專利名稱：將19-去甲雄-4-烯-3-酮芳構(gòu)化為雌-1，3，5(10)-三烯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及根據(jù)方案1將19-去甲-雄-4-烯-3-酮(式(II ))芳構(gòu)化為雌-1， 3，5(10)_三烯(式(I ))的方法， 方案1其中，在式(II )和(I )中，各個(gè)R獨(dú)立地為任何化學(xué)穩(wěn)定的基團(tuán)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明基于下列定義α-烷基具有η個(gè)碳原子的一價(jià)的、直鏈或支鏈的飽和烴基團(tuán)。α-亞烷基具有η個(gè)碳原子的二價(jià)的、直鏈或支鏈的飽和烴基團(tuán)。α-烯基具有η個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的一價(jià)的、直鏈或支鏈的烴基團(tuán)。α-炔基具有η個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的一價(jià)的、直鏈或支鏈的烴基團(tuán)。α-環(huán)烯具有η個(gè)碳原子的環(huán)狀單不飽和烴環(huán)。α-烷氧基其中R = Cn-烷基的具有式-OR的直鏈或支鏈的Cn-烷基醚基團(tuán)。α-烯氧基其中R = Cn-烯基的具有式-OR的直鏈或支鏈的Cn-烯基醚基團(tuán)。α-?；趸鵆n-酰基氧基是具有式-O-C (0) -Cn-烷基的直鏈或支鏈的Cn-烷基酯基團(tuán)。一般情況下，η為1至6，優(yōu)選1至4，更優(yōu)選1至3。優(yōu)選的實(shí)例包括乙?；趸捅；趸?。α-烷氧基羰基Cn-烷氧基羰基是-C (0) -O-Cn-烷基基團(tuán)。
一般情況下，η為1至6，優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至4。α-芳烴Cn-芳烴是具有η個(gè)碳原子且不含雜原子的芳香環(huán)系統(tǒng)。C6-芳烴是苯；Cltl-芳烴是萘。α-芳基Cn-芳基是具有η個(gè)碳原子且不含雜原子的一價(jià)芳香環(huán)系統(tǒng)。C6-芳基是苯基。Cltl-芳基是萘基。α-芳氧基Cn-芳氧基是具有式-O-Cn-芳基的Cn-芳基醚。優(yōu)選苯氧基。雜原子雜原子理解為指氧、氮或硫原子。雜芳烴雜芳烴是具有至少一個(gè)不同于碳的雜原子的芳香環(huán)系統(tǒng)。可出現(xiàn)的雜原子為氮原 子、氧原子和/或硫原子。根據(jù)本發(fā)明的單環(huán)雜芳烴具有5或6個(gè)環(huán)原子。具有5個(gè)環(huán)原子的雜芳烴包括例如下列環(huán)噻吩、噻唑、呋喃、吡咯、噁唑、咪唑、吡唑、異噁唑、異噻唑、噁二唑、三唑、四唑和噻二唑。具有6個(gè)環(huán)原子的雜芳烴包括例如下列環(huán)吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。雜環(huán)本發(fā)明上下文中的雜環(huán)是完全氫化的雜芳烴(完全氫化的雜芳烴=飽和的雜 環(huán))，即具有至少一個(gè)不同于碳的雜原子的非芳香環(huán)系統(tǒng)?？沙霈F(xiàn)的雜原子為氮原子、氧原 子和/或硫原子。具有5個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)包括例如下列環(huán)吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷和四氫呋喃。具有6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)包括例如下列環(huán)哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃和硫代嗎啉。不飽和雜環(huán)具有至少一個(gè)雙鍵的雜環(huán)，其中所述環(huán)系統(tǒng)不是芳烴。雜環(huán)基具有自由鍵價(jià)的雜環(huán)。^S術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。優(yōu)選溴。保護(hù)基團(tuán)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的基團(tuán)，特別是由Protective Groups in OrganicChemistry, Third Edition, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts 中獲知的基團(tuán)，其在后續(xù)的反應(yīng)步驟中保護(hù)官能團(tuán)。例如，Cn-烷基、Cn-烯基或Cn-炔基、Cn-烷基羰基、Cn-烷氧基羰基或三烷基甲硅 烷基或雜環(huán)基環(huán)能夠保護(hù)氧官能團(tuán)。三烷基甲硅烷基三烷基甲硅烷基表示-SiR1R2R3基團(tuán)，其中HR3是3個(gè)相同或不同的Cn-烷基 基團(tuán)。一般情況下，η為1至6，優(yōu)選1至4 ；特別優(yōu)選的實(shí)例包括三甲基甲硅烷基和叔丁
