專利名稱：一種帶保護基的1,7-二氮雜螺[4,5]葵烷的合成方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種帶保護基的1，7-二氮雜螺[4，5]葵烷的制備方法。
背景技術(shù)：
1,7- 二氮雜螺[4，5]葵烷衍生物是一種有用的藥物中間體，W02005/097794A1報 道含有這類核心結(jié)構(gòu)的化合物有神經(jīng)激肽拮抗劑活性，特別是具有NKl拮抗活性，聯(lián)合的 NK1/NK2拮抗活性，聯(lián)合的NK1/NK3拮抗活性和聯(lián)合的NK1/NK2/NK3拮抗活性。主要用于治 療和或預防下列病癥的藥物應用精神分裂，嘔吐、焦慮癥和抑郁癥、腸易激綜合征(IBS)、 晝夜節(jié)律紊亂、先兆子癇、傷害感受、疼痛，特別是內(nèi)臟和神經(jīng)病性疼痛、胰腺炎、神經(jīng)源性 炎癥、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障礙尿失禁等。對于1，7- 二氮雜螺[4，5]葵烷衍生物的制備，文獻報道相關化合物方法如下方法1 由 W02005/097794A1 報道，其中 PG1 = Bz, PG2 = Bn，總產(chǎn)率 10. 6%，如式 1所示式 權(quán)利要求
1.一種帶保護基的1，7-二氮雜螺[4，5]葵烷的合成方法，其特征是，第一步為麥克爾 加成反應，以N-PG-3-硝基哌啶為原料，在醇溶液或乙腈中與丙烯酸酯或丙烯醛進行麥克 爾加成反應得到N-PG-3- (3-硝基哌啶-3-基)丙酸酯或N-PG-3-丙醛基-3-硝基哌啶，第 二步為氫化還原關環(huán)反應，上述產(chǎn)物在有機溶劑中，加入催化劑，氫化關環(huán)得到帶保護基的 1，7-二氮雜-2-氧-螺[4，5]葵烷或帶保護基的1，7-二氮雜螺[4，5]葵烷，第三步還原反 應，帶保護基的1，7_ 二氮雜-2-氧-螺[4，5]葵烷在有機溶劑中，加入還原劑得到帶保護 基的1，7-二氮雜螺[4，5]葵烷；保護基PG為叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、三氟甲酰基、苯甲?；?、芴氧羰基、烯丙氧羰 基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙?；?、特戊?；蚣籽跫谆械囊环N。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種帶保護基的1，7-二氮雜螺[4，5]葵烷的合成方法，其特 征是，與丙烯酸酯進行麥克爾加成反應時，丙烯酸酯為丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯，所述醇溶 液為甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇中的一種，醇溶液或乙腈用量為N-PG-3-硝基哌啶10 30 倍當量，麥克爾加成反應需加堿，堿為N，N, N-三甲基苯甲銨氫氧化物、三乙胺或N，N- 二異 丙基乙胺中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種帶保護基的1，7-二氮雜螺[4，5]葵烷的合成方法，其特 征是，醇溶液或乙腈用量為N-PG-3-硝基哌啶10 20倍當量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種帶保護基的1，7-二氮雜螺[4，5]葵烷的合成方法，其 特征是，在N-PG-3- (3-硝基哌啶-3-基)丙酸酯氫化還原關環(huán)反應過程中，有機溶劑選用 甲醇、乙醇、丙醇或乙酸乙酯中的一種，催化劑為雷尼鎳、鈀炭或二氧化鉬中的一種，催化劑 用量為N-PG-3-(3-硝基哌啶-3-基)丙酸酯質(zhì)量百分比的5 50%，反應壓力為10 50psi，反應溫度為15 65°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種帶保護基的1，7-二氮雜螺[4，5]葵烷的合成方法，其特 征是，催化劑用量為N-PG-3-(3-硝基哌啶-3-基)丙酸酯質(zhì)量百分比的8 16%，反應壓 力為10 30psi，反應溫度為25 55°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種帶保護基的1，7-二氮雜螺W，5]葵烷的合成方法，其特 征是，在還原反應過程中，所采用的溶劑為四氫呋喃、乙醚或二氧六環(huán)，還原劑為硼烷-二 甲硫醚復合物、硼烷-四氫呋喃復合物、四氫鋁鋰、硼氫化鈉-三氟化硼乙醚、硼氫化鈉-I2 或硼氫化鈉-氯化鋅中的一種，還原劑的用量為帶保護基的1，7_ 二氮雜-2-氧-螺[4，5] 葵烷的1 5倍當量。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種帶保護基的1，7-二氮雜螺[4，5]葵烷的合成方法，其特 征是，還原劑的用量為帶保護基的1，7- 二氮雜-2-氧-螺[4，5]葵烷的2 4倍當量。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種帶保護基的1，7-二氮雜螺[4，5]葵烷的合成方法，其特 征是，與丙烯醛進行進行麥克爾加成反應時，所述醇溶液為甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇中 的一種，醇溶液或乙腈用量為N-PG-3-硝基哌啶10 100倍當量，麥克爾加成反應需加堿， 堿為N，N, N-三甲基苯甲銨氫氧化物、三乙胺或N，N- 二異丙基乙胺中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種帶保護基的1，7_二氮雜螺[4，5]葵烷的合成方法，其特 征是，醇溶液或乙腈用量為N-PG-3-硝基哌啶10 50倍當量。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種帶保護基的1，7-二氮雜螺[4，5]葵烷的合成方法，其 特征是，在N-PG-3-丙醛基-3-硝基哌啶氫化還原關環(huán)反應過程中，有機溶劑選用甲醇、乙醇、丙醇或乙酸乙酯中的一種，催化劑為雷尼鎳、鈀炭或二氧化鉬中的一種，催化劑用量為 N-PG-3-丙醛基-3-硝基哌啶質(zhì)量百分比的5 50%，反應壓力為10 55psi，反應溫度為 25 65 。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的一種帶保護基的1，7-二氮雜螺[4，5]葵烷的合成方法， 其特征是，催化劑用量為N-PG-3-丙醛基-3-硝基哌啶質(zhì)量百分比的8 16 %，反應壓力為 15 50psi，反應溫度為45 55°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及1，7-二氮雜螺[4，5]葵烷及其衍生物的制備方法。主要解決現(xiàn)有合成路線長，收率低、中間體難以純化、反應條件苛刻，無法規(guī)模生產(chǎn)的技術(shù)問題。本發(fā)明以N-PG-3-硝基哌啶為原料，在醇溶液或乙腈中與丙烯酸酯或丙烯醛進行麥克爾加成反應得到N-PG-3-(3-硝基哌啶-3-基)丙酸酯或N-PG-3-丙醛基-3-硝基哌啶，然后上述產(chǎn)物在有機溶劑中，加入催化劑，氫化還原關環(huán)反應得到帶保護基的1，7-二氮雜-2-氧-螺[4，5]葵烷或帶保護基的1，7-二氮雜螺[4，5]葵烷，帶保護基的1，7-二氮雜-2-氧-螺[4，5]葵烷在有機溶劑中，加入還原劑得到帶保護基的1，7-二氮雜螺[4，5]葵烷。本方法具有反應步驟少、產(chǎn)率高、條件溫和，是一種具備大規(guī)模制備價值的合成方法。
文檔編號C07D471/10GK102070634SQ20091020186
公開日2011年5月25日 申請日期2009年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月24日
發(fā)明者何雷, 吳濱, 尹云星, 張宗烈, 徐艷, 李少軍, 楊建新, 虞愛加, 陳曙輝, 馬汝建 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司