專(zhuān)利名稱(chēng)：S-2-氨基丁酰胺的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一條以L - (+)-蛋氨酸為原料，經(jīng)羥化脫甲硫基成鹽，
羥基溴代，羧基酯化，催化加氫脫溴和酯氨解反應(yīng)制備抗癲癇治療藥 物左乙拉西坦主要中間體S-2-氨基丁酰胺的新路線。
背景技術(shù)：
本發(fā)明化合物的化學(xué)名稱(chēng)S-2-氨基丁酰胺，結(jié)構(gòu)如下
S-2-氨基丁酰胺是重要的生理活性物質(zhì)的前體和基本結(jié)構(gòu)單元，如用 于合成抗癲癇藥CS)-a-乙基-2-氧代四氫化吡咯乙酰胺(左乙拉西坦),一 系列咪唑啉二酮衍生物及其它復(fù)雜手性有機(jī)分子的中間體。
目前，已報(bào)道的S-2-氨基丁酰胺制備方法有生物發(fā)酵法[JP2002 253294; WO 2006090265]和化學(xué)合成法，目前主要采用化學(xué)合成法， 合成方法之一來(lái)用Strecker反應(yīng)，即丙醛為原料，在氨存在下與氰化 鈉反應(yīng)，生成2-氨基丁腈，水解得2-氨基丁酸[1. Kendall, E.C.; McKenzie， B. F. —Aesej, Coll. Vol. 1, p.21 (1941); Vol. 9， p.4 (1929); 2. Clarke, H. T.; Bean, H. J. Og"m'c ^"Aases, Coll. Vol. 2, p'29 (1943); Vol. ll，p.4 (1931)]，再經(jīng)酯化、氨解生成消旋體的2-氨基丁酰 胺，進(jìn)行光學(xué)拆分得S-2-氨基丁酰胺。另一種合成方法是以正丁酸作原料，經(jīng)過(guò)a-溴代、氨解得2-氨基 丁酸后，和上述方法類(lèi)似地再轉(zhuǎn)化為S-2-氨基丁酰胺[中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申 請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)，公開(kāi)號(hào)CN 101130504A]。
目前還沒(méi)有利用其它a-氨基酸直接轉(zhuǎn)化制備S-2-氨基丁酰胺的 報(bào)道。
《,
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，本發(fā)明旨在提供一種S-2-氨基丁酰胺的 新合成路線，以L-(+)-蛋氨酸(式l)為原料，在醇類(lèi)或醚類(lèi)溶劑存 在下，經(jīng)含氯有機(jī)羧酸酯作用，進(jìn)行脫甲硫基羥化后形成S-2-氨基 -4-輕基丁酸鹽酸鹽(式3)，接著羥基溴代給出S-2-氨基-4-溴丁酸 氫溴酸鹽(式4)、羧基甲酯化得S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯鹽酸鹽(式 5)、鎳催化加氫脫鹵轉(zhuǎn)化為S-2-氨基丁酸甲酯(式6)，最后甲酯氨 解生成S-2-氨基丁酰胺(式2)。
本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式如下:
本發(fā)明的進(jìn)一步設(shè)置如下:
脫甲硫基、羥基化和形成鹽酸鹽使用的含氯有機(jī)羧酸酯可以是 l-3個(gè)氯原子的氯代戊酸、丁酸、丙酸、乙酸和甲酸的甲酯或乙酯，蛋氨酸與含氯有機(jī)羧酸酯中所含氯的當(dāng)量比為1:1 3，最佳為1:2。
所述的醇類(lèi)或醚類(lèi)溶劑選自d C4的各種醇類(lèi)或C2 C6的各種 醚類(lèi)。
羥基溴代反應(yīng)是在高壓釜中，用20 40%HBr在d C4脂肪酸 中的溶液下，優(yōu)選為C2 C3脂肪酸，加熱實(shí)現(xiàn)；