基二甲基甲硅烷基。更具體地，本發(fā)明涉及根據(jù)方案2由式(IIa)的化合物制備式(Ia)的雌_1，3， 5 (10)-三烯的方法。 方案2其中，在式(IIa)和(Ia)中，R1和R2 —起形成酮基，或 R1為氫、C1-C6-焼基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基基團(tuán)，或?yàn)橹辽俨糠址腃1-C6-烷 基基團(tuán)，且R2為氫、羥基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-?；趸鶊F(tuán)；R3和R4各自獨(dú)立地為氫、鹵素和/或-0Rb，其中Rb為氫或保護(hù)基團(tuán)，R5為甲基或乙基，且R6-Hal為C3-C13-烷基、C3-C13-烯基或C3-C13-炔基基團(tuán)，在每種情況下均至少被鹵 素單取代，及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的方法特別適用于根據(jù)方案3由通式(IIb)的化合物制備通式(Ib)的化
合物
(lib)(Ib)方案3其中，在式(IIb)和(Ib)中，Hal2為F或Cl，且鍵合到雌三烯基礎(chǔ)骨架的11 β位上。
10
R7'和R7” 一起形成酮基，或R7'為-ORe基團(tuán)，其中Re為氫或保護(hù)基團(tuán)，R7”為C1-C4-烷基或至少部分氟化的C1-C4-烷基，其中R7’鍵合到雌三烯基礎(chǔ)骨架的17 β位上且R7”鍵合到17 α位上，以及R6-Hal1鍵合到雌三烯基礎(chǔ)骨架的7 α位上，且為至少被Hal1單取代的C3-C11-烷 基，其中Hal1為氯、溴或碘原子，及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。其中R7’和R”一起形成酮基團(tuán)的式(IIb)或(Ib)的化合物在下文中分別被稱為 (IIb)-17-酮化合物和(Ib)-17-酮化合物，并分別總結(jié)在式(IIb-17-酮)和(Ib_17_酮)中。 其中R7’為-ORe基團(tuán)(其中鏟為氫或保護(hù)基團(tuán))而且RbSC1-C4-烷基基團(tuán) 或至少部分氟化的C1-C4-烷基基團(tuán)的式(IIb)和(Ib)的化合物在下文中分別被稱為 (IIb-17 β-ORc)化合物和(Ib-17i3-ORe)化合物，并分別總結(jié)于式(IIb_17-β-ORe)和 (Ib-17^ -ORc)中。在IIb-17 β -OH化合物和Ib-17i3 -OH化合物中，17位的羥基以游離形式存在。 在式(IIb-17-酮)、(Ib-17-酮)、(IIb-17β-ORc)和(Ib_17 3 _0RC)中，R6-Hal1 和Hal2各自如方案3中所定義。本發(fā)明的方法特別適用于根據(jù)方案4由通式(IIc)的化合物制備通式(Ic)的化合物。
方案4其中，在式(IIc)和(Ic)中，R8，和R8 ” 一起形成酮基，或R8’為-ORd基團(tuán)，其中Rd為氫或保護(hù)基團(tuán)，R8” 為甲基，i 為3至13的整數(shù)，且Hal為氯、溴或碘原子，及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。其中R8’和R8”一起形成酮基團(tuán)的式(IIc)或(Ic)的化合物在下文中分別被稱為 (IIc)-17-酮化合物和(Ic)-17-酮化合物，并分別總結(jié)在式(IIc-17-酮)和(Ic-17-酮)中。 其中R8’為-ORd基團(tuán)(其中Rd為氫或保護(hù)基團(tuán))而且R8”為甲基的式(IIc)或 (Ic)的化合物在下文中分別稱為(IIc-17 β-ORd)化合物和(Ic-17 β-ORd)化合物，并分別 總結(jié)于式(IIc-17 β-ORd)和(Ic-17 β-ORd)中。在IIc-17 β-OH化合物和Ic_17 β-OH化合物中，17位的羥基以游離形式存在。 在式(IIb-17-酮)、(Ib-17-酮)、(IIb-173-0RD)和(Ib-17^-0RD)中，R8，，、Hal、 Rd和i各自如方案4中所定義。由通式I的化合物，有可能制備具有高抗雌激素活性的化合物。例如，WO 03/045972記載了由于將天然雌激素從其受體競(jìng)爭(zhēng)性替代 (displacement)和/或通過雌激素受體的去穩(wěn)定化作用而顯示出其抗雌激素活性的雌激 素拮抗劑。在后者的情況下，還涉及選擇性雌激素受體去穩(wěn)定劑(SERD)。在這兩種情況下 均抑制了雌激素刺激的傳導(dǎo)。雌激素受體的降解也可能有助于抗雌激素作用(選擇性雌激 素受體降角軍(Selective EstrogenReceptor Degradation))?？勾萍に鼗衔飪?yōu)選僅僅具有低殘留雌激素作用(如果有的話)。本發(fā)明的芳構(gòu)化尤其適用于制備WO 03/045972的化合物。
