專利名稱：作為胞嘧啶核苷脫氨酶抑制劑的2′-氟-2′-脫氧四氫尿苷的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供了作為胞嘧啶核苷脫氨酶(enzyme cytidine deaminase)的抑制劑的某些四氫尿苷衍生化合物、包含這種化合物的藥物組合物和試劑盒以及制備和使用這種化合物的方法。

背景技術：
腺苷脫氨酶(ADA，EC 3.5.4.4)和胞嘧啶核苷脫氨酶(CDA，EC3.5.4.5)在人類和其他生物中分別起到使天然氨基嘌呤和氨基嘧啶核苷脫去氨基的作用。它們還將活性的基于核苷的藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物。例如，嘌呤核苷藥物阿糖腺嘌呤(氟達拉濱，ara-A)由ADA脫去氨基；母體氨基由羥基取代的所得的化合物與母體化合物相比，作為抗腫瘤劑是無活性的。相似地，抗白血病藥物阿糖胞嘧啶(阿糖胞苷，ara-C)由CDA代謝降解為無活性的阿糖尿嘧啶。
CDA是嘧啶補救途徑的組分。其通過水解脫去氨基分別將胞苷和脫氧胞苷轉(zhuǎn)化為尿苷和脫氧尿苷(Arch.Biochem.Biophys.1991，290，285-292；Methods Enzymol.1978，51，401-407；Biochem.J.1967，104，7P)。其還將作為臨床上有用的藥物的許多合成的胞嘧啶類似物(例如上文提到的ara-C)脫去氨基(Cancer Chemother.Pharmacol.1998，42，373-378；Cancer Res.1989，49，3015-3019；Antiviral Chem.Chemother.1990，1，255-262)。胞嘧啶化合物向尿苷衍生物的轉(zhuǎn)化通常使得治療活性丟失或增加副作用。還顯示獲得對胞嘧啶類似物藥物的耐藥性的癌癥常常過表達CDA(Leuk.Res.1990，14，751-754)。表達高水平CDA的白血病細胞可顯現(xiàn)出對胞嘧啶抗代謝物的耐藥性并且由此限制這種治療的抗瘤活性(Biochem.Pharmacol.1993，45，1857-1861)。因此CDA的抑制劑在聯(lián)合化療中可以是有用的佐藥。
許多年來四氫尿苷(THU)已經(jīng)被認為是胞苷脫氨酶的抑制劑。

四氫尿苷(THU) 許多報道已經(jīng)表明與THU的聯(lián)合給藥增加了基于胞苷的藥物的功效和口服活性。例如，THU已經(jīng)顯示在L1210白血病小鼠中增強了抗白血病劑5-氮雜胞苷的口服活性(Cancer Chemotherapy Reports 1975，59，459-465)。已經(jīng)在狒狒鐮狀細胞性貧血模型(Am.J.Hematol.1985，18，283-288)以及與口服給藥的5-氮雜胞苷聯(lián)合在患有鐮狀細胞性貧血的人類患者(Blood 1985，66，527-532)中研究THU加上5-氮雜胞苷的聯(lián)合。

5-氮雜胞苷 5-氮雜-2’-脫氧胞苷(地西他濱) ara-C THU還已經(jīng)顯示在L1210白血病小鼠(CancerResearch 1970，30，2166；Cancer Invest 1987，5，(4)，293-9)和荷瘤的小鼠(Cancer Treat.Rep.1977，61，1355-1364)中增強了ara-C的口服功效。靜脈給藥的ara-C與靜脈給藥的THU的聯(lián)合已經(jīng)在人類中的幾個臨床研究中得到探索(Cancer Treat.Rep.1977，61，1347-1353；Cancer Treat.Rep.1979，63，1245-1249；Cancer Res.1988，48，1337-1342)。尤其是，已經(jīng)在患有急性骨髓性白血病(AML)和慢性骨髓性白血病(CML)的患者中進行了組合研究(Leukemia 1991，5，991-998；Cancer Chemother.Pharmacol.1993，31，481-484)。
5-氮雜-2’-脫氧胞苷(地西他濱)是用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)的抗瘤劑，也具有治療AML和CML的潛在功效。像其他基于胞苷的藥物一樣，其口服生物利用度和功效受到CDA的去活性作用的限制。THU已經(jīng)在狒狒中的鐮狀細胞疾病模型中顯示增強地西他濱的效力(Am.J.Hematol.1985，18，283-288)。此外，另一種已知的CDA抑制劑zebularine已經(jīng)顯示在患有L1210白血病的小鼠中增強地西他濱的效力(Anticancer Drugs 2005，16，301-308)。
已經(jīng)與CDA抑制劑組合研究了另一種基于胞苷的抗瘤藥物吉西他濱(Biochem.Pharmacol.1993，45，1857-1861)。與THU的聯(lián)合給藥已經(jīng)顯示在小鼠中改變了吉西他濱的藥物動力學和生物利用度(Abstr.1556，2007 AACR Annual Meeting，2007年4月14-18日，Los Angeles，CA；Clin.Cancer Res.2008，14，3529-3535)。
5-氟-2’-脫氧胞苷(氟代胞苷，F(xiàn)dCyd)是另一種基于胞苷的抗癌藥物，其是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。已經(jīng)研究了在小鼠中經(jīng)由THU對其代謝和藥物動力學的調(diào)節(jié)(Clin Cancer Res.，2006，12，7483-7491；Cancer Chemother.Pharm.2008，62，363-368)。
上文提及的研究的結果表明，CDA抑制劑與基于胞苷的藥物(例如ara-C、地西他濱、5-氮雜胞苷和其他藥物)一起給藥有治療效用。然而早期的CDA抑制劑例如THU受限于包括酸不穩(wěn)定性(J.Med.Chem.1986，29，2351)和差的生物利用度(J.Clin.Pharmacol.1978，18，259)在內(nèi)的缺陷。
因此有對于新的、強效的并且治療上有用的CDA的抑制劑存在持續(xù)需求。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了某些四氫尿苷衍生化合物、包含這種化合物的藥物組合物和試劑盒以及制備和使用這種化合物的方法。本發(fā)明的化合物、組合物、試劑盒和方法可提供某些益處。例如，本發(fā)明的化合物和組合物可抑制CDA酶活性和/或增強作為CDA的底物的藥物的半衰期、生物利用度和/或功效。此外，本發(fā)明的化合物、組合物、試劑盒和方法可顯示出改善的水溶性、化學穩(wěn)定性、藥物吸收水平、毒性水平、貯存期限、制備和配制上的再現(xiàn)性和治療功效。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽
其中 R1和R2獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、巰基、羥基、甲?；?、羧基、COO(C1至C6直鏈或支鏈烷基)、COO(C1至C6直鏈或支鏈烯基)、COO(C1至C6直鏈或支鏈炔基)、CO(C1至C6直鏈或支鏈烷基)、CO(C1至C6直鏈或支鏈烯基)、CO(C1至C6直鏈或支鏈炔基)、C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基、C1至C6直鏈或支鏈炔基、C1至C6直鏈或支鏈烷氧基和C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基；其中C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基、C1至C6直鏈或支鏈炔基、C1至C6直鏈或支鏈烷氧基或C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基的每次出現(xiàn)(each occurrence)可獨立地是未取代的或由獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、甲?；?、羧基和巰基的一個至四個取代基取代； 并且條件是當R1和R2中的一個是-H時，那么另一個不是-H、-OH或-CH2OH。