羧基甲酯化采用Q C3脂肪醇作甲基化試劑和質(zhì)子酸作酯化催 化劑，使用醇/酰氯體系最好。
催化加氫脫溴首先把鹽酸鹽采用乙胺類(lèi)縛酸劑處理，使S-2-氨基 _4-溴丁酸甲酯鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為游離氨基酸酯，然后在催化劑存在下氫 解得S-2-氨基丁酸甲酯；催化劑使用鎳型催化劑，如,藻土、衛(wèi) 硫酸鋇、甲酸鎳、雷尼鎳和硼化鎳的任意一種。
本發(fā)明更進(jìn)一步的設(shè)置如下
(1) 、脫甲硫基羥化把L-(+)-蛋氨酸溶于水-醇或水-醚溶劑中， 水/醇或水/醚之比為10 5:1， L-(+)-蛋氨酸在溶劑中的濃度為10 50 mmol/100mL.在攪拌和加熱條件下，把20 90mmo1含氯有機(jī)羧酸 酯滴入上述溶液中，在溶劑回流溫度下反應(yīng)6 35小時(shí)，至反應(yīng)完全。 把上述反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用有機(jī)溶劑30 mL萃取一次，洗二次， 減壓下除去水相中的溶劑，得固體粗產(chǎn)物，在100 mL水-酮-醇溶劑 中重結(jié)晶，即得純的白色結(jié)晶固體S-2-氨基-4-羥基丁酸鹽酸鹽，收率 70-85%;
(2) 、羥基溴代在高壓釜中，把S-2-氨基-4-羥基丁酸鹽酸鹽 溶于20 40。/。HBr/AcOH溶液中，加熱到65 80。C，密閉反應(yīng)3 6小時(shí)，冷卻、過(guò)濾，用醚洗滌、真空干燥得白色固體產(chǎn)物S-2-氨基-4-溴丁酸氫溴酸鹽，收率85 90%。
(3) 、羧基甲酯化把無(wú)水甲醇冷卻到0°(:的溫度下，向其中 加入乙酰氯，加完后攪拌0.5 1.5小時(shí)，再加入S-2-氨棊-4-溴丁 酸氫溴酸鹽，反應(yīng)8 24小時(shí)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸除溶劑、真空干燥 后得固體產(chǎn)物S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯鹽酸鹽，收率90 95%。
(4) 、鎳催化加氫脫鹵將上述S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯鹽酸 鹽溶于無(wú)水甲醇中，加入乙胺類(lèi)縛酸劑，攪拌、加入醚，過(guò)濾乙胺類(lèi) 鹽酸鹽，除去濾液中的溶劑，向殘留物中加無(wú)水甲醇，再加入乙胺類(lèi) 和新制備的鎳催化劑，導(dǎo)入氫，加氫反應(yīng)持續(xù)6 15小時(shí)，濾去催化 劑，減壓除去溶劑后得油狀產(chǎn)物S-2-氨基丁酸甲酯。
(5) 、甲酯氨解把S-2-氨基丁酸甲酯溶于被氨氣飽和的醇溶 液中，加入少量去離子水，室溫下攪拌12-24小時(shí)，減壓除去溶劑后 得油狀物，用芳烴重結(jié)晶給出白色固體S-2-氨基丁酰胺，收率85 95%。
甲酯氨解采用氨氣飽和的醇溶液體系于室溫下進(jìn)行。
發(fā)明的有益效果
首先，本發(fā)明采用了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的原料，發(fā)展了一條制備
S- (+) -2-氨基丁,的新路線。
其次，采用本發(fā)明的技術(shù)，設(shè)備投資少、操作簡(jiǎn)便、安全性高。 并且，本發(fā)明不使用貴重的試劑，產(chǎn)物收率可提高20%以上，大大降
低了生產(chǎn)成本。躺麯放
下面結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，有必要在此指出 的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā) 明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對(duì) 本發(fā)明做出一些非本質(zhì)的改ift和調(diào)整。 實(shí)施例1
