.10(m，1H)，1.95(m，1H)，1.35(t，3H)。二"4-曱氧基-苯基)-曱基W2-氯-9-(lR，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊-2-烯基卜9H-嘌呤-6-基V胺在氬氣氛下將碳酸(18，411)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-噤呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(2.00&3.64mmo1)、亞M二甲酸二叔丁基酯(0.87g，4.00mmol)和三苯基膦(0.14g，0.55mmol)置于烘箱干燥的燒瓶中。加入無水脫氧THF(20ml)，繼而加入四(三苯基膦)鈀(0)((Ulg，0.18mmo1)，在室溫攪拌混合物。3小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)快速柱色譜純化(二氧化硅，異己烷/乙酸乙酯4:1)后得到標題化合物。，Hnmr(CDC13，400MHz);8.20(s，1H)，7.25(d，4H)，6.85(d，4H)，6.60(m，1H)，6.35(m，1H),6.10(m，1H)，5.80(m，1H)，5.65(m,1H)，5.35(m，1H)，3.80(s,6H)，3.15(m，1H)，2.10(m，1H)，1.55(s，18H)。(lR,2S,3R,5S)-3-(64N^-(4-甲氧基-苯基)-甲基l-絲卜2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-l,2-二醇將[二_(4-甲氧基-苯基)-甲基H2-氯-9-[(lR，4S)-4-(二-Boc-)-環(huán)戊誦2國烯基]-9H-噪呤-6-基}-胺(0.75g，l.llmmol)溶于THF(15ml)。加入N-曱基嗎啉N-氧化物(0.26g，2.22mmol),繼而加入四氧化鋨(1.5ml，4%，在水中)。在室溫攪拌反應混合物。18小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)快速柱色鐠純化后得到標題化合物(二氧化硅，二氯曱烷/甲醇50:1)。力nmr(CDC13，400MHz);7.75(s，1H)，7.25(m，4H)，6.85(m,4H)，6.60(m，2H)，5.70(m，1H)，4.70(m，2H)，4'60(m，1H)，4.45(m，1H)，3'80(s，6H)，3.70(m，1H)，3.40(m，1H)，3.25(m，1H),2.65(m，1H)，2.50(m，IH)，1.55(s，18H)。(lS,2R,3S,5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-噤呤-9-基)-環(huán)戊烷-l,2-二醇三氟乙酸逸將(lR，2S，3R，5S)-3-(6-U二-(4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基)-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(600mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(4ml)。加入TFA(2ml),在室溫攪拌反應混合物。18小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)反相柱色譜(IsoluteTMC18,0-100%乙腈/7^0.1。/。TFA)純化后得到標題化合物。Hnmr(MeOD，400MHz);8,10(s，1H)，4.80(m，1H)，4.60(m，1H)，4.30(m,1H)，3.60(m，1H)，2.85(m，1H)，2.30(m，lH)。MS(ES+)m/e285(MH+)。N-r(lS,2R，3S,4R)-4-(6-氨基-2-氯-噤呤-9-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基1—甲磺酰胺三氟乙酸鹽將(lS，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-噤呤-9-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(20mg,39nmol)和二異丙基乙基胺(25mg,19Pjtmol)置于含無水THF(lml)的燒瓶中。加入甲磺酰氯(4.5mg，39nmol),在室溫攪拌反應混合物。3小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)反相柱色i普(IsoluteTMC18,0-100%乙腈/水-0.1。/。TFA)純化后得到標題化合物。MS(ES+)m/e363(MH+)。實施例2N-『(lS，2R,3S,4R)-4-(6-氨基-2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基l-丙酰胺三氟乙酸鹽N-aS,2R,3S,4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基l-丙酰胺三氟乙酸鹽將(lS，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(制備實施例1的中間體)(20mg，39nmol)和二異丙基乙基胺(25mg,19pnmol)置于含無水THF(lml)的燒瓶中。加入丙酰氯(3.6mg，39nmol)，在室溫攪拌反應混合物。3小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，得到標題化合物，其可通過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18,0-100%乙腈/7jC^0.1。/oTFA)。，Hnmr(MeOD，400MHz);8.10(s，1H),4.75(m，1H)，4.60(m,1H),4.20(in,1H)，4.00(m，1H)，3.75(m,1H)，3.25(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e341(MH,。^(18,2!1,38,410-4-(6-氨基-2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基1-丙酰胺三氟乙酸鹽將前步中直接獲得未經(jīng)純化的N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺(10.6mg，31nmol)和苯乙基-胺(19mg，150nmol)置于0.5-2.5ml微波管中。加入二氯苯(0.5ml)，將反應混合物在PersonalChemistryEmrysTMOptimizer微:^A應器中于240°C孩"皮處理。1小時后液相色鐠-質(zhì)鐠(LCMS)顯示反應完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)反相柱色語(IsoluteTMC18，0-100%乙腈/7jC-0.1。/。TFA)純化后得到標題化合物。，Hnmr(MeOD，400MHz);8.05(s，1H)，7.40-715(m，5H)，4.70(m，1H)，4.55(m，1H),4.10(m，2H)，3.70(m，4H),3.15(m,1H)，2.95(m，4H)，2.70(m，1H)，2.20(m，2H)，2.00(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e426(MH、實施例3N-aS,2R,3S,4R)-4-(6-氨基-2-己-l-炔基-噤呤-9-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基l-丙酰胺三氟乙酸鹽將N-[(lS，2R,3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基畫丙酰胺(10.6mg，31nmo1)、l-己炔(25.4mg，310nmo1)、碘化銅(1)(1.5mg，7.75nmo1)、二氯二(三苯基膦)鈀(II)(5.5mg，7.75nmo1)、三苯基膦(4.0mg，15.5nmol)、二乙基胺(0.4mL)和DMF(0.2mL)置于0.5-2.5mL微波管中。將反應混合物在PersonalChemistryEmrysTMOptimizer微^LA應器中于120。C孩"皮處理。1小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)反相柱色鐠(IsoluteTMC18，0-100%乙腈/水-0.1。/。TFA.)純化后得到標題化合物。MS(ES+)m/e387(MH+)。實施例4]\4(18,211,38,410-4-2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇在氬氣氛下將2，6-二氯嘌呤(10g，52.卯mmo1)、(1S，4R)-順4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-l-醇(10g，70.40mmo1)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(3.20g，3.50mmol)和以聚合物為載體的三苯基膦(3mmol/g，11.60g，35.00mmol)置于烘箱干燥的燒瓶中。加入無水脫氧THF(80ml)，將反應混合物緩緩攪拌5分鐘。加入三乙胺(20ml)，將反應混合物在50。C攪拌。1小時后LCMS顯示反應完全。佳反應混合物冷卻，過濾，在真空中除去溶劑。經(jīng)快速柱色i普法純化后得到標題化合物(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇25:1).^nmr(CDC13，400MHz);8.30(s，1H)，6.40(m，1H)，5.90(m，1H)，5.50(m，1H)，4.95(m，1H)，3.05(m，1H)，2.10(m，1H)，MS(ES+)m/e271(MH+)。碳酸(lS,4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯在氬氣氛下將(lS,4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇(9.5g，35.05mmol)置于烘箱干燥的燒瓶中。加入無水THF(200mL)，繼而加入無水p比咬(5.54g，70.1mmo1)。緩慢加入氯曱酸乙酯(15.21g，140.2mmo1)，使溫度不超過40。C，在室溫攪拌反應混合物。1小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，使殘余物在二氯甲烷(200mL)和水(200mL)之間分配。有機層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾，在真空中除去溶劑。從甲醇中結(jié)晶后得到標題化合物。&nmr(CDC13，400MHz);8.20(s，1H)，6.45(m，1H)，6.25(m，1H)，5.75(m，1H)，5.70(m，1H)，4.25(q，2H)3.20(m,1H)，2.05(m，1H)，1.35(t，3H)，MS(ES+)m/e343(MH十)。二-Boc-『(lS,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基l-胺在氬氣氛下將碳酸(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(2.5g,7.29mmo1)、亞^J-二曱酸二叔丁基酯(1.74g，8.02mmo1)、三(二亞節(jié)基丙酮)-二鈀(0)(0,33g，0.36mmol)和三苯基膦(0.29g，1.09mmol)置于烘箱干燥的燒瓶中。加入無水脫氧THF(30ml)，在室溫攪拌反應混合物。3小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)快速柱色鐠(二氧化硅，乙酸乙酯/異己烷4:l)純化后得到標題化合物。！Hnmr(CDC13，400MHz);8.70(s，1H)，6.20(m，1H)，5.85(m，IH)，5.80(m，1H)，5.40(m，IH)，3.20(m，IH)，2.15(m，IH)，1.55(s，18H)，MS(ES+)m/e470(MH+)。aS,2R,3S,5R)-3-(二-Boc-^J^-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-l,2-二醇標題化合物由二-Boc-[(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]畫胺、使用類似于制備(lR，2S，3R，5S)-3-(6-U二-(4-甲氧基-苯基)-曱基-氨基》-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇所用的方法制備。，Hnmr(CDC13，400MHz);8.35(s，1H)，4.80(m，1H)，4.70(m,1H)，4.50(m,1H)，3.85(m，1H)，3.75(m，1H)，3.10(m，1H),2.75(m，1H)，2.55(m，1H)，1.55(s，18H)，MS(ES+)m/e504(MH+).aS,2R,3S,5R)-3-氨基-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-l,2-二醇三氟乙酸鹽標題化合物由(18，2議，38，510-3-(二-800氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇、使用類似于制備實施例1的(lS，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-噪呤-9-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽所用的方法制備。MS(ES+)m/e304(MH+)。N-『(lS,2R，3S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基l-丙酰胺標題化合物由(lS，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-噤呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽和丙酰氯、使用類似于制備實施例2的N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基l-丙酰胺三氟乙酸鹽所用的方法制備。MS(ES+)m/e360(MH"。]\國"18,2議,38,411)-4-『2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基P丙酰胺在氬氣氛下將N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜丙酰胺(160mg，0.44mmol)溶于THF(5ml)。加入二異丙基胺(69mg，0.53mmo1)，繼而加入2，2-二苯基乙基胺(96mg，0.49mmo1)，在50。C攪拌反應混合物。2小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)反相柱色i普(IsoluteTMC18，0-100%乙腈/水^0.:r/。TFA)純化后得到標題化合物。nmr(MeOD，400MHz);8.00(s，1H),7.40-7.15(m，IOH)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，3H),3.95(m，1H)，2.85(m，1H),2.40(q，2H)，2.10(m,1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e521(MH"。實施例4的最終化合物也可以使用以下方法制備(2-氯畫94aR，4S)曙4-(二畫Boc-氨基)畫環(huán)戊畫2-烯基卜9H畫嘌呤-6國基W2,2畫二苯基陽乙基)畫胺在氬氣氛下將(18，211，38，511)-3-(二-80(:-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(13.0g，27.66mmol)溶于THF(250ml)。加入二異丙基胺(4.28g，33.19mmo1),繼而加入2，2畫二苯基乙基胺(6.0g，30.43mmo1)，在50。C攪拌反應混合物。18小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，寸儀應混合物在二氯甲烷(250ml)和0.1MHC1(250ml)之間分配。有機層用水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾，在真空中除去溶劑，得到標題化合物。'Hnmr(CDC13，400MHz);8.05(s，1H)，7.30畫7.10(m，IOH)，6.00(m，1H)，5.70(m，2H)，5.60(m，1H)，5.20(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)，3.65(m，1H)，3.05(m，1H)，2.00(m,1H)，1.70(m，1H)，1.40(s，18H)，MS(ES+)m/e631(MH+)。(lR,2S,3R,5S)-3-『2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-l,2-二醇標題化合物由口-氯-9-[(lR，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊-2-烯基-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺、使用類似于制備11的方法制備。！