在一些實施方案中，R1和R2獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、巰基、C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基、C1至C6直鏈或支鏈炔基、C1至C6直鏈或支鏈烷氧基和C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基；其中C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基、C1至C6直鏈或支鏈炔基、C1至C6直鏈或支鏈烷氧基或C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基的每次出現(xiàn)可獨立地是未取代的或由一個或多個鹵素取代； 并且條件是當R1和R2中的一個是-H時，那么另一個不是-H或-OH。
在一些實施方案中，R1和R2獨立地選自氫、鹵素、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6烷氧基和C1至C6鏈烯氧基；其中C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基、C1至C6直鏈或支鏈烷氧基和C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基的每次出現(xiàn)可獨立地是未取代的或由一個至三個鹵素取代； 并且條件是當R1和R2中的一個是-H時，那么另一個不是-H或-OH。
在一些實施方案中，式1化合物是
其中，由星號標注的碳可具有(R)或(S)構型。在一些實施方案中，所公開的藥物組合物或使用方法可包括具有(R)構型的化合物、(S)構型的化合物或(R)構型的化合物和(S)構型的化合物的混合物。在一些實施方案中，R1和R2獨立地選自氟和氫，條件是R1和R2不可都是氫。
在另外的實施方案中，式I的化合物具有Ia或Ib的立體化學
在一些實施方案中，R1和R2獨立地選自氟和氫，條件是R1和R2不可都是氫。
在另外的實施方案中，式I的化合物選自化合物1至23和其藥學上可接受的鹽
化合物1 化合物2 化合物3
化合物4 化合物5 化合物6
化合物7 化合物8 化合物9
化合物10化合物11 化合物12
化合物13 化合物14 化合物15
化合物16 化合物17 化合物18
化合物19 化合物20 化合物21
化合物22 化合物23。
在另外的實施方案中，式I的化合物選自化合物1a、1b、2a、2b、3a和3b以及其藥學上可接受的鹽。

化合物1a 化合物1b化合物2a
化合物2b 化合物3a化合物3b。
由于本發(fā)明的化合物可具有至少一個手性中心，所以它們可以對映異構體、非對映異構體、外消旋混合物、非外消旋混合物或其他立體異構體的形式存在。本發(fā)明包括所有這些可能的異構體以及幾何異構體和互變異構體。
本發(fā)明的另一個方面涉及藥物組合物，所述藥物組合物包括 (i)有效量的如本文描述的本發(fā)明的化合物，所述化合物包括但不限于每個明示的實施方案；以及 (ii)藥學上可接受的賦形劑。
在另外的實施方案中，藥物組合物還包括有效量的至少一種另外的治療劑，例如CDA底物藥物或化療劑。
本發(fā)明的化合物的“有效量”可從0.1wt.％至約100wt.％變化。在一些實施方案中，化合物的有效量是0.1至20％w/w。在其他實施方案中，有效量是1-10％w/w。在還有另外的實施方案中，有效量是2-5％w/w。
本發(fā)明的藥物組合物可以被配制成以固體或液體形式給藥，固體或液體形式包括適于下列的那些(1)口服給藥，例如，浸液(drench)(例如含水的或非水的溶液或懸浮液)、片劑(例如，靶向口腔、舌下和全身吸收的那些)、囊片、大丸藥、粉末、顆粒、施用于舌的糊劑、硬膠囊、軟膠囊、口腔噴劑(mouth spray)、糖錠劑、錠劑、丸劑、糖漿、懸浮液、酏劑、液體、乳劑和微乳劑；(2)胃腸外給藥，例如，作為諸如無菌溶液或懸浮液通過皮下的、肌肉內(nèi)的、靜脈內(nèi)的或硬膜外的注射；(3)局部施用，例如作為向皮膚施用的乳膏、軟膏、貼片、墊或噴霧；(4)陰道內(nèi)給藥或直腸內(nèi)給藥，例如作為陰道栓劑、乳膏或泡沫；(5)舌下給藥；(6)眼部給藥(ocularly)；(7)經(jīng)皮給藥；或(8)經(jīng)鼻給藥。藥物組合物可被配制用于即時的、持續(xù)的或控制的釋放。
在一些實施方案中，藥物組合物被配制用于口服給藥。在另外的實施方案中，藥物組合物被配制用于以固體形式口服給藥。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種用于抑制胞嘧啶核苷脫氨酶的方法，所述方法包括向需要其的受治療者給藥有效量的如本文描述的本發(fā)明的化合物或藥物組合物，化合物或藥物組合物包括但不限于每個明示的實施方案。
在一些實施方案中，受治療者是哺乳動物。在另外的實施方案中，受治療者是人類。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括向需要其的受治療者給藥 (i)有效量的如本文描述的本發(fā)明的化合物或藥物組合物，化合物或藥物組合物包括但不限于每個明示的實施方案；以及 (ii)CDA底物藥物，CDA底物藥物包括但不限于本文描述的每個明示的實施方案。
在一些實施方案中，受治療者是哺乳動物。在另外的實施方案中，受治療者是人類。
在一些實施方案中，癌癥選自血液學癌癥和實體癌。在另外的實施方案中，血液學癌癥選自MDS和白血病。在另外的實施方案中，實體癌選自胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌、非小細胞肺癌和乳腺癌。在還有另外的實施方案中，白血病是急性骨髓性白血病(AML)或慢性骨髓性白血病(CML)。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種通過胞嘧啶核苷脫氨酶抑制CDA底物藥物的降解的方法，所述方法包括向正在經(jīng)受使用CDA底物藥物的治療的受治療者給藥有效量的如本文描述的本發(fā)明的化合物或藥物組合物，化合物或藥物組合物包括但不限于每個明示的實施方案。CDA底物藥物包括但不限于本文描述的每個明示的實施方案。
在一些實施方案中，受治療者是哺乳動物。在另外的實施方案中，受治療者是人類。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種含有至少一個單位劑量形式的試劑盒，該單位劑量形式包含本發(fā)明的化合物或藥物組合物。
試劑盒還可包括適于商業(yè)銷售的容器和/或包裝。容器可以是由藥學上可接受的材料制造的如本領域中已知的任何常規(guī)的形狀或形式，例如紙盒或紙板盒、玻璃瓶或塑料瓶或大口瓶、可重復密封的袋或便于根據(jù)治療方案壓出包裝的具有單個劑量的泡罩包裝?？稍趩我话b中一起使用多于一種容器。例如，片劑可被包含在泡罩包裝中，而泡罩包裝又被包含在盒子中。



圖1是顯示在L 1210小鼠淋巴瘤模型中化合物1對地西他濱誘導的存活的影響的圖。
圖2是顯示在L 1210小鼠淋巴瘤模型中化合物1a對地西他濱誘導的存活的影響的圖。