WO 03/045972尤其公開了式(Vb)的化合物。其可以根據(jù)方案5制備 方案5其中R7"、Hal2和R6-Hal1各自如方案3中所定義，且W 為-N(Rt) _，其中R7為氫或C1-C4-烷基基團(tuán)，X 為-(CH山_，其中q = 0或1至12的整數(shù)，Y 為X和Z之間的直接的鍵，或?yàn)?SOn-基團(tuán)，其中η = 0、1或2，Z 為至少部分地被氟化的直鏈或支鏈C1-C7-亞烷基基團(tuán)，E 為-CF3或?yàn)槲宸交Ｒ虼?，?Ib-17-酮)的化合物可先用式H-W-X-Y-Z-E的胺進(jìn)行胺化，以得到式 (Vb-酮)的化合物。然后，式(Vb-酮)的化合物在親核烷基化反應(yīng)中在17位轉(zhuǎn)化，以得到 式(Vb)的化合物?？蛇x地且優(yōu)選地，式(Ib-17-酮)的化合物首先通過在17位的親核烷基化反應(yīng)轉(zhuǎn) 化成式(Ib-17 β-0H)的化合物。隨后，將式(Ib-17 β-0Η)的化合物用式H-W-X-Y-Z-E的 胺進(jìn)行胺化，以得到式(Vb)的化合物。在各個(gè)情況下，都能夠通過常用的烷基化試劑例如Grignard試劑(Cn-烷 基-Mg-Hal)或烷基鋰化合物(Cn-烷基-Li)引入17 α位的烷基。根據(jù)本發(fā)明的方法特別有利于制備化合物AEl 該化合物同樣在WO 03/045972中第一次記載。優(yōu)選的AEl型化合物(式(Vc)的化合物)可以根據(jù)方案6制備。
方案6其中i 為3至13的整數(shù)， Hal為氯、溴或碘原子R8"為甲基 R7 SC1-C4-烷基基團(tuán)，j 為1至10的整數(shù)，Hm 為1至5的整數(shù)。因此，式(Ic-17-酮)的化合物能夠首先與通式(IV)的α-烷基(胺)_ω-全 氟(烷基)烷烴反應(yīng)，以得到式(Vc-酮)的化合物。然后，式(Vc-酮)的化合物在親核烷 基化反應(yīng)中在17位轉(zhuǎn)化，以得到式(Vc)的化合物?？蛇x地且優(yōu)選地，式(Ic-17-酮)的化合物首先通過在17位的親核烷基化反應(yīng)轉(zhuǎn) 化成式(Ic-17i3-OH)的化合物。然后，將式(Ic-17i3-OH)的化合物用通式(IV )的烷 基(胺)-ω-全氟(烷基)烷烴胺化，以得到式(Vc)的化合物。在各個(gè)情況下，都能夠通過常用的烷基化試劑例如Grignard試劑(甲基-MgHal) 或甲基鋰引入17α位的甲基。A環(huán)的芳構(gòu)化的可能的途徑公開于WO 99/33855中 方案7根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，A環(huán)在部分步驟b)中通過CuBr2-介導(dǎo)的氧化芳構(gòu)化。根據(jù)WO 99/33855的部分步驟b)的實(shí)施的一個(gè)缺點(diǎn)是，在目前已知的反應(yīng)條件 下，后續(xù)的反應(yīng)形成溴化副產(chǎn)物，其降低了式(I )的化合物的產(chǎn)率并且難以從產(chǎn)品中除去。一個(gè)實(shí)例是下列副反應(yīng)/后續(xù)反應(yīng) 方案8溴化產(chǎn)物是不期望的雜質(zhì)，且必須隨后在合成中除去——通過復(fù)雜的色譜或是通 過中間產(chǎn)物或活性成分的重復(fù)結(jié)晶。文獻(xiàn)(W02007/049672 和 Steroids 1994，vol. 59，p. 621ff.)公開了可以用不同 量的CuBr2進(jìn)行類似的通式類型(II )的留體系統(tǒng)至通式類型(I )的留體系統(tǒng)的氧化。WO 02/32922中還記載了后續(xù)反應(yīng)或副反應(yīng)。為了使溴化反應(yīng)最小化，提出了加入 乙酸酐的方法。然而，根據(jù)WO 02/32922的方法具有下列缺點(diǎn) 必須與多于2個(gè)當(dāng)量的(2個(gè)當(dāng)量=化學(xué)計(jì)量)CuBr2進(jìn)行反應(yīng)，即，沒有采用空 氣氧化，因此該方法變得成本高， 沒有形成理想的“游離酚”，而是形成了 3-乙酸鹽。