專利名稱：治療酒精使用障礙，疼痛和其他疾病的藥物組合與方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到特異性結(jié)合或拮抗蛋白激酶C的埃普西隆同工酶(PKC ε )的化合物和含有這些化合物的藥物組合物，以及它們的在疾病治療上的用途。
背景技術(shù)：
酒精濫用和酗酒在世界各地都是重要的公眾健康問題。僅在美國，酒精使用障礙影響約1400萬人。造成的損失包括工資損失，法律費用，以及相關(guān)的傷害，以及對肝臟，心臟，腫瘤，或傳染病的救治的醫(yī)療費用，每年約1840億美元。治療通常包括藥物干預(yù)管理戒毒，以及以康復(fù)和減少酒精使用等有關(guān)問題的心理治療。盡管這些方法有效的減少了酒精濫用，但估計40-70%的患者在治療后一年內(nèi)恢復(fù)酗酒(癮雜志(1996)91 :1773-1796)。在神經(jīng)科學(xué)前沿，目前有很大興趣去發(fā)展藥品以遏制酒精渴求并提供更有效的治療。迄今為止，只有3種藥物在美國被批準(zhǔn)用于治療酒精使用障礙二硫龍，納曲酮和阿坎酸。(1) 二硫龍是一個醛脫氫酶的不可逆的抑制劑，用于減輕病人對酒精的渴望；因為食用酒精時，乙醛水平增加，導(dǎo)致惡心，低血壓及臉紅。(2) 二硫龍對有自主性很強的患者有短期治療作用； 但沒有證據(jù)表明長期治療有效；且當(dāng)其與酒精一起使用時，對重要器官肝臟，心臟及神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用。(3)納曲酮是一種非選擇性的阿片受體拮抗劑，降低酒精帶來的快感和增強作用，特別是與心理治療相結(jié)合時可減少復(fù)發(fā)飲酒。雖然大多數(shù)研究表明它是有益的 (癮雜志，2001，96 :1565-1573及其參考)，但有些認(rèn)為研究者認(rèn)為它沒有什么作用(北英國醫(yī)學(xué)雜志，2001，345 :1734-1739及其參考)。它的臨床應(yīng)用價值有限，因為它在相當(dāng)數(shù)量的患者身上可能會導(dǎo)致疲勞，鎮(zhèn)靜，惡心，以及腹部疼痛；且其有利影響隨著時間的推移趨于減弱，效果不好。(4)阿坎酸可以減少飲酒次數(shù)并可維持禁酒狀態(tài)(美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥學(xué)雜志，2004，61 =2272-2279及其參考)。盡管它可能主要抑制NMDA和mGluR5的受體，但其作用機制還不是非常清楚。雖然一般耐受性良好，它還是會導(dǎo)致多達20%的患者腹瀉，還可能引起皮疹，頭暈，以及性欲減退。納曲酮和阿坎酸服從性普遍偏低，大約只有完成了兩種藥物治療的病人的一半。顯然，有必要發(fā)展更有效的化合物；一些新的問題也正在研究，包括 5HT3受體拮抗劑-昂丹司瓊和抗驚厥的藥物-托吡酯(美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥學(xué)雜志，2004，61 2380-2388及其參考)。對缺少PKC ε表達或活性的小鼠的研究，以及使用PKC ε肽酶抑制劑治療的動物的研究所積累的大量臨床前數(shù)據(jù)證明，PKC ε抑制劑可治療酒精濫用和酗酒(霍奇等，國家神經(jīng)科學(xué)雜志，1999，2，997-1002)。對缺失I3KC ε的小鼠的研究顯示HiC ε調(diào)節(jié)酒精的消耗，依賴和獎勵。通過四環(huán)素調(diào)控基因表達導(dǎo)致的神經(jīng)PKC ε的恢復(fù)提升了野生型小鼠酒精攝入量。這表明缺失PKC ε小鼠的酒精消費量減少是由于成年神經(jīng)元中的PKC ε的損失 (財?shù)?，神?jīng)科學(xué)雜志0002)22 :9905-9911)。缺失PKC ε的小鼠還顯示減少自我酒精消耗和酒精停飲后降低飲酒復(fù)發(fā)(奧利夫等，歐洲神經(jīng)科學(xué)雜志，2000，12，4131-4140)。這些發(fā)現(xiàn)都與降低的酒精突然戒斷后的癲癇發(fā)作(奧利夫等，神經(jīng)科學(xué)，2001，103，171-179)和酒精注射后顯著地降低核多巴胺釋放(奧利夫等，歐洲神經(jīng)科學(xué)雜志，2000，12，4131-4140) 有關(guān)。這些結(jié)果表明，PKC ε的抑制作用可以降低酒精所帶來的獎勵和加強作用，以及降低酒精突然戒斷后的負(fù)面影響。其它研究為PKC ε抑制劑用于減少與酒精相關(guān)的多發(fā)性神經(jīng)病變引起的疼痛以及炎癥和神經(jīng)性疼痛的治療提供了一個強有力的證據(jù)。另一項研究(迪娜等，神經(jīng)科學(xué)雜志，2000，20，8614-8619)分析了 PKC ε在酒精引起疼痛的痛覺過敏大鼠模型的作用，并發(fā)現(xiàn)非選擇性PKC抑制劑和PKC ε的選擇性抑制劑，ε V1-2在皮下注射的疼痛試驗中敏銳地抑制痛覺過敏。還有一項研究(阿利等，神經(jīng)科學(xué)雜志，2000，20，4680-468 識別了慢性發(fā)炎疼痛中PKC ε的介導(dǎo)機制。在這種情況下，幾個蛋白激酶C同工酶的非選擇性抑制劑和 PKC ε的選擇性抑制劑在角叉菜膠致痛大鼠后爪的反應(yīng)測試中拮抗延長痛反應(yīng)。此外，有證據(jù)表明PKC ε的抑制劑可用于治療焦慮癥。