將L-(+)-蛋氨酸14.9克(100毫摩爾)溶于250毫升水和70毫 升乙醇的混合溶劑中，升溫至30-60°C，向其中滴加2-氯丙酸乙酯27.3 克(200毫摩爾)，加完后，在該反應(yīng)溫度下攪拌反應(yīng)8 24小時(shí)， 然后再加熱回流4 8小時(shí)，冷卻到室溫，向體系中加入乙酸乙酯各 100毫升萃取一次，洗二次，減壓下除去水相中的溶劑，過(guò)濾，得固 體粗產(chǎn)物，所得固體粗產(chǎn)物在350 mL水-酮-醇溶劑中重結(jié)晶，即得 純的白色結(jié)晶產(chǎn)物S-2-氨基-4-羥基丁酸鹽酸鹽13.3克(收率85%), 熔點(diǎn)203 。C，比旋光度-8.5 °C (c=2，H20 22°C)。
在高壓釜中，把S-2-氨基-4-羥基丁酸鹽酸鹽(4.68克,30毫摩爾) 溶于30毫升33MHBr/AcOH溶液中，加熱到65 80。C，密閉反應(yīng)6 小時(shí)，冷卻至室溫、過(guò)夜后過(guò)濾，用乙醚洗滌數(shù)次、真空干燥得白色 固體產(chǎn)物S-2-氨基-4-溴丁酸氫溴酸鹽7.1克，收率 90%，熔點(diǎn)182 185。C，比旋光度13 °C (589nm,c=l，H20)。
把180毫升無(wú)水甲醇冷卻到0°C，向其中滴加22.5毫升乙酰氯， 加完后攪拌1小時(shí)，再加入L-2-氨基-4-溴丁酸氫溴酸鹽(7.89克，30毫摩爾)，在25。C下，反應(yīng)24小時(shí)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸除溶劑、真 空干燥后得固體產(chǎn)物S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯鹽酸鹽6.56克，收率 94%。
將上述S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯鹽酸鹽(3.489克，15毫摩爾)溶于 6毫升無(wú)水甲醇中，加入2毫升二乙胺，攪拌5 20分鐘，加入50 毫升乙醚，過(guò)濾生成的二乙胺鹽酸鹽，減壓下除去濾液中的溶劑，向 殘留物中加30 50毫升無(wú)水甲醇，2毫升二乙胺，再加入新制備的 5%鎳膽藻土催化劑(L8克)，導(dǎo)入氫，反應(yīng)10小時(shí)，濾去催化劑， 減壓除去溶劑后得油狀產(chǎn)物S-2-氨基丁酸甲酯1.74克，收率99%。
把S-2-氨基丁酸甲酯(L76克，15毫摩爾)溶于15毫升被氨氣 飽和的乙醇溶液中，加入1.2毫升去離子水，室溫下攪拌24小時(shí)， 減壓除去溶劑后得油狀物，用甲苯重結(jié)晶給出白色固體L-2-氨基丁酰 胺1.438克，收率94%。
實(shí)施例2
將L-(+)-蛋氨酸8.94克(60毫摩爾)溶于200毫升水和30毫 升乙醇的混合溶劑中，升溫至30-60。C,向其中滴加二氯乙酸甲酯6.5 克(60毫摩爾)，加完后，在該反應(yīng)溫度下攪拌反應(yīng)8 24小時(shí)，然 后再加熱回流4 8小時(shí)，冷卻到室溫，向體系中加入乙酸乙酯各60 毫升萃取一次，洗二次，減壓下除去水相中的溶劑，過(guò)濾，得固體粗 產(chǎn)物，所得固體粗產(chǎn)物在200 mL水-酮-醇溶劑中重結(jié)晶，即得純的 白色結(jié)晶產(chǎn)物S-2-氨基-4-羥基丁酸鹽酸鹽7.58克，收率81%，熔點(diǎn)203 。C，比旋光度-8.5 °C (c=2，H20 22°C)。