隨后該3-乙酸鹽必須在進(jìn) 一步的反應(yīng)步驟中被水解成期望的產(chǎn)物。 大量Cu鹽的去除需要進(jìn)一步的步驟。在該現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的目的是提供制備通式(I )的化合物的方法，其 能夠抑制溴化副產(chǎn)物或后續(xù)產(chǎn)物的形成，特別是為了提高產(chǎn)率、為了避免額外的純化步驟、且為了降低得到的含銅廢水的量。具體而言，應(yīng)該避免式(Ι-n)的溴化副產(chǎn)物 其中各個(gè)R獨(dú)立地為任何化學(xué)穩(wěn)定的基團(tuán)。例如，在制備式(Ia)的化合物中應(yīng)形成最小量的式(la-η)的副產(chǎn)物，在式(Ib) 的化合物的情況中應(yīng)形成最小量的式(lb-η)的副產(chǎn)物，并且在式(Ic)的化合物的情況中 應(yīng)形成最小量的式(Ic-η)的副產(chǎn)物。 其中，R1、! 2、R3、R4和R5各自如式(Ia)中所定義。 其中R7'、R7"、R6-Hal1和Hal2各自如式(Ib)中所定義。 其中i、R8'、R8〃和Hal各自如式(Ic)中所定義。此外，CuBr2應(yīng)以不超過化學(xué)計(jì)量的量使用。該方法應(yīng)優(yōu)選通過加入酸來加速，由此，即使使用亞化學(xué)劑量的CuBr2也能得到基 本上完全至完全的轉(zhuǎn)化。同樣，氧化優(yōu)選與空氣氧化組合進(jìn)行。
本發(fā)明的目的通過在至少一種富電子的、不飽和的有機(jī)添加劑的存在下進(jìn)行環(huán)A 的CuBr2-介導(dǎo)的芳構(gòu)化來實(shí)現(xiàn)。適合的富電子的、不飽和的有機(jī)添加劑是具有通式(Z)的物質(zhì) 其中R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立地為氫、CrC6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基或C2-C6-烯 氧基基團(tuán)或C6-芳基環(huán)或C6-芳氧基環(huán)，條件是R1、R2、R3、R4中的至少一個(gè)基團(tuán)不是氫，或R1和R2，與雙鍵的碳原子一起形成任選地被羥基、C1-C6-烷氧基基團(tuán)和/或 C1-C6-烷基基團(tuán)單取代或相同地或不同地多取代的C6-芳烴、C3-C7-環(huán)烯基、單環(huán)雜芳烴 或不飽和雜環(huán)，其任選地額外地被R3和R4取代，其中R3和R4各自獨(dú)立地為C1-C6-烷基、 C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基或C2-C6-烯氧基基團(tuán)或C6-芳基環(huán)或C6-芳氧基環(huán)。優(yōu)選地，R1和R2形成被C1-C6-烷氧基多取代的C6-芳烴。添加劑的該優(yōu)選亞群包括作為特別優(yōu)選的添加劑的1，3，5_三甲氧基苯和1，3_ 二
甲氧基苯。優(yōu)選地，R1和R2也形成不飽和的環(huán)烯烴。添加劑的該優(yōu)選亞群包括作為特別優(yōu)選的添加劑的環(huán)己烯。優(yōu)選地，R1和R2也形成含氧的不飽和雜環(huán)。添加劑的該優(yōu)選亞群包括作為特別優(yōu)選的添加劑的二氫呋喃。相對(duì)于所使用的甾類化合物，使用0. 1-3當(dāng)量的富電子的不飽和添加劑，優(yōu)選
0.5-2.0當(dāng)量，更優(yōu)選1當(dāng)量。通常，該留類化合物與適量的CuBr2和LiBr —起反應(yīng)。其在極性的非質(zhì)子溶劑中 進(jìn)行，優(yōu)選乙腈或丙腈。1當(dāng)量的甾類化合物與0. 1-2. 0當(dāng)量的CuBr2和0. 1-5. 0當(dāng)量的LiBr反應(yīng)。優(yōu) 選使用0. 5-1. 3當(dāng)量的CuBr2和0. 5-3. 0當(dāng)量的LiBr。特別優(yōu)選使用0. 5當(dāng)量的CuBr2和