焦慮癥通常與酗酒和過量飲酒有關(guān)。其他研究(霍奇等，國家神經(jīng)科學(xué)雜志，1999，2，997-1002 ；霍奇等，臨床調(diào)查雜志，2002，110，1003-1010)在無I3KC ε表達或活性的小鼠身上審查GABAA受體功能時發(fā)現(xiàn)這些老鼠對巴比妥類藥物，苯二氮卓，乙醇和神經(jīng)留的急性催眠作用超敏感。從臨床前研究和病人腫瘤的分析而得到大量的證據(jù)表明，PKCe也是一個轉(zhuǎn)化的致癌基因，并在腫瘤細(xì)胞的增殖，運動，侵襲和抗藥性上發(fā)揮關(guān)鍵作用(戈林和潘，分子腫瘤，2009，8，9)。在體外過度表達的PKC ε已經(jīng)被證明增加成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞的增殖， 運動，和侵襲。此外，移植和轉(zhuǎn)基因動物模型已清楚表明，PKCe的過度表達是致癌的并導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性疾病。人們發(fā)現(xiàn)在腫瘤衍生的細(xì)胞株和不同器官的腫瘤病理標(biāo)本有PKC ε的過度表達。PKCe的激活造成對細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑(IAPs)和MDRl (多藥耐藥蛋白抑制劑)的上調(diào)或激活，并導(dǎo)致細(xì)胞抗凋亡和化療耐藥(布吉尼翁等，生物化學(xué)雜志，2009，觀4， 沈533力6討6)。因此，PKC ε抑制劑可能在治療多種癌癥，包括乳腺癌，頭頸部癌，前列腺癌和肺癌有治療性。它可以單獨使用或者與標(biāo)準(zhǔn)的癌癥治療藥物組合使用。在另一項對2型糖尿病的研究中(施米茨-佩弗等，細(xì)胞代謝，2007，6，320-328) 發(fā)現(xiàn)了 PKC ε在β細(xì)胞功能障礙中的作用。刪除PKC ε可增強胰島素的分泌，防止了脂肪喂養(yǎng)小鼠的血糖耐受性。重要的是，PKC ε的抑制肽可增加可用胰島素的量和改善糖尿病小鼠的血糖耐受性。在另一項研究中(塞繆爾等，臨床調(diào)查雜志，2007，117，739-745)，PKC ε， 而不是其它PKC亞型，在高脂肪喂養(yǎng)的大鼠身上被激活，因而導(dǎo)致脂肪肝和肝胰島素受阻。 用反義寡核苷酸來去除PKC ε的表達可以保護由于喂養(yǎng)脂肪而導(dǎo)致的肝胰島素受阻的大鼠。因此，本發(fā)明中的PKC ε拮抗劑對治療人類2型或1型糖尿病是有益的。在另一項研究中(凱澤等，生物化學(xué)與生物物理學(xué)檔案，2009，482，104-11)，使用反義寡核苷酸去除PKC ε基因的小鼠而產(chǎn)生的乙醇誘導(dǎo)性和非酒精性脂肪肝動物疾病模型實驗結(jié)果顯示，PKC ε的過度表達是導(dǎo)致小鼠脂肪肝的原因。這些數(shù)據(jù)表明，PKC ε的活
14化誘導(dǎo)胰島素受阻，從而加劇了肝臟脂質(zhì)的積累。因此，使用本發(fā)明的抑制劑抑制PKC ε可以預(yù)防和/或治療肝臟疾病。另有證據(jù)表明PKC ε是控制炎癥和免疫介導(dǎo)性疾病的一個靶位(阿克索伊等，國際生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)雜志，2004，36，183-188)?？刂芇KC ε的激酶活性可能代表一種有效策略來預(yù)防或治療某些微生物引起的炎癥性疾病。此外，在小鼠心臟移植模型中，拮抗 PKCe抑制慢性炎癥(小柳等，分子與細(xì)胞心臟雜志，2007，43，517_522)。本發(fā)明的PKC ε 拮抗劑因此可用于對如微生物感染和器官移植有關(guān)的各種炎癥性疾病的臨床預(yù)防和治療。上述研究對發(fā)展PKC ε拮抗劑用來治療上述疾病或失調(diào)或狀況提供了有力的證據(jù)?？紤]到成千上萬人可以得到這種藥物的幫助，以及這些疾病治療的高昂費用，如果可開發(fā)一個有效的PKC ε抑制劑對社會的貢獻將是巨大的。PKC是一個絲氨酸激酶家族。它在細(xì)胞生長，分化，離子通道和受體調(diào)節(jié)，基因表達，腫瘤細(xì)胞促進和凋亡起重要作用。哺乳動物PKC系列包括至少9個基因，可分為3類 常規(guī)(α，β，γ)，新型(δ，ε，n/L, Θ)，和非典型(ζ，ι /X)PKC異構(gòu)體。PKC抑制劑已被視為極有吸引力的治療藥物。相對選擇性的PKCii抑制劑，LY333531，正在進行治療糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變的臨床研究；以及PKC抑制劑的使用已被廣泛用于從牛皮癬到癌癥的臨床治療(專家藥物調(diào)查意見(2001年)10 :2117-2140及其參考)。由于I3KC同工酶選擇性藥物的缺乏，單獨HiC同工酶的具體作用的研究已經(jīng)受到阻礙；目前缺乏有選擇性的小分子PKC ε抑制劑及發(fā)現(xiàn)選擇性藥物的方法上的限制(生化雜志000；3)371 :199-204及其參考)?？傊瑢勺鳛镠(C的埃普西隆同工酶選擇性抑制劑的化合物有強烈的需求。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式(Ia)或(Ic)的化合物，或其制藥上可接受的鹽， 溶劑化物，或生理功能衍生物
