專利名稱：：魚腥草素類高水溶性、穩(wěn)定性前體藥物及其制備方法與運(yùn)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于前體藥物領(lǐng)域，特別是涉及一種魚腥草素類高水溶性、穩(wěn)定性前體藥物，本發(fā)明還涉及該前體藥物的制備方法及其在制藥中的運(yùn)用。二
背景技術(shù)：
：魚腥草素鈉(sodiumhouttuyfonate),化學(xué)名為癸酰乙醛亞硫酸氫鈉，新魚腥草素鈉(SodiumNewHouttuyfonate),化學(xué)名為十二酰乙醛亞硫酸氫鈉，二者為同系列的亞硫酸氫鈉加成物，兩者的藥理作用和療效基本相似，均為消炎抗菌藥。同時(shí)新魚腥草素鈉具有較廣的抗菌譜，還能提高血清備解素水平，增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬能力，提高機(jī)體的非特異性免疫力。二者臨床均用來(lái)治療Bf吸道感染、肺炎、支氣管炎、尿路感染以及婦科盆腔炎、宮頸炎與附件炎等。魚腥草素鈉與新魚腥草素鈉均為白色具魚腥味的鱗片狀或針狀或結(jié)晶性粉末，微溶于水。當(dāng)前臨床使用主要為注射劑型。臨床上為解決水溶性問(wèn)題，主要采用在注射液中加入吐溫一80或曰—環(huán)糊精系列等做助溶劑。吐溫一80為非離子表面活性劑，不僅產(chǎn)生溶血，而且具有一定毒性，同時(shí)該制劑在肌內(nèi)注射時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛，患者在使用過(guò)程中產(chǎn)生恐懼；e—環(huán)糊精系列均具有一定的溶血性與腎臟毒性，且以上輔料的過(guò)多加入不僅影響療效，而且毒副作用很明顯。目前新魚腥草素鈉在國(guó)內(nèi)上市的有小水針、輸液與凍干粉，規(guī)格涉及有4mg、8mg、10mg、16mg、20mg。上述制劑均極不穩(wěn)定，長(zhǎng)期放置極易降解，含量下降，嚴(yán)重影響了臨床療效與使用安全性，同時(shí)由于有效期短，給流通領(lǐng)域帶來(lái)很多不便；其中的水針劑所含的新魚腥草素鈉還在儲(chǔ)存期間很易析出，更加影響了臨床的使用療效與安全性。正是魚腥草素鈉與新魚腥草素鈉制劑的臨床不安全性，國(guó)家衛(wèi)生部已經(jīng)叫停了該類注射劑型的使用。本申請(qǐng)人以前在做新魚腥草素鈉小水針時(shí)發(fā)現(xiàn)，其水溶液極不穩(wěn)定，在貯存10個(gè)月后的含量幾乎為零，本申請(qǐng)人亦充分研究了其降解機(jī)制，發(fā)現(xiàn)主要是新魚腥草素鈉即十二酰乙醛亞硫酸氫鈉在水溶液中易解離生成十二酰乙醛，而十二酰乙醛的化學(xué)性質(zhì)很活潑，容易發(fā)生聚合和氧化，這樣從而促使十二酰乙醛亞硫酸氫鈉不斷地解離成十二酰乙醛的緣故。同時(shí)，十二酰乙醛對(duì)光很敏感，更加促進(jìn)其降解。而現(xiàn)有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)又無(wú)法對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行準(zhǔn)確控制，使得其注射液的質(zhì)量和穩(wěn)定性無(wú)法得到保證，在臨床應(yīng)用過(guò)程中存在嚴(yán)重的安全隱患。因魚腥草素鈉與新魚腥草素鈉是同系列，二者存在著同樣的問(wèn)題，在此不做贅述。氨氧乙酸(A0A)最先由Weruer合成，后來(lái)由于發(fā)現(xiàn)它具有一系列實(shí)際用處，例如游離A0A具有抗菌作用，可用于蛋白質(zhì)溶液防腐保存，物穩(wěn)定劑，抑制a—氨基丁酸一氧代戊二酸轉(zhuǎn)氨酶等。國(guó)外關(guān)于氨氧基乙酸的論文引起廣泛重視，應(yīng)用范圍也日益擴(kuò)大，許多已形成專利。氨氧乙胺亦已經(jīng)在許多藥物中得到運(yùn)用，二者均安全無(wú)毒。