在高壓釜中，把S-2-氨基-4-羥基丁酸鹽酸鹽(9.36克，60毫摩爾) 溶于50毫升30。/。HBr/AcOH溶液中，加熱到70 80。C，密閉反應(yīng)7 小時(shí)，冷卻至室溫、過(guò)夜后過(guò)濾，用乙醚洗滌數(shù)次、真空干燥得白色 固體產(chǎn)物S-2-氨基-4-溴丁酸氫溴酸鹽14.51克，收率 92%，熔點(diǎn) 182 185°C，比旋光度13 °C (589nm,c-l，H20)。
把250毫升無(wú)水甲醇冷卻到0°C，向其中滴加37.5毫升乙酰氯， 加完后攪拌1小時(shí)，再加入S-2-氨基-4-溴丁酸氫溴酸鹽(13.15克，50 毫摩爾)，在25T下，反應(yīng)24小時(shí)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸除溶劑、真 空干燥后得固體產(chǎn)物S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯鹽酸鹽10.58克，收率 91%。
將上述S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯鹽酸鹽(6.98克，30毫摩爾)溶于 12毫升無(wú)水乙醇中，加入4毫升三乙胺，攪拌20分鐘，加入100毫 升乙醚，過(guò)濾生成的三乙胺鹽酸鹽，減壓下除去濾液中的溶劑，向殘 留物中加30 50毫升無(wú)水乙醇，4毫升三乙胺，再加入新制備的雷 尼鎳催化劑(0.35克)，導(dǎo)入氫，反應(yīng)14小時(shí)，濾去催化劑，減壓除 去溶劑后得油狀產(chǎn)物S-2-氨基丁酸甲酯3.493克，收率99.5%。
把S-2-氨基丁酸甲酯(3. 51克，30毫摩爾)溶于25毫升被氨 氣飽和的甲醇溶液中，加入2.4毫升去離子水，室溫下攪拌20小時(shí)， 減壓除去溶劑后得油狀物，用苯重結(jié)晶給出白色固體S-2-氨基丁酰 胺2.73克，收率89%。
權(quán)利要求
1、一種S-2-氨基丁酰胺的生產(chǎn)方法，以L-(+)-蛋氨酸為原料，在醇類(lèi)或醚類(lèi)溶劑存在下，經(jīng)含氯有機(jī)羧酸酯作用，進(jìn)行脫甲硫基羥化和形成S-2-氨基-4-羥基丁酸鹽酸鹽，接著羥基溴代得S-2-氨基-4-溴丁酸氫溴酸鹽，經(jīng)羧基甲酯化得S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯鹽酸鹽，鎳催化加氫脫鹵轉(zhuǎn)化為S-2-氨基丁酸甲酯，最后氨解生成S-2-氨基丁酰胺。
2、 如權(quán)利要求1所述的S-2-氨棊丁酰胺的生產(chǎn)方法，其特征在 于含氯有機(jī)羧酸酯為1-3個(gè)氯原子的氯代戊酸、丁酸、丙酸、乙酸 和甲酸的甲酯或乙酯。
3、 如權(quán)利要求1所述的S-2-氨基丁酰胺的生產(chǎn)方法，其特征在 于蛋氨酸與含氯有機(jī)羧酸酯中所含氯的當(dāng)量比為L(zhǎng)l 3。
4、 如權(quán)利要求3所述的S-2-氨基丁酰胺的生產(chǎn)方法，其特征在 于蛋氨酸與含氯有機(jī)羧酸酯中所含氯的當(dāng)量比為L(zhǎng)2。
5、 如權(quán)利要求1所述的S-2-氨基丁酰胺的生產(chǎn)方法，其特征在 于所述的醇類(lèi)或醚類(lèi)溶劑是d C4的醇或C2 C6的醚。
6、 如權(quán)利要求1所述的S-2-氨基丁酰胺的生產(chǎn)方法，其特征在 于羧基甲酯化采用醇/酰氯體系作甲基化試劑和質(zhì)子酸作酯化催化 劑。
7、 如權(quán)利要求1所述的S-2-氨基丁酰胺的生產(chǎn)方法，其特征在 于鎳催化加氫脫溴首先把鹽酸鹽采用乙胺類(lèi)縛酸劑處理，使S-2-氨基_4_溴丁酸甲酯鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為游離氨基酸酯，然后在催化劑存在 下氫解得S-2-氨基丁酸甲酯。
8、 如權(quán)利要求7所述的S-2-氨基丁酰胺的生產(chǎn)方法，其特征在 于催化劑選自鎳型催化劑如鎳/硅藻土、鎳牖酸鋇、甲酸鎳、雷尼 鎳和硼化鎳的任意一種。