權(quán)利要求
1.一個符合結(jié)構(gòu)式(Ia)的多元環(huán)化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或其生理功能的衍生物
2.權(quán)利要求1中所述的化合物，其中Z2是NR2;以及Y是0或S。
3.權(quán)利要求1中所述的化合物，其中Z2是NR2；以及Y是0或S ;X是CR1R5 ；以及Z1是 0或S。
4.一個具有權(quán)利要求3所述的符合結(jié)構(gòu)式(Ih)的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物
5.一個符合權(quán)利要求4所述的化合物，其中R12是-C(O) NR7R8。
6.權(quán)利要求4或5所述化合物的例子有 序號IUPAC化學(xué)名-435 4 - { (Z/E) -[4-(環(huán)己甲基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-2-亞基]甲(2-甲基哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺-481 4 - { (Z/E) -[4- (2-氟芐基)-3-氧代-3,4-二氫-211-1，4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基} -N - [3 -(吡咯烷-1 -基)丙基]苯甲酰胺-483 4 - { (Z/E) -[4- (2-氟芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-l,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基} -N - [3 -(吡咯烷-1 -基)丙基]苯甲酰胺水合物-485 N-[3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基]-4-{ (Z/E) -[4- (2 -氟芐基)-3 -氧代-3，4 -二氫-2H- 1 ,4 -苯并噻嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺-801 4-[(Z/E)-{3-_R-4-[2-(三氟甲基)芐基]-3,4 - 二氫-2H - 1 ,4 -苯并惡嗪-2-亞基}甲基]-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺-803 4-{ (Z/E) -[4- (2-氟芐基)-3-氧代-3,4-二氫-211-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}^-[3- (4-甲基-1 -吡唑-1-基)丙基]苯甲酰胺-805 4 - { (Z/E) -[4- (2-氟芐基)-3-氧代-3，4-二氫-211-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲(吡咯烷-1-基)丙基]甲基}苯甲酰胺-807 4 - { (Z/E) -[4- (4-氟芐基)-3-氧代、3，4-二氫-211-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基} -N - {3 - [4 -(吡啶-4 -基)哌嗪-1 -基]苯甲酰胺丙基}-809 4 - { (Z/E) -[4- (3-乙基芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]苯甲酰胺-811 N-[3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基]-4-{ (Z/E) - [4- (1,3 -苯并二惡茂-5 -基甲基)-3 -氧代-3，4 -二氫-2H-1，4 -苯并惡嗪-2 -亞基]甲基}苯甲酰胺-813 N-環(huán)己基-l-{2-[ ({4-[ (Z/E) -{3-氧代-4-[2-(三氟甲基)芐基]-3,4-二氫-2H - 1 ,4 -苯并惡嗪-2 亞基}甲基]苯基}羰基)氨基]乙基}哌啶-4 -甲酰胺·815 (2Z/2E) -4- (2-氟芐基)-2- ({1-氧代-2-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-1，2-二氫異喹啉-6-基}亞甲基)-2H-1，4-苯并惡嗪-3 C4H)-酮·817 4-{ (Z/E) -[4- (2-氟芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-1 ,4-苯并惡嗪-2-亞基]甲基}-N-(八氫異奎琳-2 (IH)基甲基)苯甲酰胺·819 N-[ (4-環(huán)己基哌啶-1-基)甲基]-4-{ (Z/E) - [4- (2 -氟芐基)-3 -氧代-3 ,4-二氫-2H-1，4 -苯并惡嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺 ·821 N-[3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基]-4-{ (1Z/1E) -l-[4- (4-氟芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-·1,4 -苯并惡嗪-2 -亞基]乙基}苯甲酰胺·823 N-[3-(氮雜環(huán)庚-1 -基)丙基]-4-{ (Z/E) - [4- (3 -辛基芐基)-3 -氧代-3,4-二氫-2H- 1 ,4 -苯并噻嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺·825 4 - { (Z/E) - [4 - (2 -氟芐基)-3 -氧代-3，4 -二氫-2H - 1，4 -苯并噻嗪-2 -亞基]甲基}-N-[3-(吡啶-4-基)丙基]苯甲酰胺·827 4 -[ (1Z/1E) -l-{4-[4-(嗎啉-4 -基)芐基]-3 -氧代-3,4 - 二氫-2H - 1，4 -苯并惡嗪-2-亞基乙基}]-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]苯甲酰胺·829 N-4- { (1Z/1E) -1 - [4 - (4 -氟芐基)-3 -氧代-3，4 -二氫-2H - 1 ,4 -苯并惡嗪-2-亞基]乙基}-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]苯甲酰胺·831 N - [3 -(氮雜環(huán)庚-1 -基)丙基]-4 - [ CZ/E) - {4 - [2,4 -二(三氟甲基)芐基]-3 -氧代_3，4 -二氫-2H -1,4 -苯并噻嗪-2 -亞基}甲基]苯甲酰胺·835 4 -[ (Z/E) - (4-芐基-3-氧代-3,4-二氫-2 ^-1，4-苯并噻嗪-2-亞基)甲基]-N-[2,3-雙(二乙氨基)丙基]苯甲酰胺·837 4 -{ (1Z/1E) -1 - [4 - (2,4 -二氟芐基)-3 -氧代-3,4 - 二氫-2H - 1 ,4 -苯并惡嗪-2 -亞基]乙基}-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]苯甲酰胺·839 4-{ (1Z/1E) -1 - [4 - (2 -氟芐基)-3 -氧代-3，4 - 二氫-2H - 1，4 -苯并惡嗪-2 -亞基]乙基} -N - [3 -(吡咯烷-1 -基)丙基]苯甲酰胺·841 4-{ (Z/E) -[4- (2-氟芐基)-3-氧代-3，4-二氫-211-1,4-苯并惡嗪-2-亞基]甲基}…-甲基-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]苯甲酰胺或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物。
7. 一種含有治療有效劑量的藥物組合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或其生理功能的衍生物，以及至少一個制藥上可接受的載體；它包括權(quán)利要求1至6所述的化合物以及下述化合物的例子 序號 IUPAC化學(xué)名·301 4- ( (Z/E) -[4- (2-氟芐基)-3-氧代-3,4 二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基)-N- (3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺·307 N-{2-[環(huán)己基(甲基)氨基]乙基}-4-{ (Z/E) -[4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3,4_二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺·309 4-{ (Z/E) -[4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并惡嗪-2-亞基]甲基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺·311 N-[3- (2-乙基哌啶-1-基)丙基]-4-{ (Z/E) -[4- (2-甲基芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺序號IUPAC化學(xué)名.315 4-{ (Z/E) -[4- (3-氯芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-1,4-苯并噻嗪-2 -亞基]甲基}-N -(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺.321 4-{ (Z/E) -[4- (2,5-二甲基 芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻嗪-2-亞基] 甲基丨-N-[3- (2-乙基哌啶-1 -基)丙基]苯甲酰胺.323 N- (2-氮雜環(huán)庚-1 -基乙基)-4-{ (Z/E) - [4- (3 -甲基芐基)-3 -氧代-3，4-二氫-2H-1 ,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺‘.325 N-[ (1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-4_{ (Z/E) -[4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-1,4-苯并惡嗉-2-亞基]甲基丨苯甲酰胺.327 