前體藥物是將-種具有藥理活性的母體藥物，導(dǎo)入另一種載體基團(tuán)(或與另一種作用相似的母體藥物相結(jié)合)形成一種新的化合物，這種化合物在人體內(nèi)通過(guò)生物轉(zhuǎn)化(酶活其它生物機(jī)能)，釋放出母體藥物而顯療效，毒性反應(yīng)因之大大降低，或提高水溶性或提高穩(wěn)定性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足之處，而提供一種魚腥草素類高水溶性、穩(wěn)定性前體藥物，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。所要解決的技術(shù)問(wèn)題是運(yùn)用前藥原理改善魚腥草素鈉與新魚腥草素鈉的水溶性差與水溶液穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)，同時(shí)抗菌作用增強(qiáng)。本發(fā)明的目的是通過(guò)以下措施實(shí)現(xiàn)的申請(qǐng)人根據(jù)甜藥原理的基礎(chǔ)知識(shí)對(duì)魚腥草素鈉與新魚腥草素鈉的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，經(jīng)多次試驗(yàn)結(jié)果得到由以下通式(i)、(n)、(in)、(w)表示的一種魚腥草素類高^(guò)<溶性、穩(wěn)定性前體藥物，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物其中，n為512具體地說(shuō)，該前藥的特征在于n為7或9用上述通式(i)、(n)、(m)、(iv)表示的本發(fā)明一種魚腥草素類高水溶性、穩(wěn)定性前體藥物，上述化合物無(wú)論形成哪種鹽都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。作為這種鹽，可舉出藥學(xué)上所允許的鹽，例如可藥用酸根鹽選自甲磺酸鹽或苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}或酒石酸鹽或富馬酸鹽或馬來(lái)酸鹽或枸櫞酸鹽.或檸檬酸鹽或乳酸鹽或蘋果酸鹽或杏仁酸鹽或鹽酸鹽；可藥用堿根鹽選自鈉鹽或鉀鹽或氨丁三醇鹽或叔丁胺鹽或葡甲胺鹽或乙醇胺鹽或乙二胺鹽或哌嗪鹽。以用上述通式(i)、(n)、(in)、av)表示的本發(fā)明一種魚腥草素類高水溶性、穩(wěn)定性前體藥物及其鹽，可以以水合物或溶劑物的形式存在，無(wú)論哪一種都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。作為獲得的溶劑物的溶劑，有甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇等。本發(fā)明的又一目的是提供實(shí)施本發(fā)明化合物的制造方法，可根據(jù)下述反應(yīng)路線進(jìn)行合成-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，n為512由通式(i)、(11)、(m)、(iv)表示的化合物的鹽，可按照下述方法合成。通過(guò)將通式(I)、ud、(ni)、(no的化合物，在甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醚、乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等單一或混合的適當(dāng)溶劑中，于-l(TC100'C下，最好在10'C50'C下，和對(duì)應(yīng)的酸或堿攪拌，反應(yīng)0.120小時(shí)，最好0.31小時(shí)而可以合成。上述的制造方法，只表示制造本發(fā)明的通式((i)、(n)、(ni)、(iv)化合物的方法之一例。本發(fā)明化合物的制造方法并不僅限于這些方法，在本說(shuō)明書的實(shí)施例中，由于更具體地說(shuō)明了本發(fā)明化合物的制造方法，所以，本領(lǐng)域的人員，根據(jù)上述說(shuō)明和具體實(shí)施例的說(shuō)明，根據(jù)需要，對(duì)此加以適當(dāng)?shù)男薷?