專利名稱：2-甲基-3-硝基苯乙酸合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2 -甲基-3-硝基苯乙酸合成方法，屬于有機合成。
背景技術(shù)：
2-曱基_3-硝基苯乙酸為淺黃色至白色固體粉末，熔點131。C 134。C, 溶于水、醇，是合成藥物鹽酸羅匹尼羅的一種重要中間體。鹽酸羅匹尼羅為新 開發(fā)的治療帕金森病(簡稱PD)的第二代多巴胺受體激動劑，具有與天然多巴 胺極相似的簡單化學結(jié)構(gòu)，極少有神經(jīng)方面的副作用。
3-Nitro-0-xylene[J] J.Chem.Soc.(C),1969: 1935 ~ 1936報道了 一種以鄰二曱苯為
原料，經(jīng)過硝化、氧化、水解、還原、氯化、氰代、水解等七步反應(yīng)步驟， 合成2-曱基-3-硝基苯乙酸的方法，其合成路線如下
該方法反應(yīng)步驟多，而且總收率僅為10%。 為了減少合成2-甲基-3-硝基苯乙酸反應(yīng)步驟，廣東藥學院藥科學 院的李康，楊兆琪，文富華等.《羅匹尼羅中間體2-曱基-3-硝基苯乙酸 的合成》[J]中國藥房，2007， 18 ( 19 ): 1467 ~ 1468公開了 一種2 -甲基 -3 -硝基笨乙酸合成方法，其合成路線如下所示CHO
PhCO2NHCH2CO(^H
Ac()Na
H202
N02
該方法以2-曱基-3-硝基苯甲醛為原料，經(jīng)與苯曱酰甘氨酸微波反 應(yīng)，得到4- (2-甲基-3-硝基苯曱撐基)-2-苯基-5 (4H)-噁唑酮， 再經(jīng)過氧化合成2-甲基-3-硝基苯乙酸。該方法經(jīng)二步反應(yīng)步驟得到2 -曱基-3-硝基苯乙酸為無色油狀物，對所得到的2-甲基-3-硝基苯乙 酸的純度未作說明。
另外該方法的原料是2-曱基-3-硝基苯曱醛，王松青，鄧向陽，王紹 杰等.《羅匹尼羅中間體2-曱基-3-苯乙腈的合成》[J]沈陽藥科大學學 報，2000, 17 ( 2 ): 103 ~ 104公開了 2 -曱基-3 -硝基苯曱醛的制備方法。 是以鄰二曱苯為起始原料，經(jīng)過硝化、氧化、水解三步反應(yīng)得到2-曱基-3-硝基笨甲醛，其合成路線如下所示
戰(zhàn)
i!N〇3/hT2S04>
-CH3 Crt),'y'Ac2Q CH3 CH3COOH
2-曱基-3-硝基苯曱醛總收率為20%。廣東藥學院藥科學院的合成2 曱基-3 _硝基笨乙酸合成方法，從原料鄰二曱笨算起仍有5步反應(yīng)步驟。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種原料易 得、反應(yīng)步驟少的2-曱基-3-硝基苯乙酸合成方法。
為了解決所述的技術(shù)問題，本發(fā)明選擇2-甲基笨乙酸為原料， 一歩硝 化2 _曱基笨乙酸合成2 -曱基_ 3 -硝基苯乙酸。本發(fā)明選^^硝酸—醋酐作為硝化體系，通過醋酐調(diào)節(jié)硝化體系的酸度，使該硝化體系具有較強的硝 化能力，又不使硝化能力過于強，并反應(yīng)條件趨于緩和，減少過度賄化所 產(chǎn)生的副產(chǎn)物。在反應(yīng)體系中加入二氯甲烷惰性溶劑，使反應(yīng)在均相體系 中進行，達到調(diào)節(jié)反應(yīng)速度和提高反應(yīng)選擇性，以及減少了醋酐的消耗量目的。
本發(fā)明的合成路線為
<formula>formula see original document page 5</formula>
本發(fā)明提供一種2-甲基-3硝基苯乙酸的合成方法，其分子結(jié)構(gòu)式如 (I)所示
<formula>formula see original document page 5</formula>
(I)