C2Z/2E) -N-[3- (4-芐基哌啶-1-基)丙基]-4 - (3-甲基芐基)-3-氧代-2-(苯基亞甲基)-3,4 -二氫-2H - 1，4 -苯并噻嗪-6 -甲酰胺.329 N-[2- (二甲氨基)乙基]-4-{ (Z/E) -[4- (3-甲基芐基)-3’氧代-3，4 -二氫-2H-1,4-苯并惡嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺.331 N-{3-[環(huán)己基(甲基)氨基丙基}-4-{ (Z/E) -[4- (2-甲基芐基)各氧代-3，4 -二氫-2H-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺.339 4 - { (Z/E) -[4- (3-氯芐基)-3 -氧代-3,4 -二氫-2H-〗,4-苯并噻嗪-2 -亞基]甲基}-N-[2- (二丁基氨基)乙基]苯甲酰胺.341 4- { (Z/E) - [4 - (3 -氯芐基)-3 -氧代-3 ,4 - 二氫-2H - 1，4 -苯并噻嗪-2 -亞基] 甲基}-N-{3-〖環(huán)己(甲基)氨基]丙基}苯甲酰胺.343 N-[ (1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-4-{ (Z/E) -[4- (3-甲基芐基)-3 -氧代-3,4 -二氫-2H- 1，4 -苯并噻嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺.347 4- { (Z/E) - [4 - (3 -氯芐基)-3 -氧代-3 ,4 - 二氫-2H - 1 ,4 -苯并噻嗪-2 -亞基] 甲基丨-N-〖(1 -乙基吡咯烷-2-基)甲基苯甲酰胺.351 4-{ (Z/E) - [4 - (3 -氯芐基)-3 -氧代-3，4 - 二氫-2H - 1，4 -苯并噻嗪-2 -亞基] 甲基}-N-[3- (2-乙基哌啶-1 -基)丙基]苯甲酰胺.353 N-[3- (二丙基氨基)丙基]-4-{ (Z/E) -[4- (3 -甲基芐基)-3 -氧代-3，4 -二氫-2H - 1 ,4 -苯并噻嗪-2 -亞基]甲基}苯甲酰胺.355 (2Z/2E) -N-[3- (2-乙基哌啶-1-基)丙基]-4 - (4-氟芐基)-3 -氧代-2-(苯基亞甲基)-3,4 -二氫-2H - 1，4 -苯并噻嗪-6 -甲酰胺.361 N-[3- (2-乙基哌啶-1 -基)丙基]-4-{ (Z/E) -[4- (3 -甲基芐基)-3 -氧代-.3,4 -二氫-2H -1,4 -苯并噻嗪-2 -亞基]甲基}苯甲酰胺.363 4 - { (Z/E) -[4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3,4-二氫-211-1，4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}-N- (3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺.365 (2Z/2E) -N- (2-氮雜環(huán)庚-I-基乙基)-4- (4-氟芐基)-3-氧代-2-(苯基亞甲基)_3，4 -二氫-2H - 1，4 -苯并噻嗪-6-甲酰胺.375 >^-{3-[節(jié)基(曱基)氨基]丙基}-4-{(2疋)-[4- (3 -甲基芐基)-3 -氧代-3,4 -二氫-2H- 1 ,4 -苯并噻嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺.377 4 - { (Z/E) -[4- (3 -氯芐基)-3 -氧代-3，4 - 二氫-2H -1，4 -苯并噻嗪-2 -亞基]甲基}-N-[3- (3-甲基哌啶-1 -基)丙基]苯甲酰胺.379 N - (2 -氮雜環(huán)庚-1 -基乙基)-4 - { (Z/E) - [4 - (3 -氯芐基)-3 -氧代-3，4 -二氫-2H - 1 ,4 -苯并噻嗪-2 -亞基]甲基}苯甲酰胺序號IUPAC化學(xué)名·383 N-[2- (二丙基氨基)乙基]-4-{ (Ζ/Ε) -[4- (3 -甲基芐基)-3 -氧代-3,4 -二氫-2Η - 1，4 -苯并噻嗪-2 -亞基]甲基丨苯甲酰胺·385 (2Ζ/2Ε) - N- [3 - (3,5 -二甲基哌啶-1 -基)丙基]-4 - (3 -甲基芐基)-3 -氧代-2-(苯基亞甲基)-3,4-二氫-21^1，4-苯并噻嗪-6-甲酰胺·387 4 - { (Ζ/Ε) -[4-(2，5-二甲基芐基)-3-氧代-3，4-二氫-21^-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基丨-N-[2- (2-甲基哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺·393 N - {3 -[環(huán)己基(甲基)氨基]丙基} -4 - { (Ζ/Ε) -[4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2Η-1，4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺·395 4 - { (Ζ/Ε) -[4- (2-甲基芐基)-3-氧代-3,4-二氫-211-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基丨-N- (2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺·209 4 - { (Ζ/Ε) -[4- (2-甲基芐基)-3-氧代-3，4-二氫-211-1,4-苯并噻嗪-2-亞基] 甲基丨-Ν-[3- (3-甲基哌啶-1-基)丙基]苯甲酰胺