1.0當(dāng)量的LiBr0此外，加入適量的具有通式H+R_的酸，其中R_可以為Hal_、-S02-烷基、-SO2-芳基。優(yōu)選甲磺酸。釋放酸的添加劑也是適合的，例如三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷，其分別釋放HBr 禾口 HCl。以0. 1-2. 0當(dāng)量的量加入所述酸，優(yōu)選0. 2-0. 6當(dāng)量。對(duì)于反應(yīng)物的完全氧化，隨后使空氣(優(yōu)選氮和氧的混合物)通過反應(yīng)混合物，直 至轉(zhuǎn)化完成。該方法可以在不同溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在+10°C和+50°C之間的范圍內(nèi)進(jìn)行。富電子的不飽和有機(jī)添加劑防止了留類化合物的溴化。在實(shí)施例1的反應(yīng)混合物中，例如通過HPLC分析，可監(jiān)測(cè)4-溴-1-3-二甲氧基苯的形成和1，3_ 二甲氧基苯的減少。因此，很明顯，由于兩種富電子的芳烴(甾體苯酚對(duì)1， 3-二甲氧基苯)對(duì)于溴化的不同的反應(yīng)性，更具反應(yīng)性的1，3-二甲氧基苯首先被溴化(參 見方案9)，而不期望的留體芳烴系統(tǒng)的溴化被抑制。在該反應(yīng)混合物中期望的留體產(chǎn)物是 穩(wěn)定的。 方案9在文獻(xiàn)中，目前還沒有使用CuBr2并在富電子的不飽和添加劑的存在下進(jìn)行通式 類型(II )的甾體系統(tǒng)的芳構(gòu)化的先例。在這種情況下，該反應(yīng)可以通過加入酸并與空氣氧化組合來加速。 實(shí)施例實(shí)施例1 由71-(5-氯戊基)-11-日-氟-3-羥基雌-4-烯-3，17-二酮(II -1)合成 7- α - (5-氯戊基)-11- β -氟-3-羥基雌-1,3,5 (10)-三烯-17-酮(I-I) 方案10將10. 37g (26. 26mmol)的 _ α - (5_ 氯戊基)_11_ β _ 氟 _3_ 羥基雌 ~4~ 烯 _3，17- 二 酮與3. 42ml (26. 26mmol)的1，3-二甲氧基苯一起初始地加入52ml丙腈中。在室溫下，向 其中加入 2. 93g(13. 13mmol)的 CuBr2 和 2. 28g(26. 26mmol)的 LiBr 在 52ml 丙腈中的溶液。 將由70體積％的氮和30體積％的氧組成的混合物通過該反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物加熱 至40°C，并在2小時(shí)內(nèi)與0. 85ml (13. 13mmol)的甲磺酸在45ml丙腈中的溶液混合。攪拌該 混合物直至完成轉(zhuǎn)化(大約4小時(shí))。然后，通過加入40ml的20 % K2HPO4水溶液驟冷(quench)反應(yīng)混合物。在持續(xù)的攪 拌中檢測(cè)PH值，并如果適宜的話，調(diào)節(jié)至pH = 7。將懸浮液過濾通過Celite覆蓋的壓力過 濾器，將其用約120ml的甲苯洗滌，以將其與其他物質(zhì)分離。在去除水相之后，將有機(jī)相用 在IOOml水中的包含IOg依地酸鈉和Ig氫氧化鈉的溶液提取兩次以去除銅。將產(chǎn)物溶液完 全濃縮。分離 15. 51g 粗產(chǎn)物。根據(jù) HPLC(Prontosil C18-ace_EPS ；lml/min 水/ACN+0. 1% HCOOH ；215nm)獲得的粗產(chǎn)物的組成82. 5%的1-1,0. 0%的1-2、17. 5%的其他。使用II-I在小反應(yīng)規(guī)模下篩選反應(yīng)條件和清除劑
在所述方法的開發(fā)中，首先在僅IOOmg的-α - (5_氯戊基)_11_ β -氟_3_羥基 雌-4-烯-3，17- 二酮的小規(guī)模下研究了大量的反應(yīng)條件和可能的清除劑。在此反應(yīng)規(guī)模 下，在與環(huán)境空氣接觸的情況下即使在開口的螺旋蓋瓶中簡(jiǎn)單地?cái)嚢枰沧阋砸鹧趸?，?不需要特別地引入氧。在下述的篩選實(shí)驗(yàn)中，這導(dǎo)致比最終方法更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，雖然這使 得可以更好地觀察反應(yīng)過程。即使通過這些小規(guī)模下的篩選實(shí)驗(yàn)，也能清楚地顯示通過加 入1，3_ 二甲氧基苯對(duì)次要化合物的抑制。例如，由此再現(xiàn)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。在上文中詳述 的條件下，通過持續(xù)取出HPLC樣品(100%方法)，進(jìn)行加入(反應(yīng)1 表1、圖1)和不加入 (反應(yīng)2 表2、圖2) 1，3- 二甲氧基苯的反應(yīng)特征的比較。對(duì)于反應(yīng)1和反應(yīng)2，將1001^(0.25讓01)的-α - (5_氯戊基)_11_ β -氟_3_羥基 雌-4-烯-3，17- 二酮、28mg(0. 13mmol)的 CuBr2,22mg (0. 25mmol)的 LiBr 初始加入 1. 5ml 丙腈中，與16μ1(0.25πιπιΟ1)的甲磺酸混合，并在開口的容器中攪拌。將反應(yīng)1進(jìn)一步與 99 μ 1(0. 75mmol)的1，3-二甲氧基苯混合。在給定的時(shí)間取HPLC樣品。分析結(jié)果再現(xiàn)于
