專利名稱：雜環(huán)gpcr激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明針對G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)激動劑。特別地，本發(fā)明針對GPR119激動劑， 其用于治療肥胖，例如作為飽腹感、代謝綜合癥的調(diào)節(jié)劑，以及用于治療糖尿病。
背景技術(shù)：
肥胖的特征在于相對于身體大小的過度的脂肪組織量。臨床上，通過身體質(zhì)量指 數(shù)(BMI ；重量(kg)/高度(m)2)或腰圍來評估身體脂肪量。當(dāng)BMI在30以上時則認為個 體是肥胖的，并且超重有確定的醫(yī)學(xué)后果。在一段時間，增加的體重(特別是由于腹部體脂 肪)與糖尿病、高血壓、心臟病，以及許多其他健康并發(fā)癥風(fēng)險的增加有關(guān)，已經(jīng)是公認的 醫(yī)學(xué)觀點，所述其他健康并發(fā)癥是例如關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、膽囊疾病、肌肉和呼吸系統(tǒng)問題、背痛 以及甚至某些癌癥。用于治療肥胖的藥理學(xué)方法主要涉及到通過改變能量攝取和消耗之間的平衡來 降低脂肪量。許多研究已經(jīng)明確肥胖與涉及能量體內(nèi)平衡調(diào)節(jié)的腦神經(jīng)元回路之間的關(guān) 系。直接和間接的證據(jù)提示除了許多神經(jīng)肽通路(例如神經(jīng)肽Y和黑素皮質(zhì)素)以外，5-羥 色胺能的、多巴胺能的、腎上腺素能的、膽堿能的、內(nèi)源性大麻素的、阿片樣的和組胺能的通 路涉及到能量攝取和消耗的中樞控制。下丘腦中樞也能感受到參與體重和肥胖程度維持的 外周激素，例如胰島素和瘦素，以及脂肪組織衍生的肽。針對與胰島素依賴型I型糖尿病和非胰島素依賴型II型糖尿病有關(guān)的病理生理 學(xué)的藥物具有許多潛在的副作用，并且在高比例的患者中不能夠充分地治療血脂障礙和高 血糖癥。通常治療集中于個體患者的需要，使用節(jié)食、鍛煉、降血糖劑和胰島素，但是始終需 要新的抗糖尿病劑，特別是可能具有更少副作用的耐受性更好的試劑。相似的，代謝綜合癥(綜合癥X)將人們置于高風(fēng)險的冠狀動脈疾病，其特征在于 一連串的風(fēng)險因素，包括向心性肥胖(在腹部區(qū)域的過量脂肪組織)、葡萄糖耐受性減低、 高甘油三酯和低HDL膽固醇，以及高血壓。心肌缺血和微血管疾病是與未治療或不充分控 制的代謝綜合癥有關(guān)的確定的病癥。始終需要新的抗肥胖和抗糖尿病劑，特別是具有更少副作用的耐受性良好的試 劑。GPRl 19 (以前被稱為 GPR116)是 GPCR，其在 W000/50562 中被確定為 SN0RF25，該 專利公開了人類和大鼠的受體，US 6，468，756也公開了小鼠受體(登錄號AAN95194(人 類)，AAN95195 (大鼠)禾Π ΑΝΝ95196 (小鼠))。在人類中，GPRl 19表達于胰腺、小腸、結(jié)腸和脂肪組織。人類GPR119受體表達譜 顯示了其作為治療肥胖和糖尿病靶點的潛在效用。國際專利申請 W02005/061489、W02006/070208 和 W02006/067532 公開了作 為GPRl 19受體激動劑的雜環(huán)衍生物。國際專利申請W02006/067531、W02007/003960、 W02007/00396UW02007/003962 和 W02007/003964、W02007/116230 以及 W02007/1162^ 公 開了 GPRl 19受體激動劑。
本發(fā)明涉及GPR119激動劑，其用于治療糖尿病和作為例如治療肥胖和代謝綜合 癥的飽腹感外周調(diào)節(jié)劑。

發(fā)明內(nèi)容
通式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.本發(fā)明針對通式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z代表苯基或包含多達 兩個N雜原子的如權(quán)利要求1定義取代的6元雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z代表如權(quán)利要求1定 義的取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z被-SO2Me或-CONHRd 取代，其中Rd是氫、5元雜環(huán)基、C1^3烷基或被氨基或一個或兩個羥基取代的C2_3烷基，并且 其中Z任選地被一個或兩個甲基取代。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其 中-W-X-Y-是-O-CH2-CH2-CRy-,其中Ry是氫或甲基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中d和e代表2。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rx是氫。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是C2-5 焼基。
9.通式(Ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
10.按照實施例1至142任意一項所定義的通式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的
11.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及 藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。
12.一種用于治療其中GPR119發(fā)揮作用的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予需要 它的受試者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 的步驟。
13.—種調(diào)節(jié)飽腹感的方法，所述方法包括給予需要它的受試者有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1至10任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
14.一種治療肥胖的方法，所述方法包括給予需要它的受試者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
15.一種治療糖尿病的方法，所述方法包括給予需要它的受試者有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1至10任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
16.一種治療代謝綜合癥(綜合癥X)、葡萄糖耐受性減低、高脂血癥、高甘油三酯血癥、 高膽固醇血癥、低HDL水平或高血壓的方法，所述方法包括給予需要它的患者有效量的根 據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
17.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在生產(chǎn)用于 治療或預(yù)防根據(jù)權(quán)利要求12至16任意一項定義的疾病或病癥的藥物中的用途。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療 或預(yù)防根據(jù)權(quán)利要求12至16任意一項定義的疾病或病癥。
全文摘要
通式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為GPCR(GPR119)激動劑并且用于治療糖尿病和肥胖。
文檔編號C07D413/14GK102089298SQ200980126968
公開日2011年6月8日 申請日期2009年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月10日
發(fā)明者J·凱利, L·S·伯倫特, M·C·T·法伊夫, M·J·普羅克特, R·P·吉瓦蘭特納姆, W·格特里爾 申請人:普洛希典有限公司