圖3是顯示在L 1210小鼠淋巴瘤模型中化合物3a對地西他濱誘導的存活的影響的圖。
圖4是顯示在L 1210模型中化合物1對Ara-C(200mg/kg)誘導的存活的影響的圖。
圖5是顯示在L 1210模型中化合物1對Ara-C(100mg/kg)誘導的存活的影響的圖。
圖6是顯示在L 1210模型中化合物1對Ara-C(50mg/kg)誘導的存活的影響的圖。
圖7是顯示在L 1210模型中化合物1對Ara-C(25mg/kg)誘導的存活的影響的圖。
圖8是顯示在小鼠A2780人類卵巢癌異種移植模型中化合物1對吉西他濱誘導的腫瘤體積減少的影響的圖。
圖9是化合物1a的晶體結構的ORTEP圖。
圖10是D2O中的THU的1H NMR結構。
圖11是在三氟乙酸的存在下，在不同的時間，D2O中的THU的1H NMR結構。
圖12是D2O中的化合物1a的1H NMR結構。
圖13是在三氟乙酸的存在下，在不同的時間，D2O中的化合物1a的1H NMR結構。

具體實施例方式 本發(fā)明提供了某些四氫尿苷衍生化合物、包含這種化合物的藥物組合物和試劑盒以及制備和使用這種化合物的方法。本發(fā)明的化合物、組合物、試劑盒和方法可提供某些益處。例如，本發(fā)明的化合物和組合物可抑制CDA酶活性和/或增強作為CDA的底物的藥物的半衰期、生物利用度和/或功效。此外，本發(fā)明的化合物、組合物、試劑盒和方法可顯示出改善的水溶性、化學穩(wěn)定性、藥物吸收水平、毒性水平、貯存期限、制備和配制上的再現(xiàn)性和治療功效。
定義 整個說明書和權利要求中，使用下列定義。
如說明書和權利要求中所用的，單數(shù)形式的一(a)、一(an)和該(the)包括復數(shù)指示物，除非文中另外清楚地規(guī)定。因此，例如，提及包含“一種化合物”的組合物可包括兩種或更多種化合物。
“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈的烴基。實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。在一些實施方案中，烷基鏈是C1至C6支鏈或無支鏈碳鏈。在一些實施方案中，烷基鏈是C2至C5支鏈或無支鏈碳鏈。在一些實施方案中，烷基鏈是C1至C4支鏈或無支鏈碳鏈。在一些實施方案中，烷基鏈是C2至C4支鏈或無支鏈碳鏈。在一些實施方案中，烷基鏈是C3至C5支鏈或無支鏈碳鏈。在一些實施方案中，烷基鏈是C1至C2支鏈或無支鏈碳鏈。在一些實施方案中，烷基鏈是C2至C3支鏈或無支鏈碳鏈。
“烯基”是指含有至少一個碳碳雙鍵的不飽和的直鏈或支鏈的烴基。實例包括但不限于乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基和正己烯基。在一些實施方案中，烯基鏈是C2至C6支鏈或無支鏈碳鏈。在一些實施方案中，烯基鏈是C2至C5支鏈或無支鏈碳鏈。在一些實施方案中，烯基鏈是C2至C4支鏈或無支鏈碳鏈。在一些實施方案中，烯基鏈是C3至C5支鏈或無支鏈碳鏈。
“烷氧基”是指通過氧鍵合結合的烷基。
“鏈烯氧基”是指通過氧鍵合結合的烯基。
“環(huán)烷基”是指非芳族的環(huán)狀的烷基。
“環(huán)烯基”是指非芳族的環(huán)狀的烯基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘基團。
“取代的”意指指定的基團上的至少一個氫由另一個基團取代，條件是沒有超過該指定的基團的正常的化合價。就含有一個或多個取代基的任何基團來說，這種基團不意圖引入空間上不實際的、合成上不可行的和/或固有地不穩(wěn)定的任何取代。
“CDA底物藥物”是指可由CDA脫去氨基的藥物。CDA底物的非限制性實例包括胞苷類似物，例如地西他濱、5-氮雜胞苷、吉西他濱、ara-C、曲沙他濱、替扎他濱、5’-氟-2’-脫氧胞苷和cytochlor。
“有效量”是指產(chǎn)生所期望的作用(例如增加CDA底物藥物的半衰期、生物利用度或功效，治療受治療者的癌癥，抑制受治療者中的胞嘧啶核苷脫氨酶或通過胞嘧啶核苷脫氨酶抑制CDA底物藥物的降解)所需要的量。
“半衰期”是指受治療者中化合物的濃度或量減少至給定濃度或量的正好一半所需的時間段。
“藥學上可接受的”是指從藥理學和/或毒理學觀點來說對于患者是可接受的和/或從關于組成、制劑、穩(wěn)定性、患者接受、生物利用度和與其他成分的相容性的物理和/或化學觀點來說對于制造藥劑師是可接受的那些特性和/或物質(zhì)。
“藥學上可接受的賦形劑”可意指用作用于向受治療者遞送治療劑的載體、稀釋劑、佐劑、粘合劑和/或媒介物(vehicle)，或者被加至藥物組合物中用以改善其處理或貯存特性或者用以允許或有助于將化合物或組合物配制為適于給藥的單位劑型的本身不是治療劑的任何物質(zhì)。藥學上可接受的賦形劑是藥學領域中熟知的并且被描述于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明頓的藥物科學)，MackPublishing Co.，Easton，Pa(例如第20版，2000)和Handbook ofPharmaceutical Excipients(藥物賦形劑手冊)，American PharmaceuticalAssociation，Washington，D.C.(例如第1版、第2版和第3版，分別于1986、1994和2000出版)中。如本領域的技術人員已知的，賦形劑可提供各種功能并且可被描述為濕潤劑、緩沖劑、助懸劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑。藥學上可接受的賦形劑的實例包括但不限于(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素和其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素；(4)粉末狀的黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；(10)二醇類，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH緩沖溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐和(22)用于藥物制劑的其他無毒性可相容的物質(zhì)。
“藥學上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的酸式鹽或堿式鹽，所述鹽具有所期望的藥理學活性并且不是生物學上或其他方面所不期望的?？捎伤嵝纬甥}，所述鹽包括但不限于醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿式鹽的實例包括但不限于銨鹽、堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽，由有機堿成的鹽例如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺和具有氨基酸例如精氨酸和賴氨酸的鹽。在一些實施方案中，可用包括以下的試劑將堿性含氮的基團季銨化低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸鹽，例如二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、二丁基硫酸鹽和二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳烷基鹵化物，例如苯乙基溴化物。
“單位劑量形式”是指適于作為用于人類或其他動物受治療者的單一劑量的物理上分離的單位。每個單位劑量形式可含有計算出產(chǎn)生期望的作用的預定量的活性物質(zhì)(例如本發(fā)明的化合物或組合物、CDA底物藥物和/或其他治療劑)。