下表中
表1 反應(yīng)1的HPLC數(shù)據(jù)
反應(yīng)時(shí)間(小時(shí))I-III-II_1_η其他
[h][%][% ][% ][%]
Oh36. 559. 70. 038
Ih62. 034. 10. 039
2h76. 319. 10. 046
4h92. 73. 20. 041
8h95. 80. 20. 634
12h95. 50. 01. 035
16h95. 20. 01. 632
20h94. 40. 01.38
36h93. 30. 02.38
表2 反應(yīng)2的HPLC數(shù)據(jù)
反應(yīng)時(shí)間(小時(shí))I-III-II-1-n其他
[h][%][% ][% ][%]
Oh32. 964. 00. 03. 2
Ih58. 340. 00. 01. 7
2h73. 423. 40. 03. 2
4h90. 05. 70. 24. 1
8h91. 50. 03. 45. 1
12h82. 00. 014. 13. 9
16h67. 41. 229. 22. 2
36h44. 20. 052. 92. 9
實(shí)施例2
由4-雌烯--3，17-二酮(II-2)合成 8--α-雌酮(1-2)
方案11在開口的8ml瓶中，在室溫下將69mg(0. 25mmol)的4_雌烯_3，17-二酮(II-2) 在1. 5m丙腈中的溶液加入到33mg(0. 14mmol)的CuBr2和28g(0. 32mmol)的LiBr中，并 振搖2分鐘。然后加入0. 5ml的4.9mg(0.05mmol)甲磺酸在丙腈中的溶液和0. 2ml的 70mg(0.51mmol)的1，3-二甲氧基苯在丙腈中的溶液。在開口狀態(tài)下振搖反應(yīng)容器，即將 反應(yīng)混合物與環(huán)境空氣接觸，并取HPLC樣品。8小時(shí)后，通過HPLC(Phenomenex Synergi Polar-RP 4 μ ；lml/min 水/ACN+0. 1 % HCOOH ；220nm)獲得的反應(yīng)混合物的組成91. 7% 的 1-2、1. 8%的 II-2、6. 5%的其他。實(shí)施例3 由11- α -乙?；趸芲4_烯_3，17_ 二酮(I 1_3)合成1α -乙酰基氧基_3_羥 基雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮(1-3) 方案12在開口的8ml瓶中，在室溫下將84mg(0. 25mmol)的11_ α -乙?；趸?雌-4-烯-3，17- 二酮(ΙΙ-3)在1. 5ml丙腈和1. 5ml 二氯甲烷中的溶液加入到 33mg (0. 14mmol)的 CuBr2 和 28mg (0. 32mmol)的 LiBr 中，并振搖 2 分鐘。然后加入 0. 5ml 的 4. 9mg(0. 05mmol)甲磺酸在丙腈中的溶液和0. 2ml的70mg(0. 51mmol)的1，3- 二甲氧基苯 在丙腈中的溶液。在開口狀態(tài)下振搖反應(yīng)容器，即將反應(yīng)混合物與環(huán)境空氣接觸，并取HPLC 樣品。6 小時(shí)后，通過 HPLC(Phenomenex Synergi Polar-RP 4μ ；lml/min 水/ACN+0. 1 % HCOOH ；220nm)獲得的反應(yīng)混合物的組成93. 的1-3,0. 0%的11-3,6. 9%的其他。實(shí)施例4 自11-β-氟代雌-4-烯-3，17-二酮(ΙΙ-4)合成 11-β -氟 _3_ 羥基雌-1，3， 5 (10)-三烯-17-酮(1-4)
20
方案13在開口的8ml瓶中，在室溫下將74mg(0. 25mmol)的11-β -氟代雌_4_烯-3， 17-二酮(11-4)在 1. 5ml 丙腈中的溶液加入到 33mg(0. 14mmol)的 CuBr2 和 28mg (0. 32mmol) 的LiBr中，并振搖2分鐘。然后加入0. 5ml的4. 9mg(0. 05mmol)甲磺酸在丙腈中的溶液和 0. 2ml的70mg(0. 51mmol)的1，3-二甲氧基苯在丙腈中的溶液。在開口狀態(tài)下振搖反應(yīng)容 器，即將反應(yīng)混合物與環(huán)境空氣接觸，并取HPLC樣品。在18小時(shí)時(shí)通過HPLC (Phenomenex SynergiPolar-RP 4 μ ；lml/min 水 /ACN+0. 1 % HCOOH ；220nm)獲得的反應(yīng)混合物的組成 78. 0%的 1-4,6. 8%的 11-4、15. 2%的其他。實(shí)施例5 自17-β-乙酰氧基-4-雌烯-3-酮(1-5)合成17-β -乙酰氧基_1，3，5 (10)-雌 三烯-3-醇(11-5) 方案14在開口的8ml瓶中，在室溫下將80mg (0. 