專利名稱：水溶性喜樹堿衍生物及包含其的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體地涉及抗癌藥領(lǐng)域，更具體地涉及基于喜樹堿的藥物。
背景技術(shù)：
喜樹堿(CPT)是一種細(xì)胞毒性生物堿，其最先由Wall及其同事們從一種原生于中國的植物——喜樹(Camptotheca accuminata, Nyssaceae)的葉子和樹皮中分離出并確證 (J. Am. Chem. Soc. 88，3888，1966)。CPT的主要細(xì)胞靶點(diǎn)是拓?fù)洚悩?gòu)酶I (topo I)，該酶參與在DNA復(fù)制過程中通過雙DNA的瞬時(shí)單鏈剪切、解鏈和再連接的超螺旋染色體DNA的松弛作用。CPT在共價(jià)二元topo I-DNA復(fù)合物的界面結(jié)合，形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，其阻止再連接，因此導(dǎo)致復(fù)制介導(dǎo)的雙鏈斷裂和DNA損傷。因?yàn)镃PT抑制可以導(dǎo)致在細(xì)胞循環(huán)的S階段的細(xì)胞死亡，CPT在抗癌藥開發(fā)中已經(jīng)成為一個(gè)深入研究的焦點(diǎn)(Nature Review/Cancer, October 2006 Vol. 6，pp789_802 ；Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604)。天然CPT具有一個(gè)由喹啉環(huán)(環(huán)A和B)、吡咯烷(環(huán)C)、α -吡啶酮(環(huán)D)以及一個(gè)六元內(nèi)酯環(huán)(環(huán)Ε)的稠環(huán)體系構(gòu)成的五環(huán)結(jié)構(gòu)。CPT僅在20-位有一個(gè)不對稱中心， 并且由于叔羥基的S-構(gòu)型而顯示出右旋。在ΡΗ7或以上，該內(nèi)酯環(huán)被水解而得到羧酸衍生物，這是一個(gè)被在20 (S) -OH和E-環(huán)上羰基之間的氫鍵所促進(jìn)的水解過程。E-環(huán)的不穩(wěn)定性(其在生理?xiàng)l件下會(huì)加劇，在生理?xiàng)l件下，該羧酸衍生物優(yōu)先(高150倍)結(jié)合到人血清蛋白)是妨礙CPT作為抗癌化療劑的臨床應(yīng)用的主要限制。CPT的該羧酸衍生物不僅是生物非活性的而且在臨床上毒性很高。CPT作為藥物分子的另一個(gè)缺陷是其差的水溶性。天然CPT不溶于水或者其他的適宜腸胃外給藥的含水性介質(zhì)。由于上述原因，將CPT制成其水溶性羧酸衍生物不太可行。由此可見，提高在體內(nèi)的內(nèi)酯穩(wěn)定性和水溶性是基于CPT的抗癌藥研發(fā)中藥物化學(xué)努力的焦點(diǎn)(Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604 :Chem. Rev., 2009,109(1), pp 213-235)。目前人們認(rèn)為E-環(huán)內(nèi)酯的水解是受20⑶-羥基與相鄰羰基之間氫鍵相互作用促進(jìn)的。早期實(shí)驗(yàn)顯示，通過用例如甲基的其他基團(tuán)取代該20 (S)-羥基或者用例如酯的官能團(tuán)保護(hù)該20 (S)-羥基能得到在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定的E-環(huán)內(nèi)酯。但是，由于該20 (S)-羥基對于喜樹堿的藥物活性至關(guān)重要，這種羥基保護(hù)使得藥物在人體內(nèi)難以發(fā)揮抗癌活性。前藥策略是一個(gè)好的引入離子化官能團(tuán)以提高所得前藥分子水溶性的方法。在這種情況下，該前藥策略將不溶水的CPT轉(zhuǎn)化為水溶性CPT前藥。由于該水溶性CPT前藥在給進(jìn)血管后短時(shí)間快速地散布到全身，這些CPT前藥在降解時(shí)是以很低的濃度存在，這樣避免了 CPT在血管中的沉淀。很顯然，該前藥策略能夠?qū)崿F(xiàn)內(nèi)酯穩(wěn)定性、水溶性以及對于CPT 抗癌藥開發(fā)的便利的給藥。對于制備CPT前藥和CPT基化合物的嘗試已有報(bào)道，其中，絕大多數(shù)用20 (S)-羥基的酯化來引入各種保護(hù)官能團(tuán)，包括親油和可離子化官能團(tuán)(Chem. Rev. ,2009,109(1), PP 213-235)。酯前藥向天然CPT的轉(zhuǎn)化是由一組存在于許多動(dòng)物(包括人)血液中的稱為酯酶的酶所介導(dǎo)的。酯前藥的弱點(diǎn)為酯鏈在人體內(nèi)生理?xiàng)l件下穩(wěn)定性不好，過于容易被酯酶打斷，CPT酯前藥的臨床效果不理想(Chem. Rev.