包括以下步驟以2-甲基笨乙酸為原料，分別將2-甲基苯乙酸、醋酐和二 氯曱烷加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下降低反應(yīng)溫度至0°C ,滴加98%硝酸，滴 加完畢后，在反應(yīng)溫度為-10。C 10。C繼續(xù)反應(yīng)1 3小時后，過濾，得到目 的產(chǎn)物(I),其中2-曱基苯乙酸與硝酸、醋酐的摩爾比為1:1.40 1.60: 1.10。 本發(fā)明優(yōu)選的2-甲基-3硝基苯乙酸的合成方法，包括以下步驟以2-甲基苯乙酸為原料，分別將2-甲基苯乙酸、醋酐和二氯甲烷加入到反應(yīng)瓶 中，攪拌下降低反應(yīng)溫度至0°C ，滴加98%硝酸，滴加完畢后，在反應(yīng)溫度 為-5。C 5。C繼續(xù)反應(yīng)2小時后，過濾，得到目的產(chǎn)物(I),其中2-曱基苯 乙酸硝酸醋酐的摩爾比為1:1.50: 1.10。 本發(fā)明的優(yōu)點
本發(fā)明反應(yīng)步驟少，僅2-曱基苯乙酸一步硝化反應(yīng)便可得到目的產(chǎn)物 2—甲基—3硝基笨乙酸；本發(fā)明的原料2-曱基苯乙酸市場有售，并價格低廉， 與已有技術(shù)相比無需合成制備相應(yīng)的原料。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進 一 步詳細說明。
2-曱基苯乙酸是深圳市榮盛化工有限公司銷售的，價格為40元/Kg 。 實施例1:
在裝有溫度計和攪拌裝置的反應(yīng)瓶中，分別加入20g(0.133moL)2-甲基 苯乙酸、15g(0.147moL)醋酐及20mL 二氯甲烷，攪拌下降溫至反應(yīng)溫度為 0°C，開始滴力卩98%濃硝酸12g ( O.l卯moL ),滴加完畢后，在反應(yīng)溫度為 0°C ~ 5T繼續(xù)反應(yīng)3.0h后，過濾，得到2-曱基-3-硝基苯乙酸15.76g，收率 為60.6% 。
結(jié)構(gòu)鑒定
IR(溴花鉀壓片，cm") : 1718和1267 ( COOH), 1526和1340 (N02)。 H'雨R(500MHz，DMSO): 5 2.28(3H，s),3.79(2H,s)，7.37 ~ 7.40 ( lH,t),7.54 ~ 7.55 (lH,d) ,7.73 ~ 7.74(1H,d)，12.56(lH,s)。
元素分析，分子式C9H9N04，
理"i侖值(％ ): C 55.38, H 4.58, N 7.23. 實測值(％ ): C 55.39， H 4.65 , N7.18. MS(m/z):195
上述分析數(shù)據(jù)證實該方法得到化合物確實是2 -曱基-3硝基苯乙酸。 實施例2:
在裝有溫度計和攪拌裝置的反應(yīng)瓶中，分別加入20g(0.133moL)2-曱基 苯乙酸、15g(0.147moL)醋酐及20mL二氯曱烷，攪拌下降溫至反應(yīng)溫度為 0°C，開始滴力p 98%濃硝酸13.4g ( 0.212 moL)，滴加完畢后，在反應(yīng)溫度 為(TC ~ 5。C繼續(xù)反應(yīng)2.0h后，過濾，得到2-曱基-3-硝基苯乙酸15.96g， 收率為61.4% 。 結(jié)構(gòu)鑒定
IR(溴花鉀壓片，citT'): 1718和1263 ( COOH)， 1524和1333 (N02)。 H'NMR(500MHz,DMSO): 5 2.43(3H,s), 3.79(2H,s), 7.26 ~ 7.32( 1 H，t), 7.43 7.44 ( 1H,d ) ,7.71 ~ 7.73( 1 H,d), 12.54( 1H,s)。
元素分析，分子式C9H9N04，
理論值(％ ): C 55.38, H 4,58, N 7.23. 實測〈直(％ ): C 55.42， H 4.65 , N 7.14.