Hnmr(MeOD，400MHz);8.05(s,1H)，7.35-7.15(m，IOH)，4.70-4.55(m，4H)，4'50(m,1H)，4.35(m，1H)，4.20(m，2H)，2.55(m，1H)，2.45(m，1H)，1.60(s，18H)。aS,2R,3S,5R)-3-氨基-5-『2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽將(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基]-5-(二>800氨基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(10.3^15.50mmol)溶于二氯甲烷(50ml)。加入TFA(25ml)，在室溫攪拌反應混合物。2小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，得到標題化合物。！Hnmr(MeOD，400MHz);7.卯(s，1H)，7.30-7.10(m，IOH)，4.65(m，1H)，4.50(m，1H)，4.40(m，1H)，4.20(m，1H)，4.10(m，2H)，3.50(m，1H)，2.75(m,1H),2.15(m，1H)，MS(ES+)m/e465(MH+)。]\4(18,211,38,410-4-『2-氯-6"2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基V丙酰胺將(lS，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-環(huán)戊烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽(9.5(^，16.4211111101)和二異丙基乙基胺(6.36經(jīng)，49.27mmol)置于含有無水THF(150ml)的燒瓶中。滴加丙酰氯(1.52g，16.42mmo1)，在室溫攪拌反應混合物。1小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，使殘余物在二氯甲烷(250ml)和水(250ml)之間分配。有機層用水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾，在真空中除去溶劑。使固體自1，2-二氯乙烷重結(jié)晶，得到標題化合物。，Hnmr(MeOD，400MHz);8.00(s，1H)，7.40-7.15(m，IOH)，4,75(m，1H),4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，3H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e521(MH+)。實施例5N-aiS,2R,3S,4R)-4-2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基V丙酰胺三氟乙酸鹽使用類似于制備實施例2化合物所用的方法，使N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜丙酰胺(實施例4的最終化合物)與環(huán)己烷-l，4-二胺反應。MS(ES+)m/e599(MH"。游離堿如下形成將N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽(300mg,0.50mmol)加載至DOWEX50WX2-200離子交換樹月旨(用水預洗滌)。將樹脂用水洗脫，直至中性pH，然后用甲醇:氨水.880(1:l)以洗脫游離堿。，Hnmr(MeOD，400MHz);7.65(s，1H)，7.40漏7.20(m，IOH)，4.60(m，1H)，4.50(m，2H),4.20(m，3H)，4.05(m，1H)，3.70(m，1H)，2.70(m，2H)，2.30(q，2H)，2.20(m，2H)，2.00(m，1H)，1.95(m，2H)，1.30(m，4H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e599(MH、實施例6]\畫{(18,2仏38,410-4-『6"2,2-二苯基-乙基氨基)-2-己-l-炔基-嘌呤-9-基l-2，3畫二羥基-環(huán)戊基V丙酰胺該標題化合物由N-[(lS，2R，3S,4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜丙酰胺、使用類似于制備實施例3化合物所用的方法制備。實施例7^-{(18,211,38,410-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-『2-aH-咪唑-4-基V乙基氨基p噪吟-9-基卜2,3-二羥基-環(huán)戊基!-丙酰胺該化合物由N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-噤呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基j-丙酰胺、使用組胺、以類似于制備實施例5化合物所用的方法制備。實施例8]\-"18,2^38,410-446-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基卜丙酰胺使用N-(氨基乙基)哌啶、以類似于制備實施例5化合物所用方法制備標題化合物。實施例9^((18,211,38,410-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-2-(1-甲基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基l-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽將1\-{(18，2議，38，411)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例4的化合物)(20mg，38nmol)和2-(l-甲基國lH陽咪唑-4-基)畫乙基胺(24mg，190nmol)置于0.5-2.5ml微波管中。加入二氯苯(0.5ml)，4吏用孩t波輻射、在PersonalChemistryEmrysTMOptimizer微》:^應器中將A^應混合物在200QC加熱。2小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)反相柱色鐠(IsoluteTMC18，0-100%乙腈/水-0.1%TFA)純化后得到標題化合物。'Hnmr(MeOD，400MHz);*.80(s，1H)，8.15(s，1H)，7.40-7.20(m，IIH)，4.75(m，2H)，4.50(m，2H)，4.30(m,1H)，4.10(m，2H)，3.85(s，3H),3.75(m,2H)，3.10(m，3H)，2.70(m，1H)，2.25(q，2H)，1.95(m,1H)，1.30(m，4H),1.15(t，3H)，MS(ES+)m/e610(MH+)。實施例101\-"18,211,38,410-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-『2-(1-乙基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基l-嘌呤-9-基V2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺該化合物由^{(18，2議，38，411)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤畫9畫基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺(實施例4的化合物)和2-(l-乙基-lH-咪唑畫4-基)-乙基胺、4吏用類似于實施例21的方法制備。MS(ES+)m/e624(MH+)。實施例11]\-((18,211,38,410-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-2"l-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基絲l-嘌呤-9-基V2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺該化合物由1^-{(18，211，38，411)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例4的化合物)和2-(l-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基胺、使用類似于實施例9制備所需鹽的方法制備。MS(ES+)m/e638(MH十)。實施例12和13使用類似于實施例4的方法，其中用適合的酰化劑代替丙酰氯，制得環(huán)丙烷甲酸{(18，21^，38，411)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺和N-((lS，2R，3S，4R)-4-2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基#^)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丁酰胺。實施例14N-WlS,2R，3S,4R)-4-『2-氯-6-(l-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基l-2，3-二羥基-環(huán)戊基i-丙酰胺gS,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基1-丙酰基-絲曱酸叔丁酯該標題化合物由碳酸(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(制備實施例4化合物的中間體)和丙?；?^甲酸叔丁酯(參見中間體的制備)、使用類似于二-Boc-[(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基-胺(制備實施例4化合物的另一中間體)的方法制備。nmr(CDC13，400MHz);8.70(s，1H)，6.15(m，1H),5.85(m，1H)，5.80(m，1H)，5.60(m，1H)，3.15(m,1H)，2.75(q，2H)，2.10(m，1H)，1.55(s，9H)，1.15(t，3H),MS(ES+)m/e426(MH+)。KlS，4R)-4-2-氯-6-(l-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基l-環(huán)戊-2-烯基l-丙?；?氨基甲酸叔丁酯在氬氣氛下將[(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基I-丙?；?氨基曱酸叔丁酯(700mg，1.64mmol)溶于THF(15ml)。加入3-戊基-胺(315mg，3.61mmo1)，在50°C攪拌反應混合物。18小時后LCMS顯示反應完全。^A應混合物在二氯曱烷(50ml)和0.1MHC1(50ml)之間分配。有機層用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾，在真空中除去溶劑，得到標題化合物。，Hnmr(CDC13，400MHz);8.10(s,1H)，6.00(m，1H)，5.70(m，1H)，5.60(m，2H)，5.45(m，1H)，4.20(m，1H)，3.65(m，1H)，3.00(m，1H),2.65(m，3H)，1.95(m，1H)，1.60(m，3H)，1.45(s，9H)，1.10(m，4H)，0.85(t，6H)，MS(ES+)m/e477(MH+)。((1S，2R,3S,4R)-4-〖2-氯-6-a-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-丙?；?氛基甲酸叔丁酯該標題化合物由{(18，4議)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基M)-嘌呤-9-基-環(huán)戊-2-烯基}-丙?；?氨基甲酸叔丁酯、使用類似于(lR，2S，3R，5S)-3-(6-U二-(4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基)-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(參見實施例l)的方法制備。通過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100%乙腈/7H^0.1%TFA)。&nmr(MeOD，400MHz);8.10(s，1H),4.80(m，1H)，4爭65(m，1H)，4.35(m，1H)，4.20(m，1H)，2.85(m,2H)，2.60(m，1H)，2.35(m，1H)，1.70(m，2H)，1.65(s，9H)，1.60(m，2H)，1.15(t，3H)，0.95(t，6H)。N4(lS,2R,3S,4R)-4-『2-氯-6-(l-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基卜丙酰胺將{(18，211，38，411)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.59mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入TFA(2ml)，在室溫攪拌反應混合物。1小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，使殘余物在二氯曱烷(50ml)和飽和NaHCO3(50ml)之間分配。有機層用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾，在真空中除去溶劑，得到標題化合物。，Hnmr(MeOD，400MHz);8.05(s，1H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(m，1H)，2"0(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m,1H)，1,70(m,2H)，1.60(m，2H)，1.20(t，3H)，0.95(t，6H)，MS(ES+)m/e411(MH+)。實施例15N-KlS,2R,3S,4RV4-6-(l-乙基-丙基氨基)-2-己-l-炔基-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基V丙酰胺該化合物由{(18，2議，38，411)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基1-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯、使用類似于實施例3的73方法制備。實施例161\-{(18,2尺,38,410-446-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(YS)-l-羥基甲基-2-苯基-乙基M)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基K丙酰胺將實施例4的N-((lS，2R，3S,4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺(46.8mg，卯nmol)、L-苯基丙氨醇(alaninol)(271mg，1.80mmol)和剩匕鈉(6.75mg，45nmol)置于0.5誦2.5ml微波管中。加入乙腈(0.25ml)和NMP(0.25ml)，使用微波輻射、在PersonalChemistryEmrysTMOptimizer微》紋應器中將反應混合物在200°C加熱。1小時后LCMS顯示反應完全。通過反相柱色鐠純化(IsoluteTMC18，0-100%乙腈/7j^0.1。/oTFA)后得到標題化合物。MS(ES+)m/e636(MH+)。實施例17N-{(lS,2R,3S,4R)-446-a-乙基-丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基V丙酰胺使用類似于實施例9的方法，使N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(l-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基l-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例14的化合物)與1畫(2-#^乙基)-哌^^應，得到標題化合物。MS(ES+)m/e503(MH+)。實施例18N-KlS,2R,3S,4R)-4-2-『2-(l-乙基畫111-咪唑畫4-基)-乙基^Jj畫6-(l-ei羥基-環(huán)戊基l-丙酰胺使用類似于實施例9的方法，使N-{(lS,2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(l-乙基-丙基#J0-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例14的化合物)與2-(l畫乙基-lH畫咪唑畫4-基)國乙基胺反應，得到標題化合物。MS(ES+)m/e514(MH+)。實施例19N國KlS,2R，3S,4RV442-〖2-a-異丙基乙基-lH-咪唑-4-基V乙基氨基l-6-(l-ei羥基-環(huán)戊基l丙酰胺使用類似于實施例9的方法，使N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(l-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例14的化合物)與2-(l-異丙基乙基-lH-咪唑-4-基)-乙基胺反應，得到標題化合物。