“異構體”是指具有相同數(shù)目和類型的原子并且因此具有相同分子量但就原子的排列或構型來說不同的化合物。
“立體異構體”是指僅在空間上原子的排列不同的異構體。
“非對映異構體”是指彼此不是鏡像的立體異構體。
“對映異構體”是指彼此是不能重疊的鏡像的立體異構體。對映異構體包括含有基本上單一的對映異構體例如大于或等于90％、92％、95％、98％或99％或者等于100％的單一的對映異構體的“對映體純的”異構體。
“差向異構體”是指僅在幾個立體幾何中心中的一個具有不同構型的化合物的立體異構體。
“外消旋的”是指含有相等份數(shù)的單個對映異構體的混合物。
“非外消旋的”是指含有不等份數(shù)的單個對映異構體的混合物。非外消旋的混合物可以R-構型富集的或S-構型富集的，所述混合物包括但不限于R-對映異構體比S-對映異構體或S-對映異構體比R-對映異構體為約50/50、約60/40和約70/30的混合物。
“任選的”或“任選地”意指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，且該描述包括其中事件或情況發(fā)生的實例和其中事件或情況不發(fā)生的實例。例如，“任選地取代的”烷基包括未取代的烷基和取代的烷基。
“受治療者”意指體外或體內(nèi)的細胞或組織、動物或人類。動物或人類受治療者也可稱為“患者”。
“動物”是指具有感覺和隨意移動的能力并且其生存需要氧氣和有機食物的活的生物。
“哺乳動物”是指具有毛發(fā)或毛皮的溫血脊椎動物。實例包括但不限于人類、馬科動物、豬科動物、牛科動物、鼠科動物、犬科動物或貓科動物物種的成員。
關于疾病、病癥或病況的“治療”是指(i)抑制疾病、病癥或病況，例如阻止其發(fā)展；和/或(ii)減輕疾病、病癥或病況，例如導致臨床癥狀的消退。
關于疾病、病癥或病況的“預防”是指預防疾病、病癥或病況，例如使得疾病、病癥或病況的臨床癥狀不發(fā)展。
“癌癥”是指趨向于以不可控的方式增殖并且一些情況下轉(zhuǎn)移(擴散)的細胞的不正常生長。特定的癌癥的類型包括但不限于在公開號第US 2006/0014949中確定的癌癥和下列癌癥 -心臟的肉瘤(例如，諸如血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤以及類似肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤； -肺支氣管癌(例如，諸如扁平細胞、未分化的小細胞、未分化的大細胞、腺癌以及類似疾病)、肺泡(例如，諸如細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤； -胃腸道的食道(例如，諸如鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤和類似疾病)、胃(例如，諸如癌癥、淋巴瘤、平滑肌肉瘤和類似疾病)、胰腺(例如，諸如導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤和類似疾病)、小腸(例如，諸如腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤和類似疾病)、大腸(例如，諸如腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤和類似疾病)； -泌尿生殖道腎(例如，諸如腺癌、威氏腫瘤(腎胚細胞瘤)、淋巴瘤、白血病和類似疾病)、膀胱和尿道(例如，諸如鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌和類似疾病)、前列腺(例如，諸如腺癌、肉瘤)、睪丸(例如，諸如精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤和類似疾病)； -肝肝癌(例如，肝細胞癌和類似疾病)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤； -骨成骨肉瘤(例如，諸如骨肉瘤和類似疾病)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、惡性淋巴瘤(例如，諸如網(wǎng)狀細胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(例如，諸如骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、軟骨肌瘤樣纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞瘤； -神經(jīng)系統(tǒng)顱骨(例如，諸如骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎和類似疾病)、腦脊膜(例如，諸如腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病和類似疾病)、腦(例如，諸如星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤[松果體瘤]、多形性成膠質(zhì)細胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、先天性腫瘤和類似疾病)、脊髓(例如，諸如神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤和類似疾病)； -婦科學的子宮(例如，諸如子宮內(nèi)膜癌和類似疾病)、子宮頸(例如，諸如宮頸癌、癌前子宮頸發(fā)育不良(pre-tumor cervicaldysplasia)和類似疾病)、卵巢(例如，諸如卵巢癌[漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分類癌]、粒層-卵泡膜細胞瘤、卵巢塞-萊二氏細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤和類似疾病)、外陰(例如，諸如鱗狀細胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤和類似疾病)、陰道(例如，諸如透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤[胚胎性橫紋肌肉瘤]、輸卵管(癌)和類似疾病)； -血液學的血液(例如，諸如髓細胞性白血病[急性和慢性]、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓組織增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合征和類似疾病)、何杰金病、非何杰金淋巴瘤； -皮膚惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、胎塊發(fā)育不良痣(moles dysplastic nevus)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、銀屑病和類似疾??；以及 -腎上腺成神經(jīng)細胞瘤。
化合物 本發(fā)明的一個方面涉及一種式I的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽
其中 R1和R2獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、巰基、羥基、甲?；?、羧基、COO(C1至C6直鏈或支鏈烷基)、COO(C1至C6直鏈或支鏈烯基)、COO(C1至C6直鏈或支鏈炔基)、CO(C1至C6直鏈或支鏈烷基)、CO(C1至C6直鏈或支鏈烯基)、CO(C1至C6直鏈或支鏈炔基)、C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基、C1至C6直鏈或支鏈炔基、C1至C6直鏈或支鏈烷氧基和C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基；其中C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基、C1至C6直鏈或支鏈炔基、C1至C6直鏈或支鏈烷氧基或C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基的每次出現(xiàn)可獨立地是未取代的或由獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、甲酰基、羧基和巰基的一個至四個取代基取代； 并且條件是當R1和R2中的一個是-H時，那么另一個不是-H、-OH或-CH2OH。
在一些實施方案中，R1和R2獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、巰基、C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基、C1至C6直鏈或支鏈炔基、C1至C6直鏈或支鏈烷氧基和C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基；其中C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基、C1至C6直鏈或支鏈炔基、C1至C6直鏈或支鏈烷氧基或C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基的每次出現(xiàn)可獨立地是未取代的或由一個或多個鹵素取代； 并且條件是當R1和R2中的一個是-H時，那么另一個不是-H或-OH。
在一些實施方案中，R1和R2獨立地選自氫、鹵素、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6烷氧基和C1至C6鏈烯氧基；其中C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基、C1至C6直鏈或支鏈烷氧基和C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基的每次出現(xiàn)可獨立地是未取代的或由一個至三個鹵素取代； 并且條件是當R1和R2中的一個是-H時，那么另一個不是-H或-OH。
在另外的實施方案中，R1和R2中的至少一個是鹵素。
在另外的實施方案中，R1和R2中的至少一個是氟。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-H。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是氟并且另一個是-H。
在另外的實施方案中，R1和R2每一個都是氟。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-CN。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是氟并且另一個是-CN。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-NO2。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是氟并且另一個是-NO2。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-SH。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是氟并且另一個是-SH。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-OH。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是氟并且另一個是-OH。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-CHO。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是氟并且另一個是-CHO。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-COOH。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是氟并且另一個是-COOH。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-COORx，其中Rx選自C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基和C1至C6直鏈或支鏈炔基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是氟并且另一個是-COORx，其中Rx選自C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基和C1至C6直鏈或支鏈炔基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-CORx，其中Rx選自C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基和C1至C6直鏈或支鏈炔基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是氟并且另一個是-CORx，其中Rx選自C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基和C1至C6直鏈或支鏈炔基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈烷基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是氟并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈烷基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈烯基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是氟并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈烯基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈烷氧基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是氟并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈烷氧基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是氟并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的至少一個是由鹵素取代的-C1至C6直鏈或支鏈烷基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是由鹵素取代的-C1至C6直鏈或支鏈烷基并且另一個是-H。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是由氟取代的-C1至C6直鏈或支鏈烷基并且另一個是-H。