，就能制造出包括在上述通?i)、(n)、(in)、(iv)的化合物或它們的鹽。本發(fā)明的再一目的是提供由通式(i)、(n)、(m)、(iv)表示的化合物或它們的可藥用鹽，或它們的水合物或溶劑物組成的組中選出的物質(zhì)和藥學(xué)上容許的制劑添加物的藥物組合物。上述藥物組合物可以采用注射劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、外用搽劑等劑型藥物；還可以采用現(xiàn)代制藥界所公知的控釋或緩釋劑型或納米制劑。本發(fā)明的又再一目的是提供由通式(i)、(n)、(m)、(iv)表示的化合物或它們的可藥用鹽，或它們的水合物或溶劑物組成的組中選出的物質(zhì)和藥學(xué)上容許的制劑添加物的藥物組合物在藥物制備中的應(yīng)用。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)-本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)就是前體藥物為母體藥物提供了極好的水溶性，同時(shí)其水溶液具有極好的穩(wěn)定性。本發(fā)明的前體藥物具有更好的生物利用度、臨床使用更安全，適合丌發(fā)成各種注射液、口服給藥與外用制劑。本品對(duì)機(jī)體有高的安全性與很好的口服吸收性，其有重要的潛在產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用開(kāi)發(fā)價(jià)值。具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，這些實(shí)施例不應(yīng)作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。制備例l:鹽酸氨氧乙酸的制備1.1、丙酮肟的制備在250ml錐形瓶中將14g羥胺鹽酸(O.2raol)與約20g結(jié)晶醋酸鈉溶解在60ml水中，升溫至3S40。C，每次2ml分批加入10.3m1(0.14mol)丙酮，邊加邊搖動(dòng)，此時(shí)即有固體析出。加完后，用橡皮塞塞住瓶口，激烈搖動(dòng)23min,丙酮肟呈無(wú)色緒晶析出，冷卻后，抽濾并用濾液洗滌。抽干后，在濾紙上進(jìn)一步壓于，干燥'得到無(wú)色針狀晶體7.5g,產(chǎn)率為71%。1.2、丙酮肟氧乙酸的制備617g(4.4mo1)2-溴乙酸和500g碎冰在冰水浴中冷卻，加入約440g4(W的NaOH溶液使成堿性，在中和過(guò)程中另加500g碎冰，然后往溶液中加入202g(4.0mob丙酮肟和440g(40W)NaOH溶液(4.4mo1),在加堿過(guò)程中反應(yīng)溫度控制在2(TC以下。讓混合物呈滴狀通過(guò)蒸氣加熱的管道(75cm長(zhǎng)，內(nèi)經(jīng)10mm，約20。的傾斜度)，流入用流水冷卻的5L圓底燒瓶中，約34h加完。反應(yīng)后的溶液用500ml新蒸乙醚萃取3次，然后水溶液在冷卻下(小于15。C)用500m](6mo1)濃HCI酸化，溶液用固體NaCl飽和后立即用1500ml/次新蒸乙醚萃取6次，蒸去乙醚，得粗產(chǎn)品350g，供下一步使用。1.3、鹽酸氨氧乙酸的制備上一步反應(yīng)得到的粗產(chǎn)品溶解在大約等于其重量?jī)杀兜谋街?，溶液過(guò)濾，在減壓蒸餾下除去苯，在200g(1.52raOl)殘留物中加入lL水、2mg氫釀，1L濃HC1進(jìn)行水蒸汽蒸餾，至丙酮不再餾出(3040min),溶液減壓濃縮至180220ml，加入400ml異丙醇，在冰箱中放置過(guò)夜，得到白色晶體，在紅外燈下烘干。母液經(jīng)過(guò)濃縮和加入異丙醇可以再結(jié)晶。粗產(chǎn)品(120135g)可以用下法重結(jié)晶溶于其重量?jī)杀兜臏厮?50'C)中，加入2體積的異丙醇，冰箱中放置結(jié)晶，得產(chǎn)品110120g白色晶體，mp;152153。