MS(ES+)m/e528(MH+)。實施例20N4(lS,2R,3S,4R)-4-2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(1-乙基-丙基氨基V嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基卜丙酰胺使用類似于實施例9的方法，使N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(l-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例14的化合物)與反式-1.4-二氛基環(huán)己烷反應，得到標題化合物。MS(ES+)m/e489(MH+)。實施例21-"18,211，38,410-4-{6-氨基-242-(1-乙基-111-咪唑-4-基)-乙基氨基卜嘌呤-9醫(yī)基卜2,3-二羥基-環(huán)戊基)-異丁酰胺N-aS,2R,3S,4RV4-(6-tJ^2-氯-嘌呤-9-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基l-異丁酰胺使用類似于實施例1的方法，使(18，211，38，511)-3-氨基-5-(6-^-2-氯-噤呤-9-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(制備實施例1化合物的中間體)與異丙酰氯反應，得到標題化合物。MS(ES+)m/e355(MH+)。^"18,2議,38,4!0-4-{6-氨基-2-〖2-(1-乙基-lH-咪唑-4-基V乙基氨基l-嘌呤-9畫基卜2,3-二羥基-環(huán)戊基)-異丁酰胺使用類似于實施例9的方法，使N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-^J^-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-異丁酰胺與2-(1-乙基-lH-咪唑-4-基)-乙基胺反應，得到標題化合物。MS(ES+)m/e458(MH、。實施例22環(huán)丙烷甲酸018,211,38,411)-4-{6畫(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-2國(l-異丙基-lH國咪喳-4-基)-乙基Ml-嘌呤-9-基卜2,3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺三氟乙酸鹽(2-氯-911-噤呤-6-基)-(2,2-二苯基-乙基)-胺在氬氣氛下將2，6-二氯嘌呤(20.00g，106mmol)溶于THF(250ml)。加入二異丙基胺(16,38g，127mmo1)，繼而加入2，2-二苯基乙基胺(25.00g，127mmo1)，在50°C攪拌反應混合物6小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去50%溶劑，用MeOH代替。濾出所得沉淀，干燥，得到標題化合物。力nmr(d6-DMSO，400MHz);8'05(brs,1H)，7.35-7.10(m，10H),4.55(m,1H)，4.10(m，2H)，MS(ES+)m/e350(MH+)。(1S,4R)-4-2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基^&)-嘌呤-9-基l-環(huán)戊-2-烯醇在氬氣氛下將(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-(2，2-二苯基-乙基)-胺(12.92g，36.97mmol)置于烘箱干燥的燒瓶中。加入無水脫氧THF(100ml)和無水DMSO(2ml)，將懸液在冰浴上冷卻。然后緩慢加入氫化鈉95%(0.89g，36.97mmol)，將溶液在室溫攪拌30分鐘。在氬氣氛下將(lS，4R)-順4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-l-醇(5.00g，35.20mmol)和三苯基膦(l,38g，5.28mmol)置于烘箱干燥的燒瓶中。加入無水脫氧THF(50ml)。將該溶液加入陰離子溶液中。加入四(三苯基膦)把(O)(2.03g，1.76mmo1)，在50。C攪拌反應混合物。3小時后LCMS顯示反應完全。使反應混合物冷卻，在真空中除去溶劑。將殘余物置于二氯甲烷(50ml)中，傾至劇烈攪拌的二乙醚(300ml)中。濾出沉淀，取濾液，在真空中除去溶劑，得到標題化合物。1Hnmr(CDC13，400MHz);7.65(m，1H)，7.35-7.15(m，IOH)，6.35(m，1H)，5.90(m，1H),5，80(m，1H)，5.50(m，1H)，5.25(d，1H)，4.85(t，1H),4.35(t，1H)，4,25(m，2H)，2.95(m，1H)，2.15(d，1H)，MS(ES+)m/e432(MH,。碳酸(18,410-4-『2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯在氬氣氛下將(lS，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-環(huán)戊-2-烯醇(3.00g，6.95mmol)置于烘箱干燥的燒瓶中。加入無水THF(100ml),繼而加入無水吡咬(1.10g，13.90mmol)。緩慢加入氯甲酸乙酯(3.02g，27.80mmol)，在室溫攪拌反應混合物。4小時后TLC顯示反應完全。在真空中除去溶劑，使殘余物在二氯甲烷(200ml)和10。/o檸檬酸(200ml)之間分配。有機層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾，在真空中除去溶劑。經(jīng)快速柱色i瞽法純化(二氧化硅，異己烷/乙酸乙酯2:l)后，得到標題化合物。&nmr(CDC13，400MHz);7.70(brs，1H)，7.35-7.15(m，IOH)，6.35(m，1H)，6.15(m，1H)，5.80(m，1H)，5.65(m，2H)，4'35(t，1H)，4.25(m，2H)，4.20(q，2H)，3.10(m，1H)，1.95(d，1H)，1.30(t，3H)，MS(ES+)m/e504(MH+)。9-(aR,4S)-4-(二-(叔丁氧基羰基))-氨基-環(huán)戊-2-烯基)-2-氯-9H-嘌呤-6-基1-(2,2-二苯基-乙基)-胺在氬氣氛下將碳酸(18，411)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(3,2g，6.3mmo1)、亞氨基二曱酸二叔丁基酯(1.5g，7.0mmol)和三苯基膦(250mg,0.95mmol)溶于脫氣THF(30ml)。加入三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(O)(291mg，0.32mmol),將混合物在40。C加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色語法純化殘余物，用乙酸乙酯:異己烷(0:100體積)逐漸轉(zhuǎn)為乙酸乙酯:異己烷(20:80體積)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]631.32。(1S,2R,3S,5R)-3-(二-(叔丁氧基羰基))-氨基-5-2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜環(huán)戊烷-l,2-二醇將9-((lR，4S)-4-(二-(叔丁氧基羰基))-氨基-環(huán)戊-2-烯基)-2-氯-9H-噤呤-6-基畫(2，2-二苯基國乙基)-胺(2.9g，4.6mmol)在THF(60ml)中的溶液用4-甲基嗎淋N-氧化物(l.lg，9.3mmol)和四氧化鋨(4。/。水溶液)(6ml)處理，將混合物在室溫攪拌48小時。在減壓下除去溶劑，通過硅膠柱色i普法純化殘余物，用曱醇:二氯甲烷(0:100體積)逐漸轉(zhuǎn)為甲醇:二氯甲烷(4:96體積)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+665.34。(lS,2R，3S,5R)-3-氨基-5-2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-環(huán)戊烷-1,2-二醇鹽酸鹽將(lS，2R，3S,5R)-3-(二-(叔丁氧基羰基))-氨基-5-[2畫氯-6隱(2，2-二苯基-乙基^J0-嘌呤-9-基-環(huán)戊烷-l，2-二醇(1.9g，2.9mmol)溶于鹽酸溶液(4M1，4-二5惡烷溶液)(13ml，51.2mmo1)，將混合物在室溫攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，通過反相色鐠法純化殘余物，用乙腈(0.1%HC1):水(0.1。/。HC1)(0:100體積)逐漸轉(zhuǎn)為乙腈(0.:T/。HCl):水(0.1。/oHCl)(100:0體積)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+465.20。環(huán)丙烷甲酸{(18，2議，38,410-4-『2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基V酰胺將(lS，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-環(huán)戊烷-l，2-二醇鹽酸鹽(200mg，0.4mmol)在無水THF(2.5ml)中的溶液用二異丙基乙基胺(0,35ml，2mmol)和環(huán)丙烷甲酰氯(0.036ml，0.4mmol)處理，將混合物在室溫攪拌48小時。在減壓下除去溶劑，通過反相色i脊法純化殘余物，用乙腈(0.1。/oTFA):水(0.1。/oTFA)(0:100體積)逐漸轉(zhuǎn)為乙腈(0.1。/oTFA):水(0.1。/。TFA)(100:0體積)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+533.25nmr(MeOD，400MHz);8.00(s，1H)，7.40誦7.25(m，8H)，7.25-7.20(m，2H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(m，1H)，2.85(m，1H)，2.10(m，1H)，1.85(m，1H)，0.95-0.80(m，4H)。環(huán)丙烷曱酸"18,2議,38,410-4-{6"2,2-二苯基-乙基氨基)-2-『2-(l-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基l-噤呤-9-基}-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺三氟乙酸鹽將環(huán)丙烷甲酸{(18，211，38，411)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基#^)-噤呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基〉-酰胺(20mg，0.04mmol)在NMP:乙腈(l:l)(0.5ml)中的溶液用2-(l-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基胺(30mg，0.2mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)處理，將混合物在200oC于PersonalChemistryEmrysTMOptimizer微》:^應器中加熱30分鐘。反應混合物通過反相色鐠法純化，用乙腈(0.1。/。TFA):水(0.1。/。TFA)(0:100體積)逐漸轉(zhuǎn)為乙腈(0.1。/。TFA):水(0.ly。TFA)(100:0體積)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標題化合物。LCMS(電噴霧):m/z[MH+]650.22。實施例23環(huán)丁烷甲酸(aS,2R,3S,4R)-446-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-『2-(l-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基Ml-噤呤-9-基l2,3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺三氟乙酸鹽環(huán)丁烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-『2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基卜酰胺將(lS，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜環(huán)戊烷-l，2-二醇鹽酸鹽(制備實施例22的中間體)(100mg，0.2mmol)在無水THF(lml)中的溶液用二異丙基乙基胺(0.17ml，lmmol)和環(huán)丁烷甲酰氯(0.023ml，0.2mmol)處理，將混合物在室溫攪拌48小時。在減壓下除去溶劑。殘余物通過反相色i普法純化，用乙腈(0.1。/oTFA):水(0.1。/。TFA)(0:100體積)逐漸轉(zhuǎn)為乙腈(0.1。/oTFA):水(0.1。/oTFA)(100:0體積)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標題化合物(51mg)。LCMS(電噴霧)m/z[MH+547.26.Hnmr(MeOD，400MHz);8.00(s，1H)，7.40畫7.25(m，8H)，7.20-7.15(m，2H)，4.70(m，1H),4.50(m，2H)，4.20(m，2H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.30(m，2H),2.20(m，2H)，2.05(m，2H)，l.卯(m，1H)。環(huán)丁烷曱酸((18,2議,38,410-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-2-(1-異丙基-111-咪唑-4-基)-乙基氨基l-嘌呤-9-基V2，3-二羥基-環(huán)戊基V酰胺三氟乙酸鹽使用類似于制備實施例22化合物所用方法，使用環(huán)丁烷甲酸((1S，2R，3S,4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基-2，3-二羥基環(huán)戊基}-酰胺，2-(l-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基胺(參見中間體的制備)(30mg，0.2mmol)和捵化鈉(6mg，0.04mmo1)，制得標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+664.44。實施例241^畫((18,2議,38,410-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-『2-(l-異丙基-lH-咪唑-4畫基)畫乙基絲l-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基V丁酰胺三氟乙酸鹽^{(18,2仏38,4!0-4-『2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基i-丁酰胺通過與環(huán)丁烷甲酸{(18，2議，38，411)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺相同的方法，由(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(制備實施例22化合物的中間體)和丁酰氯，制得標題化合物(48mg)。LCMS(電噴霧)m/z[MH+1535.26.nmr(MeOD，400MHz);8.00(s,1H)，7.40-7.30(m，8H)，7.25-7.15(m，2H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m,2H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.35(m，2H)，2.05(m，1H)，1.70(m，2H)，l.OO(m，3H)。1^"18,2!1,38,410-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-『2-(l-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基#^1-嘌呤-9-基卜2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丁酰胺三氟乙酸鹽使用類似于制備實施例22化合物所用方法，使用-{(18，211，38，410-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丁酰胺、2-(l-異丙基-111-咪唑-4-基)-乙基胺(參見中間體的制備)(30mg，0.2mmol)和^f匕鈉(6mg，0.04mmo1)，制得標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]652.44。