8.一個符合結(jié)構(gòu)式(II)的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或其生理功能的衍生物
9.符合權(quán)利要求8中所述的化合物，其中A是N;和D是0。
10.符合權(quán)利要求8中所述的化合物，其中A是N;D是0，和R3是芳基或取代芳基。
11.符合權(quán)利要求10中所述的具有結(jié)構(gòu)式(IIa)的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或其生理功能的衍生物
12.符合權(quán)利要求8中所述的化合物，其中R1是-C(O)NR5R6 (同權(quán)利要求8)。
13.符合權(quán)利要求11或12所述化合物的例子有 序號IUPAC化學(xué)名 ·901 N-[3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基]-1-{[2- (4 -氯苯基)-5-甲基-1 ,3-惡唑-4-基]甲基}哌啶-4-甲酰胺·903 1 - {[2- (4 -氯苯基)-5-甲基-1,3-惡唑-4-基]甲基}-N-[3- (3,5-二甲基哌啶-1 -基)丙基]哌啶-4甲酰胺·905 1 - {[2- (4 -氯苯基)-5 -甲基-1，3 -惡唑-4 -基]甲基} -N - [2 - (2 -甲基哌啶-1 -基)乙基]哌啶-4-甲酰胺·907 N-[3- (4-節(jié)基哌啶-1 -基)丙基]-1 - {[2- (4 -氯苯基)-5-甲基-1 ,3 ·惡唑-4-基]甲基}哌啶-4-甲酰胺·909 N _·{2-[4- (3-氯苯基)哌嗪-1惡唑_ 4 -基]甲基}哌啶-4 -甲酰胺·911 N - {3 - [4 - (3-氯芐基)哌啶-1唑-4 -基]甲基}哌啶-4 -甲酰胺·913 1 -{[2- (3-氯苯基)-5-甲基-1 嗪-1 -基]丙基}哌啶-4 -甲酰胺·915 1 -{[2- (4-氯苯基)-5-甲基-1嗪-1 -基]丙基}哌啶-3 -甲酰胺·919 N- (2，4-二氟苯基)-4-{5-甲基-4-酰胺·929 N - [3 -(氮雜環(huán)庚-1 -基)丙基] 甲基丨-N-甲基哌啶-4-甲酰胺·931 1-{[2- (4-氯苯基)-5-甲基-1哌啶-1 -基]丙基丨哌啶-4 -甲酰胺-基]乙基}-1 - {[2- (4-乙基苯基)-5-甲基-1,3--基]丙基} -1 - {[2 - (3 -氯苯基)-5 -甲基-1，3 -惡 ，3-惡唑-4-基]甲基}-N-{3-[4- (4-氟苯基)哌 ，3-惡唑-4-基]甲基丨-N-{3-[4- (2-氟苯基)哌 [(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-惡唑-2-基}苯甲 -1 - {[2 - (4 -氯苯基)-5 -甲基-1，3 -惡唑-·4 -基] ,3 -惡唑-4 -基]甲基} -N - {3 - [4 ·(吡啶-4 -基)序號 IUPAC化學(xué)名·933 N-{[2-(氮雜環(huán)庚-1 -基)丙基]甲基} -1 - {[2 - (4 -氯苯基)-5 -甲基-1 ,3 -惡唑-·4 -基]甲基}哌啶-4-曱酰胺·935 1-U2- (4-氯苯基)-5-甲基-1,3-惡唑-4-基]甲基}-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]哌啶-4-甲酰胺·937 1 - {[2 - (4-氯苯基)-5-甲基-1，3-惡唑-4-基]甲基}^-卩-(4-環(huán)己哌嗪-1-基)丙基]哌啶-4-甲酰胺·939 1 - {[2 - (4 -氯苯基)-5-甲基-1 ,3-惡唑-4-基]甲基}-N-[3-(哌啶-1 -基)-2-(哌啶-1-基甲基)丙基]哌啶-4-甲酰胺·941 1 -{[2- (4-氯苯基)-5-甲基-1，3-惡唑-4-基]甲基}-1^-[3- (1，4-二氧代-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)丙基]脈啶-4 -甲酰胺·943N- [3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基]-1- ({5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-惡唑-4-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺·945 N - [3 -(氮雜環(huán)庚-1 -基)丙基]-1 - {[5基}哌啶-4-甲酰胺甲基-2-(吡啶-4-基)-1,3-惡唑-4-基]甲 (2,4 -二氟苯基)-5 -甲基-1 ,3 -惡唑-4 -(1,3 -苯并二惡茂-5 -基)-5 -甲基-1，3 -惡 (2,4 -二甲氧基苯基)-5 -甲基-1 ’3 -惡 (4 -芐基苯基)-5 -甲基-1，3 -惡唑-·4 -N- L3 -(氮雜環(huán)庚-1 -基)丙基]-1 - {[2 -基]甲基}哌啶-4-甲酰胺N -[3-(氮雜環(huán)庚-1 -基)丙基]-1 - {[2 -唑-4-基]甲基}哌啶-4-甲酰胺N-[3-(氮雜環(huán)庚-1 -基)丙基]-1 - {[2 唑-4-基]甲基}哌啶-4-甲酰胺N-[3-(氮雜環(huán)庚-1 -基)丙基]-1 - {[2基]甲基丨哌啶-4-甲酰胺N-[3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基]-1- ({2 - [4 - (二甲基甲?