C(分解)。制備例2:十二酰乙醛的制備2.1、2—十三酮的制備於反應(yīng)瓶中加人2.3g金屬鈉，再加人24ml無(wú)水乙醇，反應(yīng)結(jié)束后加人20ml乙酰乙酸乙酯，攪"拌回流30min，降溫，加人22.lgl—溴正癸烷，攪拌回流lh,加人40ml氫氧化鈉(5%)溶液，攪拌回流2h，降溫，分層，有機(jī)層水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾收取5mmHgU5118'C餾份15g，冷后得晶體，熔點(diǎn)293(TC。2.2、十二酰乙醛的制備在反應(yīng)瓶里加人1.2g金屬鈉，加人12ml無(wú)水乙醇，反應(yīng)結(jié)束后加人9.9g2—十三酮，加熱回流30min，降溫，加人3.7g甲酸乙醋，攪拌反應(yīng)3h，水洗，乙醚提取，干燥，除去乙醚，得產(chǎn)物8.5g，收率73.3%.制備例3:新魚腥草素鈉的制備于反應(yīng)瓶中加人5.7g十二酰乙醛和50ml飽和亞硫酸氫鈉溶液，加熱回流15min，降溫，過(guò)濾，洗滌，干燥，得干品7.8g，白色針狀結(jié)品，熔點(diǎn)163165°C，收率94.5%，含量經(jīng)HPLC測(cè)定為99.5%。制備例4:十酰乙醛的制備參照制備例2的方法，由1一溴JE辛烷代替1一溴正癸垸制得目標(biāo)化合物。制備例5:魚腥草素鈉的制備參照制備例3的方法，由十酰乙醛代替十二酰乙醛制得目標(biāo)化合物.。實(shí)施例l:十二酰乙醛氨氧乙酸肟(新魚腥草素氨氧乙酸后)的制備於干燥潔凈的lOOOmL的四頸圓底燒瓶，安裝上機(jī)械攪拌器、回流冷凝管和加料漏斗。向其中加入45.2g(0.2mol)十二酰乙醛(制備例2化合物)與絕對(duì)無(wú)水乙醇600ml，攪拌下加入無(wú)水吡啶130ml，於室溫下，分批加入16.7g(0.22mo1)氨氧乙酸鹽酸鹽(制備例1化合物)，加完保持室溫?cái)嚢鑜h。反應(yīng)完畢，減壓濃縮至干，殘留物加入200ml水溶解，然后用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.55.0，用乙酸乙酯200mlX3萃取，合并乙酸乙酯層，依次用適量飽和碳酸氫鈉溶液洗、飽和氯化鈉溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濃縮至干，得白色結(jié)晶性固體39.5g，收率66%。HPLC含量99.3%。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>'H-NMR(400MHz,CDCl3):S7.73(1H,三重峰，J=8.1Hz，14號(hào)氫);S4.87(2H,單峰，18號(hào)氫);S2.692.74(2H,雙重峰，13號(hào)氫)；S2.41(2H，，三重峰，11號(hào)氫)；Sl.630.75(21H，，110號(hào)氫)。MS:m/z(M+)299.2(100%),300.2(17.8%)。實(shí)施例2:十二酰乙醛氨氧乙酸肟鈉鹽(新魚腥草素氨氧乙酸肟鈉鹽)的制備將實(shí)施例1化合物12g(0.04mol)十二酰乙醛氨氧乙酸肟溶于150ml異丙醇中，攪拌下加入2.0g(0.05mol)氫氧化鈉溶于20ml無(wú)水乙醇的溶液，常溫?cái)嚢?0min，冰箱中冷卻，得大量白色結(jié)晶性粉末，過(guò)濾，固體用冷的異丙醇洗漆，真空50'C干燥即得9.3g白色結(jié)品性粉末固體，收率54%。其它有機(jī)胺鹽如法炮制，在這里不再贅述。實(shí)施例3:十酰乙醛氨氧乙酸肟(魚腥草素氨氧乙酸肟)的制備參照實(shí)施例l的方法，由十酰乙醛代替十二酰乙醛制得目標(biāo)化合物.。實(shí)施例4:十酰乙醛氨氧乙酸肟鈉鹽(魚腥草素氨氧乙酸肟鈉鹽)的制備參照實(shí)施例2的方法，由十酰乙醛氨氧乙酸肟代替十二酰乙醛氨氧乙酸肟制得目標(biāo)化合物.。