實施例25N-((lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-2-a-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基l-嘌呤-9-基V2,3-二羥基-環(huán)戊基)-異丁酰胺三氟乙酸鹽]^18,211,38,410-442-氯-6"2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基l異丁酰胺通過與環(huán)丁烷曱酸{(18，2議，38，410-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺相同的方法，由(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噪呤-9-基1-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(制備實施例22化合物的中間體)和異丁酰氯，制得標題化合物。LCMS(電噴霧):m/z[MH+]535.26.'Hnmr(MeOD，400MHz);8.00(s,1H)，7.40-7.30(m,8H)，7.25-7.15(m，2H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，2H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.70(m，1H)，2.10(m,1H)，1.20(m，6H)。]\"(18,211,38,410-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基V2-2-(l-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基卜嘌呤-9-基V2,3-二羥基-環(huán)戊基)-異丁酰胺三氟乙酸鹽使用類似于制備實施例22化合物所用方法，使用^{(18，21^，38，411)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-異丁酰胺、2-(l畫異丙基-lH-咪唑-4-基)驅(qū)乙基胺(參見中間體的制備)(30mg，0.2mmol)和^f匕鈉(6mg，0.04mmo1)，制得標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+652.44。實施例26]\-((18,2仏38,410-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-『2-(l-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基卜嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽>^(18,211,38,410-4-2-氯-6"2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-2-苯基-乙酰胺將(lS，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜環(huán)戊烷-l，2-二醇鹽酸鹽(制備實施例22化合物的中間體)(100mg，0.2mmo1)在無水THF(lml)中的溶液用二異丙基乙基胺(0.17ml，lmmol)和苯基乙酰氯(0.026ml，0.2mmol)處理，將混合物在室溫攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(2ml)，用稀鹽酸(2ml)洗滌。分離有機層，在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(114mg)。LCMS(電噴霧)m/zMH+583.27。]\-"18,211,38,410-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-『2-(l-異丙基-lH-咪唑畫4畫基)-乙基氨基1-嘌呤-9-基卜2,3-二羥基-環(huán)戊基)-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽使用類似于制備實施例22化合物所用方法，使用]\-{(18，211，38，410-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-苯基-乙酰胺、2-(l-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基胺(參見中間體的制備)(30mg，0.2mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmo1)，制得標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+700.45。實施例27環(huán)丁烷曱酸"18，211,38,410-4-『6畫(2,2誦二苯基-乙基氨基)畫2-(2-哌啶-l-基畫乙基M)-嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基V酰胺三氟乙酸鹽使用類似于制備實施例22化合物所用方法，使用環(huán)丁烷曱酸((1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基l-2，3-二羥基環(huán)戊基)-酰胺(制備實施例23的中間體)、l-(2-氨基乙基)哌啶(0.057ml，0.4mmol)和硪化鈉(6mg，0.04mmo1)，制得標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]639.45。實施例28^"18,2議,38,4!0-4-『6畫(2,2-二苯基-乙基氨基)-2誦(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-噤呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-丁酰胺三氟乙酸鹽使用類似于制備實施例22化合物所用方法，使用N畫((lS，2R，3S,4R)陽4-[2陽氯-6陽(2，2-二苯基-乙基氨基)曙噤呤畫9-基陽2,3-二羥基曙環(huán)戊基卜丁酰胺(制備實施例24的中間體)、l-(2-氨基乙基)-哌啶(0.057ml，0.4mmol)和^f匕鈉(6mg，0.04mmo1)，制得標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+I627.44。實施例29N-"lS,2R,3S,4RV4訓『6-(2,2-二苯基誦乙基氨基)-2畫(2-哌啶-1國基-乙基氨基)-噤呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基l異丁酰胺三氟乙酸鹽使用類似于制備實施例22化合物所用方法，使用N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噪呤-9-基]-2，3-二羥基畫環(huán)戊基卜異丁酰胺(制備實施例25的中間體)、l-(2-氨基乙基)-哌啶(0.057ml，0.4mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmo1)，制得標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+627.44。實施例30]\-"18,21^,38,411)-4-『6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2"2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基卜2-苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽使用類似于制備實施例22化合物所用方法，使用]\畫{(18，211，38，41^)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3腸二羥基-環(huán)戊基}-2-苯基-乙酰胺(實施例26的中間體)、1-(2-氨基乙基)-哌啶(0.0571111，0.4mmol)和^f匕鈉(6mg，0.04mmo1),制得標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+675.47。實施例31]\4(18,2議,38,410-4-16-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基VN'-(2-哌咬-l-基-乙基)-草酰胺異？惡唑-5-曱酸{(18，2^38,410-442-氯-6-(7,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺通過與環(huán)丁烷甲酸KlS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺相同的方法，由(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(制備實施例22化合物的中間體)和異噁唑-5-碳酰氯，制得標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+1560.28。^{(18,2議,38,4!1)-4-『6"2,2-二苯基-乙基氨基)-2"2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基卜N'-(7-哌啶-l-基-乙基)-草酰胺使用類似于制備實施例22化合物所用方法，使用異悉唑-5-曱酸((1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噪呤-9-基-2，3-二羥基國環(huán)戊基}-酰胺、l-(2-氨基乙基)-哌咬(51mg，0，4mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmo1)，制得標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+739.55。實施例32環(huán)丙烷甲酸"lS,2R,3S,4RV4-『2-((RV3畫氨基-吡咯烷畫l-基)-6-(2,2-二苯基國乙基^L^)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺使用類似于制備實施例22化合物所用方法，使用環(huán)丙烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺(制備實施例22的中間體)、(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg，0.4mmo1)和硪化鈉(6mg，0.04mmo1)，制得標題化合物，得到兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物，其通過反相柱色鐠法純化(IsoluteTMC18,0-100%乙腈/水~0.1%TFA)，得到產(chǎn)物，主要為環(huán)丙烷甲酸((lS,2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺。LCMS(電噴霧)m/z[MH+583.42。實施例33環(huán)丁烷曱酸((lS,2R,3S,4R)-4-f2-(YR)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6"2,2-二苯基-乙基^JO-嘌呤-9-基l-2，3-二羥基-環(huán)戊基l-酰胺標題化合物如下制備使用類似于制備實施例22化合物所用方法，使用環(huán)丁烷甲酸{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基I-2，3-二氫-環(huán)戊基}-酰胺(制備實施例23的中間體)、(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg，0.4mmol)和碟化鈉(6mg，0.04mmo1)，得到兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物，其通過反相柱色鐠法純化(IsoluteTMC18，0-100%乙腈/7JC^0.1。/oTFA)，得到產(chǎn)物，其主要為環(huán)丁烷甲酸{(18，211，38，411)-4-[2-((11)-3-#^-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基卜2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺。LCMS(電噴霧)m/z[MH+597.45。實施例34N-"lS，2R，3S,4R)-442-"R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)畫嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基卜2-苯基-乙酰胺標題化合物如下制備使用類似于制備實施例22化合物所用方法，使用^{(18，2只，38，411)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噪呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-苯基-乙酰胺(制備實施例26的中間體)、(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg，0.4mmol)和缺化鈉(6mg，0.04mmo1)，得到兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物，其通過反相柱色鐠法純化(IsoIuteTMC18，0-100%乙腈/;^~0.1%TFA),得到產(chǎn)物，主要為1\-{(18，211，38，411)-4-[2-((11)-3-^-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-苯基-乙酰胺。LCMS(電噴霧)m/z[MH+633.46。實施例35]\-"18,211,38,410-4-〖2-(00-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-3-苯基-丙酰胺N-(aS,2R,3S，4R)-4-『2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜3-苯基-丙酰胺將(lS，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基畫環(huán)戊烷-l，2-二醇鹽酸鹽(制備實施例22化合物的中間體)(100mg，0.2mmo1)在無水THF(lml)中的溶液用二異丙基乙基胺(0.17ml，lmmol)和3-苯基-丙酰氯(0.03ml，0.2mmol)處理，將混合物在室溫攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(2ml),用稀鹽酸(2ml)洗滌。分離有機層，在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+597.32。N4(lS,2R,3S,4R)-4-2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)曙嘌呤-9-基l-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜3-苯基-丙酰胺標題化合物如下制備使用類似于制備實施例22化合物所用方法，使用^{(18，211，38，411)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-3-苯基-丙酰胺、(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg，0.4mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmo1)，得到兩種區(qū)域異構(gòu)體的化合物，其通過反相柱色譜法純化(IsoluteTMC18,0-100%乙腈/水-0.1。/oTFA)，得到產(chǎn)物，其主要為^{(18，2議，38，411)-4-[2-((11)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-苯基-乙酰胺。LCMS(電噴霧)m/z[MH+647.47。實施例36a和36bN-(aS,2R,3S,4RV4-『2-(aS,3R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)_噤吟_9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺和N-((lS,2R,3S,4R)-4-〖6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基-氨基)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基l-丙酰胺實施例36a實施例36b使用類似于制備實施例22化合物所用的方法，使用N-KlS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噪呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(制備實施例16的中間體)、(R)-吡咯烷-:3-基胺(;34mg，0.4mmol)和捵化鈉(6mg，0.04mmol)制備這些化合物，得到兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物，即N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2-((lS，3R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基卜2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例36a)和N-((lS，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基-氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例36b)，其通過反相柱色語法純化(IsoluteTMC18，0-100%乙腈/水一0.1。