25mmol)的17- β -乙酰氧基-4-雌 烯-3-酮(ΙΙ-5)在 1. 5ml 丙腈中的溶液加入到 33mg(0. 14mmol)的 CuBr2 和 28mg (0. 32mmol) 的LiBr中，并振搖2分鐘。然后加入0. 5ml的4. 9mg(0. 05mmol)甲磺酸在丙腈中的溶液和 0. 2ml的70mg(0. 51mmol)的1，3-二甲氧基苯在丙腈中的溶液。在開口狀態(tài)下振搖反應(yīng)容 器，即將反應(yīng)混合物與環(huán)境空氣接觸，并取HPLC樣品。18小時(shí)后，通過HPLC(Phenomenex SynergiPolar-RP 4 μ ；lml/min 水/ACN+0. 1 % HCOOH ;220nm)獲得的反應(yīng)混合物的組成 85. 4%的 1-5,2. 的 11-5,87. 5%的其他。


圖 1對(duì)表1中反應(yīng)1的HPLC數(shù)據(jù)的圖解說明。在36小時(shí)的觀察期中，沒有觀察到顯 著的反應(yīng)產(chǎn)物I-I分解為溴化副產(chǎn)物I-1-n。_ - = I-I ；- ■ - = II-2 ； -χ-=其他圖 2對(duì)表2中反應(yīng)2的HPLC數(shù)據(jù)的圖解說明。在36小時(shí)的觀察期中，觀察到顯著的 反應(yīng)產(chǎn)物I-I分解為溴化副產(chǎn)物I-1-n。- - = I-I ；- ■ - = II-2 ；- ▲ - = I-1-n,-χ-=其他
2權(quán)利要求
CuBr2 介導(dǎo)的將通式(II)的19 去甲雄 4 烯 3 酮芳構(gòu)化為通式I的雌 1，3，5(10) 三烯的方法其中，在式(II)和式(I)中，各個(gè)R獨(dú)立地為任何化學(xué)穩(wěn)定的基團(tuán)，其特征在于，所述芳構(gòu)化在至少一種具有通式(Z)的富電子的、不飽和有機(jī)添加劑的存在下進(jìn)行其中R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立地為氫、C1 C6 烷基、C2 C6 烯基、C1 C6 烷氧基或C2 C6 烯氧基或C6 芳基環(huán)或C6 芳氧基環(huán)，條件是R1、R2、R3、R4中的至少一個(gè)基團(tuán)不是氫，或R1和R2，與雙鍵的碳原子一起形成任選地被羥基、C1 C6 烷氧基基團(tuán)和/或C1 C6 烷基基團(tuán)單取代或相同地或不同地多取代的C6 芳烴、C3 C7 環(huán)烯基、單環(huán)雜芳烴或不飽和雜環(huán)，其任選地額外地被R3和R4取代，其中R3和R4各自獨(dú)立地為C1 C6 烷基、C2 C6 烯基、C1 C6 烷氧基或C2 C6 烯氧基基團(tuán)、或C6 芳基環(huán)或C6 芳氧基環(huán)，及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。FPA00001157248400011.tif,FPA00001157248400012.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，用于自式(IIa)的化合物制備式(Ia)的雌_1，3， 5 (10)-三烯 其中R1和R2 —起形成酮基， 或R1為氫、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基基團(tuán)，或?yàn)橹辽俨糠值乇环疻C1-C6-烷 基基團(tuán)，且R2為氫、羥基、C1-C6-烷氧基基團(tuán)或C1-C6-?；趸鶊F(tuán)；R3和R4各自獨(dú)立地為氫、鹵素和/或-0Rb，其中Rb為氫或保護(hù)基團(tuán)，R5為甲基或乙基基團(tuán)，且R6-Hal為C3-C13-烷基、C3-C13-烯基或C3-C13-炔基，在每種情況下均至少被鹵素單取代，及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，用于自通式(IIb)的化合物制備通式(Ib)的化合物 其中Hal2為F或Cl，且鍵合到雌三烯基礎(chǔ)骨架的11 β位上， R7'和R7” 一起形成酮基， 或R7’為-ORe基團(tuán)，其中鏟為氫或保護(hù)基團(tuán)，R7”為C1-C4-烷基基團(tuán)或至少部分地被氟化的C1-C4-烷基基團(tuán)，其中R7’鍵合到雌三烯 基礎(chǔ)骨架的17β位上且R7”鍵合到17α位上，以及R6-Hal1鍵合到雌三烯基礎(chǔ)骨架的7 α位上，且為至少被Hal1單取代的C3-C11-烷基基 團(tuán)，其中Hal1為氯、溴或碘原子，及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，用于自通式(IIc)的化合物制備通式(Ic)的化合物 其中R8'和R8" 一起形成酮基， 或R8'為-ORd基團(tuán)，其中Rd為氫或保護(hù)基團(tuán)，R8"為甲基，i為3至13的整數(shù)，且Hal為氯、溴或碘原子，及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的方法，其中所用的添加劑為1，3，5_三甲氧基苯和/或 1，3_ 二甲氧基苯。