在另外的實施方案中，R1和R2中的至少一個是由鹵素取代的-C1至C6直鏈或支鏈烯基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是由鹵素取代的-C1至C6直鏈或支鏈烯基并且另一個是-H。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是由氟取代的-C1至C6直鏈或支鏈烯基并且另一個是-H。
在另外的實施方案中，R1和R2中的至少一個是由鹵素取代的-C1至C6直鏈或支鏈烷氧基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是由鹵素取代的-C1至C6烷氧基并且另一個是-H。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是由氟取代的-C1至C6直鏈或支鏈烷氧基并且另一個是-H。
在另外的實施方案中，R1和R2中的至少一個是由鹵素取代的-C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是由鹵素取代的-C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基并且另一個是-H。
在另外的實施方案中，R1和R2中的一個是由氟取代的-C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基并且另一個是-H。
在一些實施方案中，式I化合物是
其中，由星號標注的碳可具有(R)或(S)構型。在一些實施方案中，所公開的藥物組合物或使用的方法可包括具有(R)構型的化合物、(S)構型的化合物或(R)構型的化合物和(S)構型的化合物的混合物。在一些實施方案中，R1和R2獨立地選自氟和氫，條件是R1和R2不可都是氫。
在另外的實施方案中，式I的化合物具有Ia或Ib的立體化學
在另外的實施方案中，式I的化合物選自化合物1至23和其藥學上可接受的鹽
化合物1 化合物2 化合物3
化合物4 化合物5 化合物6
化合物7 化合物8 化合物9
化合物10 化合物11 化合物12
化合物13 化合物14 化合物15
化合物16 化合物17 化合物18
化合物19 化合物20 化合物21
化合物22 化合物23。
在另外的實施方案中，式I的化合物選自化合物1a、1b、2a、2b、3a、3b和其藥學上可接受的鹽。

化合物1a化合物1b 化合物2a
化合物2b 化合物3a化合物3b。
由于本發(fā)明的化合物可具有至少一個手性中心，所以它們可以對映異構體、非對映異構體、外消旋混合物、非外消旋混合物或其他立體異構體的形式存在。本發(fā)明包括所有這些可能的異構體以及幾何異構體和互變異構體。
立體異構體可通過已知的方法來制備或分離。例如，非對映異構體可通過物理分離方法例如分級結晶和色譜技術來分離。而對映異構體可通過用光學活性的酸或堿對非對映異構體的鹽進行選擇性結晶或通過手性色譜法來彼此分離。純的立體異構體也可從適當?shù)牧Ⅲw化學純的起始原料合成制備或通過使用立體選擇性反應來制備。
藥物組合物 本發(fā)明的另一個方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包括 (i)有效量的如本文描述的本發(fā)明的化合物，所述化合物包括但不限于每個明示的實施方案；以及 (ii)藥學上可接受的賦形劑。
在另外的實施方案中，藥物組合物還包括有效量的至少一種另外的治療劑，例如CDA底物藥物或化療劑。
CDA底物藥物可以是可由CDA脫去氨基的任何藥物。CDA底物的非限制性實例包括胞嘧啶和胞苷類似物，例如地西他濱、5-氮雜胞苷、吉西他濱、ara-C、曲沙他濱、替扎他濱、5’-氟-2’-脫氧胞苷、cytochlor以及美國公開號第2006/0014949中公開的化合物。在一些實施方案中，CDA底物藥物是地西他濱。在另外的實施方案中，CDA底物藥物是5-氮雜胞苷。在還有另外的實施方案中，CDA底物藥物是吉西他濱。在還有另外的實施方案中，CDA底物藥物是ara-C。
化療劑的實例包括但不限于 烷基化劑(例如，其可包括阿霉素、環(huán)磷酰胺、雌莫司汀、卡莫司汀、絲裂霉素、博來霉素和類似物)； 抗代謝物(例如，其可包括5-氟-尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、奈拉濱、氟達拉濱、氨甲喋呤和類似物)； 鉑酸化劑(platinating agent)(例如，其可包括順鉑、奧沙利鉑、卡鉑和類似物)； 拓撲異構酶抑制劑(例如，其可包括拓撲替康、伊立替康、依托泊苷和類似物)； 微管蛋白劑(例如，其可包括紫杉醇、多烯紫杉醇、長春瑞濱、長春堿、長春新堿、其他紫杉烷類、埃博霉素類和類似物)； 信號抑制劑(例如，激酶抑制劑、抗體、法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和類似物)；以及 其他化療劑(例如，他莫昔芬、抗有絲分裂劑(例如保羅樣激酶抑制劑或極光激酶抑制劑)和類似物)。
本發(fā)明的化合物的“有效量”可從0.1wt.％至約100wt.％變化。在一些實施方案中，化合物的有效量是0.1至20％w/w。在其他實施方案中，有效量是1-10％w/w。在還有其他的實施方案中，有效量是2-5％w/w。
本發(fā)明的藥物組合物可被配制成以固體或液體形式給藥，固體或液體形式包括適用于下列的那些(1)口服給藥，例如，浸液(例如含水的或非水的溶液或懸浮液)、片劑(例如，靶向口腔、舌下和全身吸收的那些)、囊片、大丸藥、粉末、顆粒、施用于舌的糊劑、硬膠囊、軟膠囊、口腔噴劑、糖錠劑、錠劑、丸劑、糖漿、懸浮液、酏劑、液體、乳劑和微乳劑；(2)胃腸外給藥，例如，作為諸如無菌溶液或懸浮液通過皮下的、肌肉內(nèi)的、靜脈內(nèi)的或硬膜外的注射；(3)局部施用，例如作為向皮膚施用的乳膏、軟膏、貼片、墊或噴霧；(4)陰道內(nèi)給藥或直腸內(nèi)給藥，例如作為陰道栓劑、乳膏或泡沫；(5)舌下給藥；(6)眼部給藥；(7)經(jīng)皮給藥；或(8)經(jīng)鼻給藥。藥物組合物可被配制用于即時的、持續(xù)的或控制的釋放。
在一些實施方案中，藥物組合物被配制用于口服給藥。在另外的實施方案中，藥物組合物被配制用于以固體形式口服給藥。
可使用已知的材料和技術來制備本發(fā)明的藥物組合物，所述技術可包括但不限于將本發(fā)明的化合物與藥學上可接受的賦形劑和任選的治療劑混合和/或共混。
方法 本發(fā)明的另一個方面涉及一種用于抑制胞嘧啶核苷脫氨酶的方法，所述方法包括向需要其的受治療者給藥有效量的如本文描述的本發(fā)明的化合物或藥物組合物，化合物或藥物組合物包括但不限于每個明示的實施方案。
在一些實施方案中，受治療者是哺乳動物。在另外的實施方案中，受治療者是人類。
本發(fā)明的另一個方面涉及一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括向需要其的受治療者給藥 (i)有效量的如本文描述的本發(fā)明的化合物或藥物組合物，化合物或藥物組合物包括但不限于每個明示的實施方案；以及 (ii)CDA底物藥物，CDA底物藥物包括但不限于本文描述的每個明示的實施方案。
在一些實施方案中，受治療者是哺乳動物。在另外的實施方案中，受治療者是人類。
在一些實施方案中，癌癥選自血液學癌癥和實體癌。在另外的實施方案中，血液學癌癥選自MDS和白血病。在另外的實施方案中，實體癌選自胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌、非小細胞肺癌和乳腺癌。在還有另外的實施方案中，白血病是急性骨髓性白血病(AML)或慢性骨髓性白血病(CML)。