/。TFA)，得到產(chǎn)物，其主要是N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噪呤-9-基卜2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺。LCMS(電噴霧)m/z[MH+571.41。實施例37a和37bN-『aS,2R,3S,4R)-4-(6誦(2,2陽二苯基-乙基氨基)陽2畫((lS,3R)國3-3-(3,4,5,6-四氬-2H-l,2'l聯(lián)吡啶基-4-基)-脲基l-吡咯烷-l-基卜嘌呤-9-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基卜丙酰胺和(R)-3-『9-(YlR,2S,3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-基氨基1-吡咯烷-1-甲酸(3,4,5,6-四氬-2H-『l,2，l聯(lián)吡^^-4-基)-酰胺實施例37a實施例37b將1^-{(18，211，38，410-4-[2陽((11)-3-#^-吡咯烷-1-基)-6-(2，2畫二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺(30mg，0.04mmol)溶于甲苯(2ml)和iprOH(lml)。加入]\-[1-(2-吡^^)-4-哌^^-111-咪唑-1-甲酰胺(使用國際專利申請WO01/94368所述方法制備)(12mg,0.044mmol)的二氯甲烷溶液。在室溫攪拌反應混合物。24小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑。標題化合物為兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物，即N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2曙二苯基-乙基氨基)畫2-((lS，3R)陽3-[3畫(3，4，5，6-四氫-211-[1，2'聯(lián)吡啶基-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-丙酰胺(實施例37a)和(R)-3-[9-((lR,2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基^J^-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基卜吡咯烷-l-甲酸(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡^^-4-基)-酰胺(實施例37b)，通過快速柱色鐠法分離(IsoluteTMC18，0-100%乙腈/水)。LCMS(電噴霧)m/z[MH+596.42。實施例37a和37b化合物的結(jié)構(gòu)使用NMR光i普的二級同位素效應歸屬。同位素效應在NMR光i普學中已十分成熟(B.A.Bernheim和H.Batiz-Hernandez，Prog.Nucl.Magn.Reson.Spectrosc.3，63-85[1967])。一級同位素效應已廣泛研究(L.J.Altman等，J.Am.Chem.Soc.100，8264-8266[1978)，但二級同位素位移提供重要的結(jié)構(gòu)信息。這些二級同位素效應在部分氘代化合物的&或X-核(通常13C)NMR光鐠中觀察到，一種稱為SIMPLE(部分標記實體的二級同位素多重性)的技術(shù)。分子中可交換質(zhì)子的部分氘化允許直接觀察在緩慢交換條件下測量的不同同位素，可以分析共振線分離的促成氘誘導的二級同位素位移的兩鍵或三鍵同位素效應。例如單一^^Lf子的信號觀察為一系列多重峰，其強度比率隨iH一H比率定量變化。兩鍵和三鍵效應的大小因碳的構(gòu)型以及這些可交換基團的取代和氫鍵而異。正是這些信號多重性信息和同位素效應的大小用于明確地歸屬和確i人實施例37a和實施例37b的結(jié)構(gòu)。兩個分子的氫譜和碳語借助標準1-和2-D技術(shù)、基于所建議的結(jié)構(gòu)歸屬。兩個脲皿位移分別在實施例37a中為157,38ppm，在實施例37b中為56.34ppm。兩個羰基部分均鍵合至兩個氮原子，但是關(guān)鍵的差異在于實施例37a鍵合至兩個NH基團，而實施例37b中相當?shù)腗鍵合至一個NH基團和脯氨酸環(huán)全取代的氮。將氧化氘小心滴定至兩個樣品中導致質(zhì)子化和氘化可交換部分的比例約50:50。借助NMR監(jiān)測滴定，測量加入1^1D20等分試樣時可交換質(zhì)子的積分。然后對兩份樣品進行高分辨"C譜。實施例37a的連接皿顯示三重峰結(jié)構(gòu)，其僅可來自于存在兩鍵內(nèi)兩個部分氘化的基團(三重峰由NHCONHNDCONH/NDCONH和NDCOND碳共振組成)。但是，實施例37b中相當?shù)奶加呻p重峰結(jié)構(gòu)組成，證實了該連接羰基僅鍵合于一個NH基團，由此證實其結(jié)構(gòu)。實施例389-(YlR,2S,3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-6-f2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-曱酸{2-『3-(3,4,5,6-四氫-211-1,21聯(lián)吡咬基-4-基)脲基1-乙基卜酰胺6-(2,2-二苯基-乙基#^)-911-噤呤-2-甲酸曱酯在氬氣氛下將6-(2，2-二苯基-乙基#^)-911-嘌呤-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(使用國際專利申請WO2001/94368所述方法制備)(35g，85.3mmol)置于燒瓶中。加入無水CHCl3(300ml)和N，O-二(三曱基甲珪烷基)乙酰胺(61ml)，將反應混合物回流l小時。佳反應混合物冷卻，在真空中除去任何揮發(fā)性物質(zhì)。向所得油加入MeOH(300ml)。過濾所得白色固體，用MeOH洗滌(2x200ml)，然后在真空烘箱中干燥，得到標題化合物。NMR(DMSO，400MHz)。6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-(aR,4S)-4-羥基-環(huán)戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-曱酸曱酯向氬氣氛下的6-(2，2-二苯基-乙基氨基)力H-嘌呤-2-甲酸甲酯(5g13.4mmol)加入無水脫氧四氫呋喃(100ml)和無水二甲基亞砜(2ml)。然后加入氬化鈉95%(0.32g，13.4mmo1)，將溶液在40°C攪拌。另外向含(1S，4R)-順4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-l-醇(1.89g,13.4mmol)和三苯基膦(0.53g，2.0mmo1)的無水脫氧四氫呋喃(加ml)加入三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(0.仍g，0.67mmo1)，將混合物在室溫攪拌10分鐘。經(jīng)由注射器將該溶液加至陰離子溶液中，然后將所得混合物在80°C攪拌。2小時后LCMS顯示反應完全。使反應混合物冷卻，加入甲醇，過濾固體。在真空中濃縮濾液，自二氯甲烷/己烷沉淀，得到標題化合物。！11NMR(MeOD，400MHz);8.15(s，1H)，7.40-7.15(m，10H),6.20(m，1H)，5.95(m，1H)，5.50(m，2H)，4.75(m，2H),4.55(m，1H)，4.10(m2H)，3.90(s，2H)，3.80(s，1H)，2.9(m，1H)，1.75(m,1H)。6"2,2-二苯基-乙基絲)-9-aiR,4S)-4-乙氧基羰基氧基-環(huán)戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-曱酸曱酯在氬氣氛下將6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((lR，4S)-4-羥基-環(huán)戊-2-烯基)-9H-噤呤-2-甲酸甲酯(2.80g,6.14mmol)置于烘箱干燥的燒瓶中。加入無水四氫呋喃(30ml)，繼而加入無水吡啶(0.97^12.311111101)。緩慢加入氯甲酸乙酯(2.66g，24.6mmo1)，在室溫攪拌反應混合物。3小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑，使殘余物在二氯甲烷(200ml)和1MHC1(2x200ml)之間分配。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(2x200ml)、水(2x100ml)、鹽水(2x100ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾，在真空中除去溶劑。經(jīng)快色柱色鐠法純化后得到標題化合物(二氧化硅，含4%MeOH的二氯甲烷)。MS(ES+)m/e528.3(MH+)。9-((lR,4S)-4-二叔丁氧絲絲-環(huán)戊-2-烯基)-6-(2,2-二苯基-乙基^J^)-9H國噤呤-2-甲酸曱酯將6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((111，48)-4-乙氧基羰基氧基-環(huán)戊-2-烯基)-911-噤呤-2-甲酸甲酯(2.2&4.2mmol)溶于脫氧四氫呋喃。將所得溶液在氬氣氛下在室溫攪拌。加入亞氨基二曱酸二叔丁基酯(0，9g，4.2mmo1)、三苯基膦(0.16g，0.63mmol)和三乙胺(0.42g，4.2mmo1)，繼而加入三(二亞節(jié)基丙酮)-二鈀(O)(0.22g，0.21mmo1)。然后將反應混合物在45°C攪拌4小時，冷卻至室溫，加入甲醇，過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液。所得油通過柱色鐠法純化(二氧化硅，含80%醚的己烷)，得到標題化合物。MS(ES+)m/e536.4(MH、9-((lR,2S，3R,4S)-4-二叔丁氧羰基氨基-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸曱酯該標題化合物由9-((lR，4S)-4-二叔丁氧羰基^J^-環(huán)戊-2-烯基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-噪呤-2-曱酸甲酯、使用類似于(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇的方法制備。MS(ES+)m/e689.4(MH、9-((1!^,28,3仏48)-4-氨基-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-911-噤呤-2-曱酸曱酯將9-((lR，2S，3R，4S)-4-二叔丁氧Hi^i^-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基絲)-9H-噤呤-2-甲酸曱酯(0.5g,0.73mmol)溶于二噁烷，在氬氣氛下攪拌。加入4MHCl的二巧悉烷溶液(3.68ml，14.5mmo1)，將所得溶液攪拌20小時。然后在真空中濃縮。通過快速柱色i普法得到標題化合物(IsoluteTMC18，0-100%乙腈/7jC)。MS(ES+)m/e489.3(MH+)。9-((lR,2S,3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-噤呤-2-甲酸甲酯將9-((1議，28，311，48)-，4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-噤呤-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(200mg,0.36mmol)溶于四氫呋喃(5ml)。加入二異丙基乙胺(0.16ml，0.9mmol)，將溶液攪拌10分鐘。加入丙酰氯(33mg，0.36mmol)，在室溫攪拌反應混合物1小時。用甲醇淬滅反應，通過快速柱色語法得到標題化合物(IsoluteTMC18，0-100%乙腈/水)。MS(ES+)m/e545.3(MET),9-((lR,2S,3R,4S)-2,3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-911-噪呤-2-曱酸(2-絲-乙基)-酰胺將9-((1議，28，311，48)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酉旨(62mg，l.Ommol)溶于乙二胺(3.4ml，51mmo1)，將溶液在105。C攪拌。45分鐘后LCMS顯示反應完全。在真空中濃縮反應混合物，經(jīng)反相柱色鐠純化后得到標題化合物(IsoluteTMC18，0-100%乙腈〃K)。MS(ES+)m/e573.4(MH+)。9-((lR,2S,3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2,2-二笨基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸{2-〖3-(3,4,5,6-四氫-211-1,21聯(lián)吡1^-4-基)脲基1-乙基卜酰胺將9-((111，28，311，48)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸(2-#^-乙基)-酰胺(25mg，0,044mmol)溶于甲苯(2ml)和iprOH(lml)。加入N-l-(2-吡^&)-4誦哌^^誦lH-咪唑腳l誦甲酰胺(使用國際專利申請WO01/94368所述方法制備)(12mg，0,044mmol)的二氯甲烷溶液。在室溫攪拌反應混合物。24小時后LCMS顯示反應完全。在真空中除去溶劑。通過快速柱色i普法得到標題化合物(IsoluteTMC18,0-100%乙腈/7jC)。MS(ES+)m/e388.7(MH+)。制備實施例38化合物的備選方法描述如下9-『(lR,4S)-4-(叔丁氧^J^-丙?；?tJj-環(huán)戊-2-烯基l-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯使用類似于制備9-((1議，48)-4-二-叔丁氧^#^-環(huán)戊-2-烯基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯所用方法，用丙?；被姿崾宥□ゴ鎭啺被姿岫宥』ィ频迷摶衔?，為實施例37最終化合物的三氟乙酸鹽。9-(1議,28,3!1,48)-4-(叔丁氧羰基-丙?；?氨基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基1-6-(2,2-二苯基-乙基絲)-911-噤呤-2-曱酸曱酯向在叔丁醇(40ml)和水(40ml)中包含9-[(lR，4S)-4-(叔丁氧J^-丙酰基-氨基)-環(huán)戊-2-烯基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(6.6g，10.82mmo1)、甲磺酰胺(1.03g，10.82mmol)和AD-mix-a(16.23g)的挽掉懸液中加入四氧化鋨(3ml4。/。水溶液)。將反應混合物劇烈攪拌36小時。使反應混合物在乙酸乙酯和7jC之間分配。干燥有機部分(MgS04)，在真空中濃縮。使標題產(chǎn)物自甲醇沉淀。其他產(chǎn)物通過二氧化硅色譜來自母液，用DCM:甲醇(25:1)洗脫。"18,211,38,411)-4-『2-(2-氨基-乙基氨基甲?；?-6"2,2-二苯基-乙基氨基)-噪呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基卜絲曱酸叔丁酯類似于9-((lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基^J^-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-曱酸(2-氨基-乙基)-酰胺，用9-(lR，2S，3R，4S)-4-(叔丁氧羰基-丙?；?氨基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-噤呤-2-甲酸甲酯代替9-((lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-曱酸曱酯，制得該化合物。(lS,2R,3S,4R)-4畫(6"2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-『3陽(3,4,5,6畫四氬-2H-〖l,2'l聯(lián)吡咬基-4-基)-脲基卜乙基氨基曱酰基卜嘌呤-9-基〗-2,3-二羥基-環(huán)戊基l-氨基曱酸叔丁酯類似于9-((1議，28，3議，48)-2，3-二羥基-4-丙?