9、 如權(quán)利要求1所述的S-2-氨基丁酰胺的生產(chǎn)方法，其特征在于(1) 、脫甲硫基羥化把L-(+)-蛋氨酸溶于水-醇或水-醚溶劑中，水/醇或水/醚之比為10 5:1， L-(+)-蛋氨酸在溶劑中的濃度為10 50 mmol/100mL.在攪拌和加熱條件下，把20 90mmo1含氯有機(jī)羧酸 酯滴入上述溶液中，在溶劑回流溫度下反應(yīng)6 35小時(shí)，至反應(yīng)完全。 把上述反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用有機(jī)溶劑30 mL萃取一次，洗二次， 減壓下除去水相中的溶劑，得固體粗產(chǎn)物，在100 mL水-酮-醇溶劑 中重結(jié)晶，即得純的白色結(jié)晶固體S-2-氨基-4-羥基丁酸鹽酸鹽；(2) 、羥基溴代在高壓釜中，把S-2-氨基-4-羥基丁酸鹽酸鹽 溶于20 40y。HBr/AcOH溶液中，加熱到65 8(TC，密閉反應(yīng)3 6 小時(shí)，冷卻、過(guò)濾，用醚洗滌、真空干燥得白色固體產(chǎn)物S-2-氨基-4-溴丁酸氫溴酸鹽；(3) 、羧基甲酯化把無(wú)水甲醇冷卻到OnC的溫度下，向其中 加入乙酰氯，加完后攪拌0.5 1.5小時(shí)，再加入S-2-氨基-4-溴丁酸氫 溴酸鹽，反應(yīng)8 24小時(shí)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸除溶劑、真空干燥后得 固體產(chǎn)物S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯鹽酸鹽；(4) 、鎳催化加氫脫鹵將上述制得的S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯 鹽酸鹽溶于無(wú)水甲醇中，加入乙胺類(lèi)縛酸劑，攪拌、加入醚，過(guò)濾乙 胺類(lèi)鹽酸鹽，除去濾液中的溶劑，向殘留物中加無(wú)水甲醇，再加入乙 胺類(lèi)和新制備的鎳催化劑，導(dǎo)入氫，加氫反應(yīng)持續(xù)6 15小時(shí)，濾去 催化劑，減壓除去溶劑后得油狀產(chǎn)物S-2-氨基丁酸甲酯；(5) 、甲酯氨解把S-2-氨基丁酸甲酯溶于被氨氣飽和的醇溶液 中，加入少量去離子水，室溫下攪拌12-24小時(shí)，減壓除去溶劑后得 油狀物，用芳烴重結(jié)晶給出白色固體S-2-氨基丁酰胺。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種S-2-氨基丁酰胺的生產(chǎn)方法，屬于化工合成技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明以L-(+)-蛋氨酸為原料，在醇類(lèi)或醚類(lèi)溶劑存在下，經(jīng)含氯有機(jī)羧酸酯作用，進(jìn)行脫甲硫基羥化和形成S-2-氨基-4-羥基丁酸鹽酸鹽，接著羥基溴代得S-2-氨基-4-溴丁酸氫溴酸鹽，經(jīng)羧基甲酯化得S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯鹽酸鹽，鎳催化加氫脫鹵轉(zhuǎn)化為S-2-氨基丁酸甲酯，最后氨解生成S-2-氨基丁酰胺。本發(fā)明具有收率高、安全性好的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C231/02GK101575300SQ20091009945
公開(kāi)日2009年11月11日 申請(qǐng)日期2009年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月11日
發(fā)明者曾敏峰, 沈永淼, 肖慧泉, 齊陳澤 申請(qǐng)人:紹興文理學(xué)院