本發(fā)明的另一個方面涉及一種通過胞嘧啶核苷脫氨酶抑制CDA底物藥物的降解的方法，所述方法包括向正在經(jīng)受使用CDA底物藥物的治療的受治療者給藥有效量的如本文描述的本發(fā)明的化合物或藥物組合物，化合物或藥物組合物包括但不限于每個明示的實施方案。CDA底物藥物包括但不限于本文描述的每個明示的實施方案。
在一些實施方案中，受治療者是哺乳動物。在另外的實施方案中，受治療者是人類。
本發(fā)明的化合物或組合物的給藥可經(jīng)由本領域技術人員已知的任何接受的方式，例如，口服地、胃腸外地、通過吸入噴霧、局部地、直腸地、經(jīng)鼻地、口腔地、陰道地、眼內(nèi)地、肺內(nèi)地或經(jīng)由植入型儲庫(implanted reservoir)。術語“胃腸外地”包括但不限于皮下地、靜脈內(nèi)地、肌肉內(nèi)地、腹膜內(nèi)地、鞘內(nèi)地、心室內(nèi)地、胸骨內(nèi)地(intrasternally)、顱內(nèi)地、通過骨內(nèi)注射和通過灌注技術。
可使用本領域技術人員眾所周知的用于調(diào)節(jié)藥物遞送的時間和順序的任何給藥方案，并且如果需要的話重復該給藥方案，以實現(xiàn)本發(fā)明的方法的治療。例如，本發(fā)明的化合物或組合物可通過單一劑量、多次不連續(xù)的劑量或連續(xù)輸注而被施用每天1、2、3或4次。
可在給藥CDA底物藥物之前、基本上同時或之后給藥本發(fā)明的化合物或組合物。給藥方案可包括用至少一種另外的治療劑預治療和/或聯(lián)合給藥。在這樣的情況下，可同時地、單獨地或順序地給藥本發(fā)明的化合物或組合物、CDA底物藥物和至少一種另外的治療劑。
給藥方案的實例包括但不限于 以順序的方式給藥每種化合物、組合物、CDA底物藥物和/或治療劑；以及 以基本上同時的方式(例如，當以單一的單位劑量形式時)或以每種化合物、組合物、CDA底物藥物和/或治療劑的多個單獨的單位劑量形式聯(lián)合給藥每種化合物、組合物、CDA底物藥物和/或治療劑。
本領域的技術人員應當理解，“有效量”或“劑量水平”將取決于各種因素，例如具體給藥方式、給藥方案、所選的化合物和組合物以及被治療的具體疾病和患者。例如，適當?shù)膭┝克娇筛鶕?jù)下述情況而變化所使用的具體的化合物或組合物的活性、排泄速度和可能的毒性；被治療的患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的頻率；聯(lián)合給藥的其他治療劑；和疾病的類型和嚴重度。
本發(fā)明涵蓋在約0.001至約10,000mg/kg/d數(shù)量級的劑量水平。在一些實施方案中，劑量水平是約0.1至約1,000mg/kg/d。在其他實施方案中，劑量水平是約1至約100mg/kg/d。在還有其他的實施方案中，劑量水平是約1至約50mg/kg/d。在還有其他的實施方案中，劑量水平是約1至約25mg/kg/d。適當?shù)膭┝克?、給藥方式和給藥方案可由本領域的技術人員使用已知的技術來確定。
試劑盒 本發(fā)明的另一個方面涉及含有至少一個單位劑量形式的試劑盒，該單位劑量形式包含本發(fā)明的化合物或藥物組合物。
試劑盒還可包括適于商業(yè)銷售的容器和/或包裝。容器可以是由藥學上可接受的材料制造的如本領域中已知的任何常規(guī)的形狀或形式，例如紙盒或紙板盒、玻璃瓶或塑料瓶或大口瓶、可重復密封的袋或便于根據(jù)治療方案壓出包裝的具有單個劑量的泡罩包裝?？稍趩我话b中一起使用多于一種容器。例如，片劑可被包含在泡罩包裝中，而泡罩包裝又被包含在盒中。
試劑盒還可包含信息?？稍诳勺x的介質(zhì)上提供所述信息?？勺x的介質(zhì)可包括標簽。信息可針對醫(yī)師、藥劑師或患者。信息可表明單位劑量形式可產(chǎn)生一種或多種不良影響。信息可包括例如以本文描述的方式給藥單位劑量形式的說明。這些說明可以各種方式來提供。例如，信息可包括包含各種重量或重量范圍和對每種重量或重量范圍來說適當?shù)膭┝康谋砀瘛?br> 信息可與容器相關，例如通過寫在粘貼于容器的標簽(例如，處方標簽或單獨的標簽)上；作為書寫的包裝說明書包括在容器中；直接應用于容器，例如被打印在盒或泡罩包裝的壁上；或通過系上或捆上連接，例如作為經(jīng)由帶子、繩或其他線、系索或栓繩型裝置(tethertype device)固定于瓶頸的說明卡。
對本領域的技術人員來說，顯然本發(fā)明的具體的實施方案可涉及上文說明的方面中的一個、一些或所有以及其他方面，并且可包括上文和下文說明的實施方案中的一個、一些或所有以及其他實施方案。
除了在實施例中或以另外的方式表明時，在本說明書和權利要求中所用的表示成分、反應條件等等的量的所有數(shù)目應被理解為由術語“約”修飾。相應地，除非相反地表明，否則這種數(shù)目是近似值，這種數(shù)目可根據(jù)試圖通過本發(fā)明獲得的所期望的特性而變化。至少并且不意圖限制對權利要求的范圍應用等同原則，每個數(shù)字參數(shù)應當根據(jù)有效數(shù)字和普通舍入技術的數(shù)目來解釋。
盡管說明本發(fā)明的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值，但實施例中的數(shù)值是盡可能準確地報道的。然而，任何數(shù)值固有地包含必然由它們各自的測試測量中存在的標準偏差產(chǎn)生的某些誤差。
實施例 下列實施例闡釋本發(fā)明而不意圖限制本發(fā)明。
化合物合成 可以如本文描述的和/或通過已知方法的應用或修改來制備本發(fā)明的化合物。本領域的技術人員應當理解，在反應方案中描述的反應物、步驟和/或條件中的一個或多個可能需要調(diào)整以適應R1和R2處的其他取代基。
實施例1 方案1.二氟四氫尿苷衍生物(化合物1a和1b)的合成
2’2’-二氟-二氫-尿苷(DFDHU，25)。將吉西他濱24(3.0g，11.4mmol)溶于H2O(50mL)中。向溶液加入載于氧化鋁上的銠(900mg)并且將混合物于40psi氫化過夜。第二天，將混合物過濾，真空除去水并且將所得的粘性固體再次溶于H2O中。向溶液加入載于氧化鋁上的銠(900mg)并且將材料于40psi氫化過夜。過濾除去銠并且將所得的濾液濃縮以獲得二氟二氫尿苷(5，DFDHU)和～10％的二氟四氫尿苷1a和1b(DFDHU)的粗混合物。在反相HPLC(反相C18，5％CH3CN/H2O)上純化粗混合物以獲得1.84g (61％，14.5分鐘)的DFDHU 25和175mg(17％，1a，9.5分鐘和1b，13.9分鐘)的DFTHU的差向異構體?；衔?a的C-4的絕對構型由單晶X射線衍射確定，并與關于與四氫尿苷的單一差向異構體絡合的胞嘧啶核苷脫氨酶的晶體結構的文獻先例一致。5的1HNMR6.00(dd，IH)，4.20(q，1H)，3.92-3.72(m，3H)，3.64(m，1H)，3.43(m，1H)，2.68(t，2H)。
2’2’-二氟-四氫尿苷(DFDHU，1a和1b)。將DFDHU 25(1.2g，4.9mmol)溶于30mL的MeOH中并冷卻至0℃。向溶液分批加入硼氫化鈉(540mg，14.6mmol)并且將反應物緩慢加熱至室溫。于室溫(r.t.)攪拌4小時后，真空除去MeOH并且將殘留物溶于15mL的H2O中。用2.0N HCl將溶液中和至pH 7。之后經(jīng)由制備型HPLC(反相C18，5％CH3CN/H2O)純化溶液。鹽在5.2分鐘洗出。在7.5分鐘出現(xiàn)一個峰(12％)。DFTHU的一種差向異構體1a在9.5分鐘時洗出(350，29％)。另一種差向異構體1b在14.3分鐘洗出(370mg，31％)。脫氧的產(chǎn)物26在17分鐘洗出(200mg，17％)。