；鵡J^-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-噪呤-2-曱酸(2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2聯(lián)吡^-4-基)脲基-乙基}-酰胺，用((1S，2R，3S，4R)-4-[2-(2-氨基-乙基"tJ^曱酰基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-氨基甲酸叔丁酯代替9-((lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-噤呤-2-甲酸(2-#^-乙基)-酰胺，制得該化合物。9-((111,28,3仏48)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸0-〖3-(3,4,5,6-四氫-2H-l,2，l聯(lián)吡啶基-4-基V脲基l-乙基l-酰胺二鹽酸鹽類似于9-((lR，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸甲酯，用(18，211，38，411)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{2-[3-(3，4，5，6-四氫-211-[1，2，聯(lián)吡啶基-4-基)-脲基-乙基氨基甲?；鶀-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-氨基甲酸叔丁酯代替9-((lR，2S，3R，4S)-4-二-叔丁氧基羰基氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯，制得該化合物。9-(YlR,2S，3R,4S)-2,3-二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-曱酸f2-〖3-(3,4，5,6-四氫-2H-l，21聯(lián)吡咬基-4-基)脲基l-乙基l漏酰胺三氟乙酸鹽類似于9-((lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；鵡J^環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基陽乙基^J0國9H-嘌呤-2-曱酸甲酯，用9畫((lR，2S，3R，4S)-4-^J^-2，3國二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1,2，]聯(lián)吡啶基-4-基)-脲基-乙基}-酰胺二鹽酸鹽代替9-((1議，28，311，48)-，4-氨基-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸甲酯鹽酸鹽，制得該化合物。實施例39N-"lS,2R,3S,4R)-446-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(R)-3-(m)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-l-基l-嘌呤-9-基V2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于實施例22，用N-KlS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)_嘌呤_9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜丙酰胺代替環(huán)丙烷甲酸((1S,2R，3S，4R)-4-2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺，用1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲代替2-(l-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基胺，制得該化合物。實施例40環(huán)丁烷甲酸^18,2只,38,410-4-(6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-{(10-3-3-(3,4,5,6-四氫-2H-l,2'l聯(lián)吡啶基-4-基)-脲基l-吡咯烷-l-基V噤呤-9-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基l-酰胺三氟乙酸鹽將在異丙醇(0.5ml)中包含環(huán)丁烷甲酸KlS，2R,3S，4R)-4-[2畫((R)-3-氨基國吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基絲)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺二鹽酸鹽(0.02g，0.03mmol)、TEA(0.09ml，0.06mmol)的混合物用咪唑-l國甲酸(3，4，5，6-四氫畫2H-[l，2，]聯(lián)吡^^-4-基)-酰胺(0.04ml10mg/mlDCM溶液，0.03mmol)處理。將反應混合物在室溫攪拌過^，在真空中除去溶劑，通過反相柱色i普法純化粗品(IsoluteTMC18,0-100%乙腈/7M.l。/。TFA)，得到標題產(chǎn)物。實施例419-『(lR,2S,3R,4S)-4-(環(huán)丁烷羰基-氨基V2,3-二羥基-環(huán)戊基l-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-曱酸(2-〖3-(3,4,5,6-四氫-2H-〖l,2'l聯(lián)吡啶基-4-基)-脲基1-乙基V酰胺類似于9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙?；?氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2聯(lián)吡咬基-4-基)脲基]-乙基卜酰胺，用9-((lR，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-211-[1，2，聯(lián)吡狄畫4-基)-脲基-乙基)-酰胺二鹽酸鹽代替(lS，2R，3S,5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基^J+嘌呤-9-基卜環(huán)戊烷-l,2-二醇鹽酸鹽，制得該化合物。實施例429-((lR,2S,3R,4S)-4-乙?；被?2,3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-3-(3,4,5,6-四氫-2H-『l,2'l聯(lián)吡啶基-4-基)-脲基l-乙基l酰胺三氟乙酸鹽將在THF(2ml)中包含9-((lR,2S，3R，4S)-4-氨基-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-曱酸{2-[3-(3，4，5，6-四氬-2H-[l，2']聯(lián)吡^基-4-基)-脲基I-乙基)-酰胺二鹽酸鹽(0.02g，25nmo1)、TEA(0.013g，125nmol)的混合物用乙酰氯(0.003g，40jimol)處理。將反應混合物在室溫攪拌過夜后，在真空中除去溶劑，通過反相柱色譜法純化粗品(IsoluteTMC18,0-100%乙腈/7jC^0.1o/oTFA)，得到標題產(chǎn)物。實施例439-(YlR,2S,3R,4S)-2,3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-噤呤-2-曱酸{2-『3-(00-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲基1-乙基卜酰胺三氟乙酸鹽將在1，2-二氯乙烷異丙醇(0.2ml1:1混合物)中包含9-((lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)畫9H-嘌呤畫2-甲酸甲酯(0.01g，0.018mmol)和l誦(2國氨基畫乙基)-3畫((R)誦l國吡梵-2-基-吡咯烷-3-基)-脲(0.022g與咪唑的l:5摩爾比例混合物，0.04mmo1)的溶液回流加熱70小時。在真空中除去溶劑，通過反相柱色鐠法純化粗品(IsoluteTMC18，0-65%乙腈/7jC"0.1。/。TFA),得到標題產(chǎn)物。實施例44N4(lS,2R,3S,4R)-4-『2-(4曙氨基國哌咬-l畫基)國6-(2,2畫二苯基-乙基氨基)-嘌呤誦9畫基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺二鹽酸鹽U-9-((lR,2S,3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基M)-9H-嘌呤-2-基l-哌咬-4-基卜氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸鹽類似于環(huán)丙烷甲酸((18，211，38，411)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-111-咪唑-4-基)-乙基氨基-噤呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺三氟乙酸鹽，用N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺代替環(huán)丙烷-甲酸((lS，2R，3S，4R)-4-2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺，用哌啶-4-基-氨基曱酸叔丁酯代替2-(l-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基胺，制得該化合物。N漏((lS,2R,3S,4RV4-2-(4-j^誦哌啶-l-基)-6-f2,2-二笨基-乙基^J^-噤呤-9畫基l-2，3-二羥基-環(huán)戊基V丙酰胺二鹽酸鹽將(l-[9-((lR，2S，3R,4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基-氨基)-9H-嘌呤-2-基]-哌啶-4-基卜氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸鹽(0.02g，0.03mmol)溶于HC1(lml1.25M甲醇溶液)，在室溫放置過夜。在真空中除去溶劑，得到標題化合物。實施例45和46類似于環(huán)丙烷甲酸((18，2議，38，411)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺三氟乙酸鹽，用N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9誦基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺代替環(huán)丙烷甲酸KlS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基#^)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺，用適合的胺代替2-(1-異丙基-111-咪唑-4-基)-乙基胺，制得這些化合物，即N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基畫乙基氨基)-2-他咯烷畫l-基-嘌呤-9國基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽和N-KlS，2R，3S，4R)-4-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-哌嗪-1-基-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽。實施例479-((lR,2S,3R,4S)-2,3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-噤呤-2-甲酸(2-3-((S)-l-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲基1-乙基V酰胺三氟乙酸鹽類似于9-((lR，2S，3R,4S)-2，3-二羥基-4-丙?；鵡J^-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基曙乙基氨基)畫9H國嘌呤國2國曱酸{2-[3隱((11)-1醫(yī)吡咬-2-基畫吡咯烷-3-基)-脲基-乙基}-跣胺三氟乙酸鹽，用1-(2-氨基-乙基)-3-((S)-l-吡咬-2-基-吡咯烷-3-基)-脲代替l-(2-氨基-乙基)-3-((R)-l-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲，制得該化合物。實施例489-((lR,2S,3R,4S)-2,3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-噤呤-2-曱酸2-(3-哌咬-4-基-脲基)-乙基l-酰胺4-『3-(24『9-((lR,2S,3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基M)-9H-嘌呤-2-羰基l-氨基V乙基)-脲基l-哌咬-l-曱酸芐基酯向9-((11^，28，311，48)畫2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6畫(2，2-二苯基曙乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(0.1g，174mmol)在氯仿(5ml)中的溶'脅入含4-異氰?；?Z-旅咬(0.045g，0.174mmol)的氯仿(5ml)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然后加入甲醇淬滅任何殘余的異氰酸酯。在真空中除去溶劑，得到標題化合物，其未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。9-((lR,2S,3R,4SV2,3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-噪呤-2-甲酸2-(3-派咬-4-基-脲基)-乙基l-酰胺將氬氣氛下4-[3-(2-U9-((lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基絲)-9H-嘌呤-2-羰基l-氨基卜乙基)-脲基卜哌咬-l-甲酸節(jié)基酯(0.145g，0.174mmol)在甲醇(lml)中的溶液用披氫氧化把碳(0.054g，20。/。w/w碳)處理。將反應混合物放置在氫氣氛下，在室溫攪拌72小時，然后過濾。在真空中濃縮濾液，得到標題化合物，為綠色油。實施例499-(YlR,2S,3R,4S)-2,3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-曱酸{2-〖3-(1-曱磺酰基-哌啶-4-基)-脲基1-乙基V酰胺三氟乙向氬氣氛下9-((lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基^J^環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-噪呤-2-甲酸[2-(3-哌咬-4-基-脲基)-乙基]-酰胺(0.01g，0.0143mmo1)在DMF(lml)中的溶液加入三乙胺(TEA)(0'003g，0.0286mmo1)，繼而加入甲磺酰氯(0.0016g，0.0143mmo1)。在室溫放置過夜后，在真空中除去溶劑，通過反相柱色語法純化粗品(IsoluteTMC18,0-100%乙腈/7JC^0.1。/。TFA)，得到標題產(chǎn)物。實施例50N-((lS,2R,3S,4R)-4-(2-氯-6-(萘-l-基曱基)-氨基l-噤呤-9-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽將在1，2-二氯-乙烷(3ml)中包含[(lS，2R，3S,4R)-4-(2，6-二氯-噤呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙?；?氨基甲酸叔丁酯(0.5g，l.lmmol)、DIPEA(0.227ml，1.3mmo1)、l-萘甲基胺(0.175ml，1.2mmol)的溶液在50。C加熱過夜。向反應混合物加入鹽酸(10ml0.1M溶液)，繼而攪動，分離有機部分，用TFA(lml)處理。在室溫放置2小時后，在真空中除去溶劑，得到標題化合物。實施例51-53類似于N-((lS，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-[(萘-l-基甲基)-氨基-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽，用適合的胺代替l-萘曱基胺，制得這些化合物，即N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(3，3-二甲基-丁基絲)-嘌呤_9_基]_2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例51)、]\-{(18，21^，38，411)-4-2-氯-6-(2，2-二苯基-丙基氨基)-嘌呤-9-基1-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例52)、N-KlS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(3，3-二苯基-丙基^J+嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺(實施例53)。實施例53和54還用碳酸鉀/甲醇處理，得到游離形式的產(chǎn)物。