，2009，109(1),pp 213-235)。另外，已有人制備出CPT的20(S)-0-磷酸或簡單膦酸酯來增大水溶性和在體內(nèi)的內(nèi)酯穩(wěn)定性。然而，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，20 (S) -0-磷酸或簡單膦酸酯在生理?xiàng)l件下不能轉(zhuǎn)化成CPT，因此它們不能被用作 CPT 前藥(Organic Lett.，2004，6 (3)，pp321_324)。CPT 的 20 (S)-O-磷酸或簡單膦酸酯衍生物本身沒有抗癌活性。因此，現(xiàn)有技術(shù)中仍然需要尋找這樣的CPT前藥，其具有適宜的水溶性，且在生理?xiàng)l件下具有適宜的酶解活性以釋放出CPT活性成分。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的CPT衍生物，其具有適宜的內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性以及適宜的水溶性。本發(fā)明的另一目的是提供一種新的CPT衍生物，其在生理?xiàng)l件下可以釋放出具有抗癌活性的CPT成分。本發(fā)明的另一目的是提供一種新的CPT衍生物，其在生理?xiàng)l件下可以釋放出包括 CPT在內(nèi)兩種具有抗癌活性的成分，體現(xiàn)了協(xié)同效應(yīng)。本發(fā)明的另一目的是提供一種通過亞磷酰胺化學(xué)制備上述20 (S)-O-核苷酸CPT 衍生物的方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種通過亞膦酸酯化學(xué)制備上述20 (S)-O-核苷酸CPT 衍生物的方法。本發(fā)明的再一目的是提供一種改進(jìn)的治療某些種類癌癥的方法。為了實(shí)現(xiàn)這些目的并且與本發(fā)明的目的一致，作為本發(fā)明實(shí)施方式和本文寬泛的描述，本發(fā)明涉及式I化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽
0015
權(quán)利要求
1.一種水溶性喜樹堿衍生物，具有式I的結(jié)構(gòu)，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喜樹堿衍生物，其中，所述A部分為核苷或者核苷類似物，其中，所述核苷類似物是指核苷中的戊糖部分和/或堿基中的一個(gè)或多個(gè)碳上H、氮上H或羥基上H被取代的核苷衍生物，以及具有如下堿基的類似物該堿基不是腺嘌呤、胸腺嘧啶、 胞嘧啶或鳥嘌呤，而是其他的具有1-3個(gè)單環(huán)和1-3個(gè)N、0或S原子的雜芳基或者雜脂環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的喜樹堿衍生物，其具有式II的結(jié)構(gòu)，
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喜樹堿衍生物，其中，B是被以下基團(tuán)取代的胸腺嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶或鳥嘌呤烷基、芳基、或雜芳基或者雜脂環(huán)基，其中所述雜芳基或者雜脂環(huán)基具有1-3個(gè)單環(huán)或稠環(huán)，以及1-3個(gè)N、0或S原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喜樹堿衍生物，其中，Rl為C1-C4?；?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的喜樹堿衍生物，其中，Rl為乙?；?。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喜樹堿衍生物，其中，Rl= R3 = H，R2 = OH, B = H、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、尿嘧啶或5-氮雜胞嘧啶。0，P、Q式II