；?苯基]-5-甲基-1 ,3-惡唑-4-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺N-[3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基]-1- ({5-甲基-2-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1，3-惡唑-4—}基甲基)哌啶-4-甲酰胺N-[3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基]-1-{[5-甲基-2-(萘-1-基)-1,3-惡唑-4-基]甲基}哌啶-4-甲酰胺·1 - {[2- (4-氯苯基)-5-甲基-1，3-惡唑-4-基]甲基}舊-(3-甲基{[4-(嗎啉-4-基)芐基]氨基}丙基)哌啶-4-甲酰胺·1 - {[2- (4-氯苯基)-5-甲基-1,3-惡唑-4-基]甲基}-N - (3- {[ (4-甲氧苯基)羰基]氨基}丙基)哌啶-4甲酰胺·1 - {[2- (4 -氯苯基)-5-甲基-1,3-惡唑-4-基]甲基}-N-[4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基]哌啶-4-甲酰胺N - (1 - {[2- (4-氯苯基)-5-甲基-1，3-惡唑-4-基]甲基}哌啶-4-基)-5-(哌啶-1 -基)吡啶-2-胺·1-{[2- (4-氯苯基)-5-甲基-1,3-惡唑-4-基]甲基}-4-[4-(哌啶-1-基)苯基]哌嗪或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物。
14.權(quán)利要求10中所述的具有結(jié)構(gòu)式(IIb)的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或其生理功能的衍生物
15.符合權(quán)利要求14中所述的化合物，其中R1是-C(O)NR5R6 (同權(quán)利要求8)。
16.符合權(quán)利要求14或15所述化合物的例子包括 序號IUPAC化學(xué)名543 N-P- (4 -乙基哌嗪-1-基)乙基]-4-{5-甲基-4-[(苯基硫烷基)甲基]-1,3-惡唑-2-基J苯甲酰胺523 4 -{5-甲基-4-[(苯基硫烷基)甲基]-1,3-惡唑-2-基}-N-[3- (4 -甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰胺563 4 - (5 -甲基-4-{[ (4-甲基苯基)硫烷基]甲基}-1，3 -惡唑-2 -基)-N-[3- (4-甲基哌嗉-1 -基)丙基]苯甲酰胺565 4-{5-甲基-4-[(苯基硫烷基)甲基〗-1,3-惡唑-2-基}-N-[3- (4-丙基哌嗪-1 -基)丙基]苯甲酰胺569 N- (2-氮雜環(huán)庚-1-基乙基)-4- (5-甲基-4-{[ (4-甲基苯基)硫烷基]甲基}-1，3-惡唑-2-基)苯甲酰胺571 4- (5-甲基-4-{[ (4-甲基苯基)硫烷基]甲基}-1,3-惡唑-2-基)-N-P- (4-甲基哌嗪 -1-基)乙基]苯甲酰胺573 N- (2-氮雜環(huán)庚-1-基乙基)-4-{5-甲基-4-[(苯基硫烷基)甲基]-1，3-惡唑-2-基}苯甲酰胺 591 4-[5-甲基-4-(苯氧甲基)-1,3-惡唑-2-基〗-N-[3- (4 -甲基哌嗪-〗-基)丙基]苯甲酰胺593 N-[2- (4-乙基哌嗪-1 -基)乙基]-4- (5 -甲基-4 - {[ (4 -甲基苯基)硫烷基]甲基}-1,3-惡唑-2-基)苯甲酰胺917 N - {3 - [4 - (4 -氟苯基)哌嗪-1 -基]丙基} -4 - {5 -甲基-4 - [ (4 -甲基苯氧基)甲基]-1,3 -惡唑-2-基丨苯甲酰胺或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或其生理功能的衍生物。
17.一種含有治療有效劑量的藥物組合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或其生理功能的衍生物，以及含有至少一個制藥上可接受的載體；它包括符合權(quán)利要求8至16所述的化合物以及下述化合物的例子
18.一種用符合權(quán)利要求1至17且含有治療有效劑量的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或其生理功能的衍生物，對與非正常PKC ε活動或表達相關(guān)的疾病，失調(diào)，癥狀，或狀況進行治療的使用方法。