實施例54N-"lS,2R,3S,4RV4-(6-(l-乙基-丙基氨基)-2-『(R)-3-((RV3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基1-噤呤-9-基}-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽將在DMSO(0.2ml)中包含N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(l-乙基-丙基氨基)-噪呤-9-基卜2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺(0.02g，0.03mmol)和1，3-二(議)-吡咯烷-3-基-脲(0.03g，0.15mmol)的溶液加熱至100°C達24小時。使用質(zhì)量定向(massdirected)制備型LC-MS進行純化，用乙腈:水:三氟乙酸洗脫，得到標題化合物。實施例55N-((lS,2R,3S，4R)曙2,3-二羥基-4-(6-『(萘-l-基甲基)-氨基l-2-(RV3-((RV3國吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-l-基l-噤呤-9-基V環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(l-乙基-丙基^J^)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基-噤呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽，用N-((lS，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-[(萘-l-基甲基)-^J^-噤呤-9-基)-2，3曙二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽代替N-KlS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基#^)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺，制得該化合物。實施例56N國"lS,2R,3S,4RV4-『2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-a-乙基-丙基氨基V嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽將1^-{(18，2議，38，4議)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-噤呤-9-基I-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜丙酰胺(0.02g，0.03mmo1)、(3R)-3-(BOC-氨基)吡咯烷(0.028g，0,15mmol)和^f匕鈉(0.004g，0.03mmol)置于0.5-2.5ml微波管中。加入乙腈(0.25ml)和NMP(0,25ml)，使用微波輻射、在PersonalChemistryEmrysTMOptimizer微波反應器中于160oC將反應混合物加熱30分鐘。將DCM(3ml)和水(3ml)加至反應混合物，繼而攪動，分離有機部分，用TFA(0.5ml)處理。在室溫放置過夜后，使用質(zhì)量定向的制備型LC-MS進行純化，用乙腈:水三氟乙酸洗脫，得到標題化合物。實施例57N畫((lS,2R,3S,4R)-4-(2-(YR)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(萘-l-基甲基)-氨基l-噤呤-9-基}-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于]\-{(18，211,38，4議)-4-[2-((11)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽，用N-((lS，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-[(萘-l-基甲基)-氨基]-噪呤-9-基〉-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽代替]\-{(18，211，38，410-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-噤呤-9-基卜2，3-二幾基-環(huán)戊基}-丙酰胺，制得該化合物。實施例58和59類似于N-((lS，2R,3S，4R)-4-{6-(l-乙基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基-噤呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽，用其制備在本文中描述的適合的原料代替N-KlS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺，制得這些化合物，即N國((lS,2R，3S，4R)-4-(6-(2，2畫二苯基-丙基氨基)-2畫[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基-噤呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例58)和N-((lS，2R,3S，4R)-4-{6-(3，3-二苯基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-l-基]-噤呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例外)。實施例60和61類似于N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2誦((R)-3國氨基-吡咯烷-l-基)-6-(l-乙基畫丙基氨基)-嘌呤-9-基-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽，用2-(l-乙基-111-咪唑-4-基)-乙基胺代替(3R)-3-(BOC-^J0吡咯烷，用其制備在本文中描述的適合的原料代替^{(18，211，38，411)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺，制得這些化合物，即]\-((18,211，38，4議)-4-{6-(2，2-二苯基-丙基氨基)-2-[2-(1-乙基-111-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例60)和!^-((18，211,38，411)國4畫{6陽(3，3-二苯基-丙基陽#^)-2-2陽(1-乙基畫111-咪唑-4-基)-乙基氨基1-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例61)。實施例62N-((lS,2R,3S,4RV4-(6-(3,3-二曱基-丁基氨基)-2-f(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基1-噤呤-9-基}-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(l-乙基誦丙基氨基)-2畫[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基-噪呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽，用1\-{(18，211，38，411)-4-[2-氯-6-(3,3-二甲基-丁基#^)-噪呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽代替N-KlS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(l-乙基-丙基#^)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺，制得該化合物。實施例63N4aS,2R,3S,4R)-4-『6-(l-乙基-丙基氨基)-2-(01-羥基曱基-2-苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基l-2,3-二幾基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于^{(18，211，38，411)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-l-羥基甲基-2-苯基-乙基#^)-噪呤-9-基卜2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例16)，用N-((lS,2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(l-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例14)代替N-KlS,2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例4),制得該化合物。實施例64N-aiS,2R,3S,4RV4-{6-(l-乙基-丙基氨基)-2-『((R)-l-乙基-吡咯烷-2-基曱基)-氨基l-嘌呤-9-基V2,3-二羥基-環(huán)戊基〗-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于]\-{(18，211，38，41^)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-l-羥基甲基-2-苯基-乙基^J+嘌呤-9-基卜2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺(實施例16)，用N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(l-乙基-丙基氨基)-噤呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例14)代替N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)_噤吟_9-基卜2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例4)，用C-((R)-l-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基胺代替問-2-|^-3-苯基-丙-l-醇，制得該化合物。實施例65^{(18,2議,38,4議)-4-6-氨基-2-((8)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽N-"lS,2R,3S,4R)-442-氯-6-『(9H-芴-9-基曱基)-氨基l-嘌呤-9-基訃2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺類似于N-((lS，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基畫嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例50)，用<:-(911-藥-9-基)-甲基胺代替l-萘甲基胺，制得該化合物。]\4(18,2^38,411)-4-6-氨基-2-(01-羥基曱基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基V丙酰胺三氟乙酸鹽類似于1\-{(18，211，38，411)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-l-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例16)，用N-((lS，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-[(9H-藥-9-基甲基)-氨基I-噤呤-9-基卜2，3-二羥基國環(huán)戊基)-丙酰胺代替N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基^J0-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例4)，制得該化合物。實施例66N畫"lS,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-〖6-『(萘-l-基甲基)-氨基l-2-(2-哌啶-l-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜環(huán)戊基卜丙酰胺三氟乙酸鹽類似于1\-{(18，211，38，411)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-l-羥基甲基-2-苯基-乙基^J+噤呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜丙酰胺(實施例16)，用N畫((lS，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-[(萘-l-基甲基)-氨基-嘌呤-9-基卜2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例50)代替N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙跣胺(實施例4)，用2-哌咬-l-基-乙基胺代替(S)-2-絲-3-苯基-丙-l-醇，制得該化合物。實施例67-69類似于N-((lS，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-[(萘-l-基甲基)-絲-2-(2-哌咬-1-基-乙基#^)-噤呤-9-基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例66)，7用適當?shù)陌反?-哌啶-1-基-乙基胺，制得這些化合物，即]\-((18，2議，38，411)-4-{2-(4-氨基-環(huán)己基絲)-6-[(萘-1-基甲基)-氨基-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例67)、N-((lS，2R，3S，4R)-2，3國二羥基畫4-(2-[2-(lH-咪唑-4國基)-乙基氨基-6陽[(萘-l-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例68)和N-((lS，2R，3S，4R)-4-(2-[((R)-l-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-6-[(萘-l-基曱基)-氨基-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例69)。實施例70類似于1\-{(18，211，38，411)-4-6國(2，2誦二苯基-乙基絲)-2-((S)-l-羥基國甲基-2-苯基-乙基#^)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例16)，用]\-{(18，211，38，411)-4-[2-氯-6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例51)代替N-KlS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例4)，用適當?shù)陌反鍸-苯基丙氨醇，制備這些化合物，即N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例70)、N畫((lS，2R，3S，4R)-4-(6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-2-[2-(111-咪唑-4-基)-乙基氨基]-噤呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例71)和N-((lS，2R，3S，4R)-4-(6-(3，3-二曱基-丁基氨基)-2-[((R)-l-乙基-吡咯烷-2-基曱基)-氨基-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例72)。實施例73N-((lS,2R，3S,4RV4-『2-{(10-3-『3-(2,6-二氯-吡啶-4-基)-脲基1-吡咯烷-1-基卜6-(2,2-二苯基-乙基U)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基卜丙酰胺三氟乙酸鹽將1\-{(18，211，38，410-4-[2-((議)畫3-#^-吡咯烷-1-基)-6-(2，2畫二苯基-乙基國^J0-嘌呤-9-基-2，3-二羥基畫環(huán)戊基卜丙酰胺(實施例36)(23mg，40nmol)在THF(lml)中的溶液用TEA(7.3mg，72jimol)處理，然后加至2，6-二氯-4-異氰?；?吡啶(6.8mg36nmol)中。在室溫振蕩反應混合物，然后放置過夜。在真空中除去溶劑，經(jīng)質(zhì)量定向制備型LC-MS純化，用乙腈:水:三氟乙酸洗脫，得到標題化合物。