實(shí)施例5:新魚腥草素亞硫酸氫鈉加成物氨氧乙酸肟的制備於干燥潔凈的lOOOmL的四頸圓底燒瓶，安裝上機(jī)械攪拌器、回流冷凝管和加料漏斗。向其中加入65.8g(0.2mol)十二酰乙醛亞硫酸氫鈉加成物(制備例3化合物)與絕對(duì)無(wú)水乙醇400ml，攪拌下加入無(wú)水吡啶130ml，於室溫下，加入16.7g(0.22mol)氨氧乙酸鹽酸鹽(制備例l化合物)，加完回流攪拌lh。反應(yīng)完畢，減壓濃縮至干，殘留物加入200ml水溶解，然后用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6.57.0,用乙酸乙酯300mlX3萃取，合并乙酸乙酯層，依次用適量飽和碳酸氫鈉溶液洗、飽和氯化鈉溶液洗，無(wú)水硫酸鈉千燥。過(guò)濾除去干燥劑，濃縮至干，得白色結(jié)晶性固體58.2g，收率49%。HPLC含量98.9%。實(shí)施例6:新魚腥草素亞硫酸氫鈉加成物氨氧乙酸肟鈉鹽的制備參照實(shí)施例2的方法，用實(shí)施例5化合物代替十二酰乙醛氨氧乙酸肟，得目標(biāo)化合物。實(shí)施例7:十二酰乙醛氨氧乙胺肟(新魚腥草素氨氧乙胺肟)的制備7.1、十二酰乙醛肟的制備於干燥潔凈的1000mL的四頸圓底燒瓶，安裝上機(jī)械攪拌器、回流冷凝管和加料漏斗。向其中加入45.2g(0.2mol)十二酰乙醛(制備例2化合物)、鹽酸羥胺21g(0.3mol)與95%乙醇300ml及水20ml，(TC下攪拌下分次加入氫氧化鈉20g(0.5mol)，攪拌20min后，升溫至室溫?cái)嚢鑜h，將反應(yīng)液用鹽酸酸化至pH2.03.0，用二氯甲垸300mlX3萃取，合并二氯甲烷層，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濃縮至干，得無(wú)色油狀液體37，9g,冷卻后固化，直接用于下一步。7.2、十二酰乙醛氨氧乙胺肟(新魚腥草素氨氧乙胺肟)的制備於潔凈的2000mL的四頸圓底燒瓶，安裝上機(jī)械攪拌器、回流冷凝管和加料漏斗。向其中加入PEG—400(200ml)、甲苯(600ml)和十二酰乙醛肟(48g，0.2mol)，于攪拌下加入K0H(42.8g,0.8mol)和2—氯乙胺鹽酸鹽(25.3g，0.2mo1)，于3540〃C攪拌反應(yīng)2h，加水(600ml)后繼續(xù)攪拌30min。靜置分層，有機(jī)相依次用水(600mlX3)和飽和食鹽水(300mlX2)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸除甲苯，得無(wú)色透明液體,冷卻后固化。HPLC含量99.P/q。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)施例8:十二酰乙醛氨氧乙胺肟(新魚腥草素氨氧乙胺肟馬來(lái)酸鹽)馬來(lái)酸鹽的制備實(shí)施例6化合物(28.4g，0.lmol)的無(wú)水乙醇(150ml)溶液中加入馬來(lái)酸a5.6g，0.lmol)，加熱攪拌至溶，減壓蒸除乙醇，剩余物用乙腈重結(jié)晶，得到33.2g白色晶體十二酰乙醛氨氧乙胺肟馬來(lái)酸鹽，收率75.4%。其它有機(jī)酸鹽如法炮制。實(shí)施例9:十酰乙醛氨氧乙胺肟(魚腥草素氨氧乙胺躬)的制備參照實(shí)施例7的方法，由十酰乙醛代替十二酰乙醛制得目標(biāo)化合物。實(shí)施例10:新魚腥草素亞硫酸氫鈉加成物氨氧乙胺肟的制備參照實(shí)施例7的方法，由新魚腥草素亞硫酸氫鈉加成物(制備例3化合物)代替十—一酰乙醛，反應(yīng)溫度改為回流lh，制得目標(biāo)化合物。實(shí)施例11;新魚腥草素亞硫酸氫鈉加成物氨氧乙胺肟富馬酸鹽的制備參照實(shí)施例8的方法，由富馬酸代替馬來(lái)酸，制得曰標(biāo)化合物。實(shí)施例12:魚腥草素亞硫酸氫鈉加成物氨氧乙胺肟的制備參照實(shí)施例6的方^i，由魚腥草素亞硫酸氫鈉加成物(制備例5合物)代替十二酰乙醛，反應(yīng)溫度改為回流lh，制得目標(biāo)化合物。