19.一種符合權(quán)利要求18的使用方法，其中相關(guān)的疾病，失調(diào)，癥狀或狀況的例子是指下列一種或多種條件或情況的組合急性疼痛，慢性疼痛，炎癥疼痛，神經(jīng)性疼痛，糖尿病神經(jīng)性病變，酒精性多發(fā)性神經(jīng)性病變，癌癥或化療引起的疼痛，廣義疼痛障礙，持續(xù)性痛，持續(xù)疼痛，手術(shù)后疼痛，化學(xué)致痛，藥物性疼痛，偏頭痛，焦慮，肌肉痙攣，抽搐發(fā)作，癲癇癥，酒精濫用和酗酒有關(guān)的疾病，失眠，以及與下述有關(guān)的疼痛酒精引起的痛覺過敏，1型和2型糖尿病，脂肪肝或肝硬化，雙相情感障礙，躁狂相關(guān)的疼痛，睡眠障礙，燒傷，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，心臟疾病，吸煙，炎癥和免疫介導(dǎo)性疾病(包括微生物感染和器官移植)，癌癥(包括乳腺癌，頭頸部，前列腺癌和肺癌)。
20.權(quán)利要求18中的使用方法，其中相關(guān)的疾病，失調(diào)，癥狀或狀況是指癌癥或癌癥引起的疼痛。
21.權(quán)利要求18中的使用方法，其中相關(guān)的疾病，失調(diào)，癥狀或狀況與下列一種或多種條件或情況有關(guān)不良的物質(zhì)使用，物質(zhì)依賴，酒精的使用或濫用，物質(zhì)的使用或濫用，藥物使用或濫用，或與藥物有關(guān)的影響，亦或以上的組合。
22.—種符合如下條件的藥物組合物(a)一個符合權(quán)利要求1至17中的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或其生理功能的衍生物；加上(b)至少一個如下列出的藥物或活性物質(zhì)PKA抑制劑，cAMP信號抑制劑，非類固醇消炎藥物，前列腺素合成抑制劑，局部麻醉劑，抗驚厥藥，抗憂郁藥，阿片受體激動劑，抗精神病藥物，GABAa受體的激動劑，機制與PKC ε拮抗劑不同的止痛劑，一苯二氮卓，巴比妥類藥物，神經(jīng)甾體和吸入麻醉劑，麻醉劑，抗癌藥物，mGluR5受體調(diào)制劑，或以上多種的組合。
23.一種使用以下含有治療有效劑量的藥物組合物對與非正常PKC ε活動或表達有關(guān)的疾病，失調(diào)，癥狀，或狀況進行治療的使用方法(a)一個符合權(quán)利要求1至17的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或其生理功能的衍生物；加上(b)至少一個如下列出的藥物或活性物質(zhì)PKA抑制劑，cAMP信號抑制劑，非類固醇消炎藥物，前列腺素合成抑制劑，局部麻醉劑，抗驚厥藥，抗憂郁藥，阿片受體激動劑，抗精神病藥，GABAa受體的激動劑，機制與ε拮抗劑不同的止痛劑，一苯二氮卓，巴比妥類藥物， 神經(jīng)留體和吸入麻醉劑，麻醉劑，抗癌藥物，mGluR5受體調(diào)制劑，或以上多種的組合。
24.權(quán)利要求23中的方法，其中相關(guān)的疾病，失調(diào)，癥狀，或狀況包括急性疼痛，慢性疼痛，炎癥疼痛，神經(jīng)性疼痛，糖尿病神經(jīng)病變，酒精性多發(fā)性神經(jīng)病，癌癥或化療引起的疼痛，廣義疼痛障礙，持續(xù)性痛，持續(xù)疼痛，術(shù)后疼痛，化學(xué)致痛，藥物性疼痛，偏頭痛，焦慮，肌肉痙攣，抽搐發(fā)作，癲癇癥，酒精濫用和酗酒有關(guān)的疾病，失眠，以及與下述有關(guān)的疼痛酒精引起的痛覺過敏，1型和2型糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，脂肪肝或肝硬化，雙相情感障礙，躁狂，癲癇，睡眠障礙，燒傷，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，心臟疾病，吸煙，炎癥和免疫介導(dǎo)性疾病(包括微生物感染和器官移植)，睡眠失調(diào)，術(shù)后疼痛，癌癥(包括乳腺癌，頭頸癌，前列腺癌和肺癌)，不良物質(zhì)的使用，物質(zhì)依賴，使用或濫用酒精，使用或濫用物質(zhì)，使用或濫用藥物，藥物有關(guān)的影響，或以上多種情況的組合。
25.一個符合權(quán)利要求7或17中的藥物組合物，它對PKC ε活性或表達具有可逆性的抑制以及其IC5tl值小于大約1 μ Μ。
26.—個符合權(quán)利要求7或17中的藥物組合物，它對PKC ε活性的抑制是與ATP非競爭性的。
27.一個符合權(quán)利要求7或17中藥物組合物，它有選擇性的抑制PKC ε活性或表達。
28.一種包含如下組成的工具包或試劑盒(a)一個符合權(quán)利要求1至17或22的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或其生理功能的衍生物；加上(b)使用權(quán)利要求18或23中的方法的具體說明。
全文摘要
本發(fā)明提供了拮抗蛋白激酶C-ε(PKCε)的化合物。這些化合物符合結(jié)構(gòu)式(Ia)，(Ic)，或(II)。本發(fā)明還提供了含有這些化合物的藥物組合物以及使用它們治療各種疾病，狀況和/或癥狀的方法。
文檔編號C07D401/14GK102177153SQ200980141084
公開日2011年9月7日 申請日期2009年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月10日
發(fā)明者J·J-Q·吳 申請人:Vm生物醫(yī)藥公司