實施例74N-(aS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-『(R)-3-(3-噻吩-2-基-脲基)-吡咯烷-1-基1-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-[3-(2，6-二氯-吡咬-4-基)-脲基I國吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例73),用異氰酸2-噻吩基酯代替2，6-二氯-4-異氰?；?吡咬。實施例75^((18,2仏38,410-446-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(10-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-l-基l-嘌呤-9-基卜2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于9-((lR，2S，3R，4S)-4-乙?；被?2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸口-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']聯(lián)吡啶基-4-基)-脲基-乙基}-酰胺三氟乙酸鹽(實施例42),用N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基卜2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例36)代替9-((lR，2S，3R,4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2'聯(lián)吡^-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽(制備實施例38的中間體)，用3-異氰酰基-吡咬代替乙酰氯，制備該化合物。實施例76環(huán)丁烷曱酸"18,211,38,410-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-『(R)-3-(YR)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-l-基l-噤呤-9-基V2,3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺類似于N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(l-乙基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基1-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例54)，用環(huán)丁烷甲酸KlS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺(用于制備實施例23的中間體)代替^{(18，211，38，410-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基#^)_嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基卜丙酰胺(實施例14)，制備該化合物。實施例774-曱基-哌嗪-l-曱酸{00-149-((1!1,28,311,48)-2,3-二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基l-吡咯烷-3-基V酰胺三氟乙酸逸咪唑-l-甲酸WR)-l-〖9-(Y3aS,4R,6S，6aR)-2,2-二甲基-6-丙酰基氨基-四氫-環(huán)戊二烯并l，31二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基l-吡咯烷-3-基V酰胺將在DCM中包含N-((3aR,4S，6R，6aS)-6-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷隱l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-2,2-二甲基-四氫-環(huán)戊二烯并[1，3二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-丙酰胺(參見中間體制備)(0.24g,0.39mmol)和CDI(0.275g,1.7mmol)的混合物在室溫攪拌3小時。經(jīng)二氧化硅色i普純化所得混合物，用含0-5%MeOH的DCM洗脫，得到標題化合物，為黃色油。該化合物以咪唑-脲中間體以及可變量的相應的異氰酸酯和咪唑的混合物存在，二者同樣適合作為脲的前體。4-甲基-哌嗪-l-甲酸{00-1-『9-((111,28,3議,48)-2,3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2,2-二笨基-乙基氨基)-9H-噤呤-2-基l-吡咯烷-3-基i-酰胺三氟乙酸逸將咪唑-l-甲酸((R)-l-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-丙?；被c四氫-環(huán)戊二烯并[l，3二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基-吡咯烷-3-基卜酰胺(25mg，40junol)在DCM(lml)中的溶液加至1-甲基哌溱(4mg，40fimo1)，將反應混合物在室溫攪拌過夜。在真空中除去溶劑，粗產(chǎn)物用1:1TFA/水(lml)處理，在室溫攪拌3小時。將所得混合物在真空中濃縮，經(jīng)質(zhì)量定向制備型LC-MS純化，用乙腈:水:三氟乙酸洗脫，得到標題化合物。實施例781^((18,211,38,410-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(10-3-(3-吡啶-2-基-脲基)-吡咯烷-l-基l-噤呤-9-基V2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于4-甲基-哌噪-l-甲酸KR)-l-[9-((lR,2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；鵐-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基M)-9H-嘌呤-2-基-吡咯烷-3-基》-酰胺三氟乙酸鹽(實施例77)，用2-氨基吡咬代替l-甲基哌溱，制備該化合物。實施例79N-(YlS,2R,3S,4R)-446-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-『(R)-3-(3-吡啶-4-基-脲基)國吡咯烷-l-基l-嘌呤-9-基卜2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺鹽酸鹽將在NMP(0.5ml)中包含N-((lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3曙^J^吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實施例36)(16.6mg，29nmol)和吡啶-4-基-氨基甲酸苯基酯[根據(jù)JournalofMedicinalChemistry(2005)，48(6)，1857-1872中報道的方法制備l(6.9mg，32ftmol)的混合物在100°C加熱1小時，然后在室溫攪拌過夜。通過反相柱色鐠法純化產(chǎn)物(IsoluteTMC18，0-100%乙腈/7M).l。/oHCl)，得到標題化合物。[MH+691.實施例80N-((lS,2R,3S,4R)-446-氨基-2-『(R)-3"3-吡吱-3-基-脲基)-吡咯烷-l-基l-噤呤-9-基}-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺以下化合物類似于N-((lS，2R,3S，4R)-4-{6-(l-乙基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-l-基卜嘌呤-9-基^2,3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實施例54)制備。權(quán)利要求1.游離或鹽形式的式I化合物在制備用于治療由腺苷A2A受體活化介導的病癥的藥物中的用途，所述由腺苷A2A受體活化介導的病癥選自下組囊性纖維化、肺動脈高壓、肺纖維化、炎性腸病綜合征、創(chuàng)傷愈合、糖尿病腎病、減少移植組織中的炎癥、由致病微生物引起的炎性疾病、心血管病癥、評估冠狀動脈狹窄的嚴重性、與放射活性顯像劑聯(lián)合顯像冠狀活性、血管成形術(shù)的輔助治療、與蛋白酶抑制劑組合用于治療器官缺血和再灌注損傷、支氣管上皮細胞創(chuàng)傷愈合、與整聯(lián)蛋白拮抗劑組合用于治療血小板聚集、支氣管擴張癥、作為促進睡眠的活性劑、作為用于治療脫髓鞘疾病的活性劑和作為神經(jīng)保護劑，其中R1是氫、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基、C7-C14-芳烷基羰基或任選被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基；R2是氫或任選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是氫、鹵代、C2-C8-鏈烯基或C2-C8-炔基，或R3是被任選被氨基取代的C3-C8-環(huán)烷基任選取代的氨基，或R3是任選被羥基、C6-C10-芳基或被R5取代的C1-C8-烷基氨基，或R3是任選被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或R3是任選被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或R3是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基，任選被氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R8取代；R4、R5和R6獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選被以下基團取代鹵代、氰基、氧代、羥基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；和R7和R8獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選被以下基團取代鹵代、氰基、氧代、羥基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；被驶?、C1-C8-烷基羰基、任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基，或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述環(huán)也任選被鹵代、氰基、氧代、羥基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物的用途，其中R'是c廣cv烷基羰基、C3-cv環(huán)烷基g、^02-<:1-0:8-烷基、c"c"陽芳烷基羰基或任選被R4取代的-C(-0)-C^O)-NH-d-C8-烷基；R2是氫或任選被C6-do-芳基取代的d-CV垸基；R3是卣代或QrC8-炔基，或R3是被任選被^J^取代的C3-Cs-環(huán)烷基任選取代的氛基，或R"是任選被羥基、C6-do-芳基或被RS取代的d-CV烷基氨基，或R3是任選被^J^或-NH-C(-0)-NH-R7取代的R6，或R3是任選被-NH-C(-O)-NH-R7取代的-NH-R6，或R3是任選被-NH-C(-0)-NH-R8取代的C廣CV烷基^J^羰基；R4、RS和RM蟲立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選被d-CV烷基取代；和議7和RS獨立地是含有至少一個選自氮、氧和石克的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選被以下基團取代卣代、C廣CV烷基、C廣Cs-烷基磺酰基，或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)。3.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物的用途，其中R1是C廣Cr烷基羰基、C3-CV環(huán)烷基羰基、-802-<:1-<:4-烷基、C7-C10-芳烷基羰基或任選在一個位置被R4取代的-C^O)-C(-0)-NH-C廣C4-烷基；R2是氫、未取代的d-(V烷基或在一個位置被C6-do-芳基取代的C廣CV烷基；R3是卣代或QrC6-炔基，或W是任選在一個位置被C3-C6-環(huán)烷基取代的^，所述C3-CV環(huán)烷基任選在一個位置被^^取代，或W是在一個或兩個位置羥基、苯基或被RS取代的d-Cr烷基氨基，或R3是任選在一個位置被氨基或-NH-C(-0)-NH-R7取代的R6，或R3是任選在一個位置被-NH-C(=0)-NH-R7取代的-NH-R6，或r3是在一個位置被-NH-C(-0)-NH-R8取代的C廣C4-烷基^JJl基；R4、RS和RM蟲立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選在一個位置被C,-Cr烷基取代；和lf和RS獨立地是含有至少一個選自氮、氧和^L的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選在一個或兩個位置被卣代、CrCr烷基、d-CV烷基磺?；?-或6-元N-雜環(huán)取代。4.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物的用途，其中r1是氫、c廣Cs-烷基羰基、C3-cv環(huán)烷基羰基、-802-<:1-(:8-烷基、c7-c14-芳烷基羰基或任選被R4取代的-C(-O)-CeO)-NH-C廣Cr烷基；R2是氫或任選被CVd(r芳基取代的C廣Cs-烷基；W是氫、卣代、C2-CV鏈烯基或C2-CV炔基，或R3是被任選被^J^取代的C3-Q-環(huán)烷基任選取代的氨基，或R3是任選被羥基、C6-do-芳基或被R5取代的d-CV烷基氨基，或R3是任選被氨基或-NH-C(-0)-NH-R7取代的R6,或R3是任選被氨基、CrQ-烷基氨基、二(d-Cr烷基)氨基或畫nh-c(-o)-nh-r8取代的d-cv烷基^^羰基或0:3-<:8-環(huán)烷基^羰基；R4、115和W獨立地是含有至少一個選自氮、氧和^^的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)；和W和RS獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選#皮含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物的用途，其中r1是d-C8-烷基m^、C3-cv環(huán)烷基皿、、02-(:1-(:8-烷基、c7-c14-芳烷基羰基或任選被R4取代的-C(-0)-C(-0)-NH-C廣CV烷基；RZ是氫或任選被C6-do-芳基取代的d-CV烷基；R3是g代或CVC8-炔基，或R3是被任選被Jl&取代的C3-CV環(huán)烷基任選取代的氨基，或W是任選被羥基、C6-Ckt芳基或被RS取代的d-CV烷基氨基，或R3是任選被氨基或-NH-C^O)-NH-R7取代的R6，或r3是任逸被-nh-c(二o)-nh誦r8取代的c廣cv烷基絲羰基；R4、115和W獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)；和R"和RS獨立地是含有至少一個選自氮、氧和石危的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選,皮含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物的用途，其中r1是c廣Cr烷基羰基、<:3-<:6-環(huán)烷基皿、-802-(:1-(:4-烷基、C7-C10-芳烷基羰基或任選被R4取代的-C(-0)-C(-0)-NH-d-CV烷基；RZ是氫或任選被C6-d。-芳基取代的d-CV烷基；W是鹵代或C2-Cs-炔基，或R3是被任選被M取代的CVC8-環(huán)烷基任選取代的氨基，或R3是任選被羥基、QrC8-芳基或被R5取代的C,-Cr烷基氨基，或R3是任選被氨基或-NH-C(-0)-NH-R7取代的R6，或R3是任選被-NH-C^O)-NH-R8取代的C廣CV烷基M羰基；R4、RS和W獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)；和議7和RS獨立地是含有至少一個選自氮、氧和>5危的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任選#皮含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代。7.根據(jù)權(quán)利要求l的式I化合物的用途，其中R1、112和113如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物或其異構(gòu)體或可藥用鹽、它們的制備和作為藥物的用途，其中R¹、R²和R³如本文所定義。文檔編號A61P9/00GK101426483SQ200780014434公開日2009年5月6日申請日期2007年4月19日優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日發(fā)明者R·A·費爾赫斯特,R·J·泰勒申請人:諾瓦提斯公司