6MS(m/z):195
上述分析數(shù)據(jù)證實該方法得到化合物確實是2-曱基-3硝基苯乙酸。 實施例3:
在裝有溫度計和攪拌裝置的反應(yīng)瓶中，分別加入20g(0.133moL)2-曱 基苯乙酸、15g(0.147moL)醋酐及20mL二氯曱烷，攪拌下降溫至反應(yīng)溫度 為0°C ，開始滴加98%纟農(nóng)硝'酸12.9g ( 0.205 moL)，滴加完畢后，在5~ 10 。C保溫繼續(xù)反應(yīng)1.0h后，過濾，得到2-甲基-3-硝基苯乙酸15.50g,收率為 59.6% 。
結(jié)構(gòu)鑒定
IR(溴花鉀壓片，cm一) 1718和1264 ( COOH), 1525和1334 ( N02 )。 H'NMR(500MHz,DMSO): 5 2.33(3H,s)，3.78(2H，s)，7.26 7.33 ( 1H，t) ,7.43 ~ 7.44 ( lH,d) ,7.71 ~ 7.73(1H,d),12.52(lH,s)。
元素分析，分子式C9H9N04,
理論值(％ ): C 55.38, H 4.58, N 7.23. 實測值(％ ): C 55.70, H4.80 ， N7.10. MS(m/z):195
上述分析數(shù)據(jù)證實該方法得到化合物確實是2-甲基-3硝基苯乙酸。
權(quán)利要求
1、一種2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法，其分子結(jié)構(gòu)式如(I)所示包括以下步驟以2-甲基苯乙酸為原料，分別將2-甲基苯乙酸、醋酐和二氯甲烷加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下降低反應(yīng)溫度至0℃，滴加98％硝酸，滴加完畢后，在反應(yīng)溫度為-10℃～10℃繼續(xù)反應(yīng)1～3小時后，過濾，得到目的產(chǎn)物(I)，其中2-甲基苯乙酸∶硝酸∶醋酐的摩爾比為1∶1.40～1.60∶1.10。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法，包括以下步驟以2-甲基苯乙酸為原料，分別將2-甲基苯乙酸、醋酐和二氯甲烷加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下降低反應(yīng)溫度至0℃，滴加98％硝酸，滴加完畢后，在反應(yīng)溫度為-5℃～5℃繼續(xù)反應(yīng)2小時后，過濾，得到目的產(chǎn)物(I)，其中2-甲基苯乙酸∶硝酸∶醋酐的摩爾比為1∶1.50∶1.10。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-曱基-3-硝基苯乙酸的合成方法，包括以下步驟 以2-甲基苯乙酸為原料，分別將2-曱基苯乙酸、醋酐和二氯曱烷加入到反 應(yīng)瓶中，攪拌下降低反應(yīng)溫度至0°C,滴加98%硝酸，滴加完畢后，在反應(yīng) 溫度為-5。C 5。C繼續(xù)反應(yīng)2小時后，過濾，得到目的產(chǎn)物(I),其中2-曱 基笨乙酸硝酸醋酐的摩爾比為1:1.50: 1.10。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-甲基-3-硝基苯乙酸合成方法。該方法包括以下步驟以2-甲基苯乙酸為原料，分別將2-甲基苯乙酸、醋酐和二氯甲烷加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下降低反應(yīng)溫度至0℃，滴加98％硝酸，滴加完畢后，在反應(yīng)溫度為-10℃～10℃繼續(xù)反應(yīng)1～3小時，過濾，得到目的產(chǎn)物(I)，其中2-甲基苯乙酸∶硝酸∶醋酐的摩爾比為1∶1.40～1.60∶1.10。本發(fā)明主要用于2-甲基-3-硝基苯乙酸化合物的合成。
文檔編號C07C205/00GK101486654SQ20091011913
公開日2009年7月22日 申請日期2009年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月4日
發(fā)明者姚逸倫, 姬明理, 崔軍民, 張麗潔, 惠培華, 恒 柳, 樊學忠, 蘇天鐸, 黃小梧 申請人:西安近代化學研究所