6.如權(quán)利要求1-4之一所述的方法，其中所用的添加劑為環(huán)己烯。
7.如權(quán)利要求1-4之一所述的方法，其中所用的添加劑為二氫呋喃。
8.制備通式(Vb)的化合物的方法，包括下列部分步驟a)如權(quán)利要求3或從屬于權(quán)利要求3的權(quán)利要求4-7之一所述，將通式(IIb-17-酮) 的化合物芳構(gòu)化為通式(Ib-17-酮)的化合物 b)將通式(Ib-17-酮)的化合物與式H-W-X-Y-Z-E的胺反應(yīng) c)親核地烷基化式(Vb-17-酮)的化合物的17位，以得到式(Vb)的化合物 其中Hal2、R6-Hal1和R7"各自如權(quán)利要求3中所定義， 且W為_N(R7)-，其中R7為氫或C1-C4-烷基基團(tuán)， X為-(CH2)，其中q = O或1至12的整數(shù)， Y為X和Z之間的直接的鍵，或?yàn)?SOn-基團(tuán)，其中η = 0、1或2， Z為至少部分地被氟化的直鏈或支鏈C1-C7-亞烷基基團(tuán)， E為-CF3或?yàn)槲宸交?br> 9.制備通式(Vb)的化合物的方法，包括下列部分步驟a)如權(quán)利要求3或從屬于權(quán)利要求3的權(quán)利要求4-7之一所述，將通式(IIb-17-酮) 的化合物芳構(gòu)化為通式(Ib-17-酮)的化合物 b)親核地烷基化式(Ib-17-酮)的化合物的17位，以得到式(Ib-17 β-0H)的化合物親核烷基化 c)將通式(Ib-17i3-OH)的化合物與式H-W-X-Y-Z-E的胺反應(yīng)，以得到式(Vb)的化合物； 其中Hal2、R6-Hal1和R7"各自如權(quán)利要求3中所定義， 且W為_N(R7)-，其中R7為氫或C1-C4-烷基基團(tuán)， X為-(CH2)，其中q = O或1至12的整數(shù)， Y為X和Z之間的直接的鍵，或?yàn)?SOn-基團(tuán)，其中η = 0、1或2， Z為至少部分地被氟化的直鏈或支鏈C1-C7-亞烷基， E為-CF3或?yàn)槲宸交?br> 10.制備通式(Vc)的化合物的方法，包括下列部分步驟a)如權(quán)利要求4或從屬于權(quán)利要求4的權(quán)利要求5-7之一所述，將通式(IIc-17-酮) 的化合物芳構(gòu)化為通式(Ic-17-酮)的化合物 b)然后，將通式(Ic-17-酮)的化合物與通式(IV)的α-烷基(胺)-ω-全氟(烷 基)烷烴反應(yīng)，以得到通式(Vc-酮)的化合物 c)親核地甲基化式(Vc-17-酮)的化合物的17位，以得到式(Vc)的化合物 (Vc)其中R8"為甲基， i為3至13的整數(shù)，且 Hal為氯、溴或碘原子， R7為C1-C4-烷基基團(tuán)， j為1至10的整數(shù)，且 m為1至5的整數(shù)。
11.制備通式(Vc)的化合物的方法，包括下列部分步驟a)如權(quán)利要求4或從屬于權(quán)利要求4的權(quán)利要求5-7之一所述，將通式(IIc-17-酮) 的化合物芳構(gòu)化為通式(Ic-17-酮)的化合物 b)然后，親核地甲基化式(Ic-17-酮)的化合物的17位，以得到式(Ic-17i3-OH)的化合物17位 親核甲基化"'(CH2VHaI (Ic-17-酮} c)然后，將通式(Ic-17 β-0H)的化合物與通式(IV)的α-烷基(胺)-ω-全氟(烷 基)烷烴反應(yīng)，以得到通式(Vc)的化合物； 其中R8"為甲基， i為3至13的整數(shù)，且 Hal為氯、溴或碘原子， R7為C1-C4-烷基基團(tuán)， j為1至10的整數(shù)，且 m為1至5的整數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及將19-去甲-雄-4-烯-3酮(式(II))芳構(gòu)化為雌-1，3，5(10)-三烯(式(I))的方法。
文檔編號(hào)C07J51/00GK101896498SQ200880120270
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月13日
發(fā)明者A·許茨, J·格里斯, M·桑德爾 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司