實(shí)施例13:水溶性試驗(yàn)方法於2ml水中，將化合物配制成飽和水溶液，然后用HPLC逐級(jí)稀釋法檢測(cè)溶液中的濃度，結(jié)果見(jiàn)表l.表1化合物溶解度試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)論實(shí)施例的化合物水溶性比新魚腥草素鈉與魚腥草素鈉大的很多，本發(fā)明化合物水溶性良好。實(shí)施例14:水溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)方法取樣品適量，用水溶解并制成約含本品0.2mg/ml的溶液，作為供試品溶液取上述溶液2(M，分別于O、2、6、10、14、18、20小時(shí)測(cè)定，記錄色譜圖。結(jié)果見(jiàn)表2.表2水溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)論實(shí)施例的化合物水溶液穩(wěn)定性比新魚腥草素鈉與魚腥草素鈉大的很多，本發(fā)明化合物穩(wěn)定性良好。權(quán)利要求1、一種魚腥草素類高水溶性、穩(wěn)定性前體藥物，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其特征在于由以下通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物其中，n為5～122、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種魚腥草素類高水溶性、穩(wěn)定性前體藥物，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其特征在于n為7或93、根據(jù)權(quán)利要求或1或2所述的一種魚腥草素類高水溶性、穩(wěn)定性前體藥物，其特征在于:所述的可藥用酸根鹽選自甲磺酸鹽或苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}或酒石酸鹽或富馬酸鹽或馬來(lái)酸鹽或枸櫞酸鹽或檸檬酸鹽或乳酸鹽或蘋果酸鹽或杏仁酸鹽或鹽酸鹽；所述的可藥用堿根鹽選自鈉鹽或鉀鹽或氨丁三醇鹽或叔丁胺鹽或葡甲胺鹽或乙醇胺鹽或乙二胺鹽或哌嗪±卜加.。4、根據(jù)權(quán)利要求或1或2所述的一種魚腥草素類高水溶性、穩(wěn)定性前體藥物，藥物，其特征在于所述的溶劑化物為水合物或C,C4的醇的溶劑化物。5、含有治療有效量的如權(quán)利要求14中任一項(xiàng)所述的一種魚腥草素類高水溶性、穩(wěn)定性前體藥物，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物的藥物組合物。6、權(quán)利要求15任一所述的魚腥草素類高水溶性、穩(wěn)定性前體藥物與藥學(xué)上可接受的輔料制成任何一種允許的劑型。7、如權(quán)利要求15任一所述的魚腥草素類高水溶性、穩(wěn)定性前體藥物，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物在制藥中的運(yùn)用。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種魚腥草素類高水溶性、穩(wěn)定性前體藥物及其制備方法和在制藥中的運(yùn)用。該前體藥物符合通式(I)、(II)、(III)、(IV)。其制備方法是將氨氧乙酸或氨氧乙胺與相對(duì)應(yīng)的母體藥物在適宜的溶劑中進(jìn)行肟化反應(yīng)即可。該前體藥物可進(jìn)行多種藥物劑型的制備。具有高水溶性、高穩(wěn)定性、效果好、毒副作用低的優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)C07C251/60GK101659629SQ20091019211公開(kāi)日2010年3月3日申請(qǐng)日期2009年9月7日優(yōu)先權(quán)日2009年9月7日發(fā)明者奎徐,偉王申請(qǐng)人:廣東中科藥物研究有限公司