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喜樹堿衍生物，其中，Rl= Ac, R2 = R3 = H, B = H、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、尿嘧啶、5-氮雜胸腺嘧啶或2-氯腺嘌呤，其中，氨基中的一個(gè)氫由乙?；〈?。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喜樹堿衍生物，其中，Rl= Ac, R2 = F、R3 = H，B = 2-氯腺嘌呤，其中，氨基中的一個(gè)氫由乙?；〈?。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喜樹堿衍生物，其中，Rl= Ac,R2 = H、R3 = 0Ac,B = 2-氟腺嘌呤，其中，氨基中的一個(gè)氫由乙?；〈?。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喜樹堿衍生物，其中，Rl= Ac,R3 = H，R2 = 0Ac,B = H、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、尿嘧啶、5-氮雜胸腺嘧啶，其中，氨基中一個(gè)氫由乙酰基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喜樹堿衍生物，其為下表中化合物之一
13. 一種用于制備權(quán)利要求3所述化合物的方法，包括以下步驟(1)使CPT與氨基磷酰氯反應(yīng)，生成CPT20 (S)-O-亞磷酰胺中間體；(2)使CPT20(S)-0-亞磷酰胺中間體與式III化合物接觸，生成20(S)-0-亞磷酸三酯前體；
14. 一種用于制備權(quán)利要求3所述化合物的方法，包括以下步驟(1)使CPT與2-氯-4H-1,3,2-苯并二氧磷雜環(huán)-4-酮反應(yīng)，接著再與TEAB反應(yīng)，生成 CPT亞膦酸單酯中間體；(2)使CPTH-膦酸酯中間體與酰氯反應(yīng)，然后再與式III化合物接觸，生成CPT H-膦酸二酯前體；
15. 一種用于制備權(quán)利要求3所述化合物的方法，包括以下步驟 (1)將式III化合物用對堿敏感的連接劑固定到一種固體載體上，
16. 一種用于制備權(quán)利要求3所述化合物的方法，包括以下步驟式III式III(1)將式III化合物用對堿敏感的連接劑固定到一種固體載體上，V'式 III其中，Rl為H;R2、R3可以相同或不同，獨(dú)立地代表H、鹵素、羥基、烷氧基或者酶反應(yīng)活性部分；B是氫、取代或未取代的胸腺嘧啶、取代或未取代的腺嘌呤、取代或未取代的胞嘧啶、取代或未取代的鳥嘌呤、取代或未取代的尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-氮雜胞嘧啶、2-氟腺嘌呤、 2-氯腺嘌呤或3，4，7，8_四氫咪唑[1，3] 二氮雜卓-8-醇，或者B是不同于腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶或鳥嘌呤的雜芳基或者雜脂環(huán)基并且優(yōu)選具有1-3個(gè)單環(huán)和1-3個(gè)N、0或S原子；(2)使CPT與2-氯-4H-1,3,2-苯并二氧磷雜環(huán)-4-酮反應(yīng)，接著再與TEAB反應(yīng)，生成 CPT亞膦酸單酯中間體；(3)使CPT亞膦酸單酯中間體與酰氯反應(yīng)，然后再與被固定在所述載體的III化合物接觸，生成CPT亞膦酸二酯前體；(4)通過氧化和脫保護(hù)將該CPT亞膦酸二酯前體轉(zhuǎn)化為使II化合物。
17.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)所述的喜樹堿衍生物中的至少一種和至少一種藥用載體或稀釋劑。
18.權(quán)利要求17所述藥物組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，其中所述癌癥是肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、黑素瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、腦癌、腎癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、尿道癌、胃腸癌、白血病、小細(xì)胞肺癌、固體腫瘤或血液腫瘤。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的用途，其中所述癌癥是小細(xì)胞肺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種喜樹堿的水溶性衍生物及其制備方法，該衍生物具有式I的結(jié)構(gòu)。該喜樹堿衍生物具有提高的抗癌活性。
文檔編號A61P35/02GK102153607SQ20101011158
公開日2011年8月17日 申請日期2010年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月11日
發(fā)明者周文強(qiáng), 張慶華, 鄧靜 申請人:湖南方盛華美醫(yī)藥科技有限公司