1a1HNMR(D2O，9.5分鐘)6.03(dd，1H)，5.04(bs，1H)，4.20(q，1H)，3.90-3.71(m，3H)，3.53(dt，1H)，3.30(dt，1H)，1.92-1.75(m，2H).C9H14N2O5F2的分析計算值(0.15 H2O)C，39.90；H，5.32；N，10.34.實測值C，39.87；H，5.41；N，10.26。
1b1HNMR(D2O，14.3分鐘)5.97(dd，1H)，5.03(bt，1H)，4.16(q，1H)，3.91-3.68(m，3H)，3.41(dt，1H)，3.20(dt，1H)，1.95-1.80(m，2H).C9H14N2O5F2的分析計算值(0.60 H2O)C，38.74；H，5.49；N，10.04.實測值C，38.55；H，5.36；N，9.87。
261H NMR(D2O)δ5.99(dd，J＝15Hz，6Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.89(m，1H)，3.75(m，2H)，3.42(m，1H)，3.21(t，J＝6Hz，2H)，3.18(m，1H)，1.86(m，2H)。
實施例2 方案2.2’(R)-氟-2’脫氧-四氫尿苷(化合物2a和2b)的合成
2’(R)-氟-2’脫氧-二氫尿苷[(R)-FDHU，28]。將2’-氟-2’-脫氧尿苷27(1.2g，4.9mmol)溶于含有幾滴濃氫氧化銨(5滴)的H2O(30mL)中。向溶液加入載于氧化鋁上的銠(300mg)并且將混合物于40psi氫化過夜。第二天，將混合物過濾，且將濾液濃縮并經(jīng)由制備型HPLC(反相C18，5％CH3CN/H2O)純化。主要產(chǎn)物是28，(R)-FDHU，其在9.2分鐘時洗出(780mg，64％)。一些殘留的起始材料7a(5.5分鐘，95mg，8％)和極少量的FTHU 2a和2b(7.2分鐘，50mg，4％和8.6分鐘，45mg，4％)被分離。1HNMR 28(D2O)5.83(dd，1H)，5.07(dd，1H)，4.18(q，1H)，3.90-3.78(m，2H)，3.65(dt，1H)，3.52-3.35(m，2H)，2.64(t，2H)。
2’(R)-氟-2’-脫氧-四氫尿苷((R)-FTHU，2a和2b)。將(R)-FDHU(600mg，2.4mmol)溶于20mL的MeOH中并冷卻至0℃。向溶液分批加入硼氫化鈉(355mg，9.6mmol)并且將反應緩慢加熱至室溫，過夜。真空除去MeOH并且將殘留物溶于10mL的H2O中。用2.0N HCl將溶液中和至pH 7。之后經(jīng)由制備型HPLC(反相C18，5％CH3CN/H2O)純化溶液。期望的產(chǎn)物2a在7.2分鐘洗出(275mg，46％)，之后是8.6分鐘洗出的另一種差向異構體2b(125mg，21％)以及9.2分鐘的一些殘留的起始材料和14.9分鐘的完全還原的材料29(50mg，9％)。根據(jù)關于與四氫尿苷的單一差向異構體絡合的胞嘧啶核苷脫氨酶的晶體結構的文獻先例來確定2a和2b的C-4的立體化學。
2a(7.2分鐘)1HNMR(DMSO-d6)7.21(d，1H)，5.93(dd，1H)，5.59(d，1H)，5.39(d，1H)，4.99-4.75(m，3H)，3.95(m，1H)，3.62-3.21(m，5H)，1.69(m，2H)；13CNMR153.12，91.2(d)，85.93(d)，81.36，71.30，68.3(d)，60.43，34.13，28.66.C9H15N2O5F的分析計算值(0.5 H2O)C，41.70；H，6.22；N，10.81.實測值C，41.67；H，6.26；N，10.76。
2b(8.6分鐘)1HNMR(DMSO-d6)7.15(d，1H)，5.95(dd，1H)，5.58(d，1H)，5.40(d，1H)，5.00-4.75(m，3H)，3.92(m，2H)，3.61-3.29(m，5H)，2.98(m，1H)，1.80-1.65(m，2H)；13CNMR154.02，92.24(d)，86.62(d)，81.63，71.73，68.86(d)，60.89，35.08，29.00。
29(14.9分鐘)1HNMR(D2O)5.93(dd，1H)，5.07(d，1H)，4.61(m，1H)，4.24(m，1H)，3.96-3.65(m，3H)，3.35-3.14(m，3H)，2.12-1.79(m，2H)。
實施例3 方案3.2’(S)-氟-2’脫氧-四氫尿苷(化合物3a和3b)的合成
2’(S)-氟-2’脫氧-二氫尿苷[(S)-FDHU，31]。將化合物30(1.2g，4.0mmol)溶于H2O(40mL)中。向溶液加入載于氧化鋁上的銠(200mg)并且將混合物于50psi氫化過夜。第二天，將混合物通過硅藻土墊過濾并于真空濃縮。以定量的產(chǎn)量獲得期望的產(chǎn)物31(＞1.0g)。1HNMR(D2O)6.08(dd，1H)，5.09(dt，1H)，4.28(m，1H)，3.85-3.80(m，2H)，3.72(m，2H)，3.51(m，1H)，2.65(t，J＝9Hz，2H)。
2’(S)-氟-2’脫氧-四氫尿苷((S)-FTHU，3a和3b)。將化合物31(1.12mg，4.55mmol)溶于28mL的MeOH中并冷卻至0℃。向溶液分批加入硼氫化鈉(475mg，12.55mmol)并且使反應持續(xù)1小時15分鐘。真空除去MeOH并且將殘留物溶于15mL的5％CH3CN/H2O中。用2.0N HCl將溶液中和至pH 7(～3mL)。之后經(jīng)由制備型HPLC(反相C18 Phenomenex Luna，采用5％CH3CN/H2O(等梯度洗脫液和折光率檢測器)純化溶液。期望的產(chǎn)物3a在9.3分鐘洗出(163mg，14％)，之后是在13.4分鐘洗出的另一種差向異構體3b(236mg，21％)，檢測到一些殘留的起始材料(未定量)以及完全還原的產(chǎn)物32(未定量)。根據(jù)關于與四氫尿苷的單一差向異構體絡合的胞嘧啶核苷脫氨酶的晶體結構的文獻先例來確定3a和3b的C-4的立體化學。
3a(9.3分鐘)1HNMR(D2O)δ6.12(dd，1H)，5.04(dt，1H)，5.03(m，1H)，4.27(m，1H)，3.83-3.59(m，4H)，3.34(m，1H)，1.86(m，2H).13CNMR157.9，98.6(d)，83.9(d)，82.5，75.7(d)，74.0，62.6，37.5，30.0.C9H15N2O5F的分析計算值(0.25 H2O)C，42.44；H，6.13；N，11.00.實測值C，42.49；H，6.09；N，10.82。
3b(13.4分鐘)1HNMR(D2O)δ6.07(dd，1H)，5.02(dt，1H)，5.02(t，1H)，4.26(dt，1H)，3.84-3.66(m，4H)，3.35(m，1H)，1.86(m，2H)；13CNMR157.8，98.2(d)，84.4，82.0，75.7，74.0，62.4，38.4，29.3.C9H15N2O5F的分析計算值(0.4 H2O)C，41.96；H，6.19；N，10.87.實測值C，41.99；H，6.15；N，10.91。
實施例4 CDA酶活性 可使用下列測定方法來證明本發(fā)明的化合物抑制CDA的酶活性的能力。
確定CDA酶活性的程序是基于公開的方法(例如Cacciamani，T.等人，Arch.Biochem.Biophys.1991，290，285-92；Cohen R.等人，J.Biol.Chem.，1971，246，7566-8；Vincenzetti S.等人，Protein Expr.Purif.1996，8，247-53)。測定是依據(jù)CDA催化的胞苷脫氨基以形成尿苷的286nm處的吸光度的變化。在96孔板規(guī)格上以200μl的總體積在磷酸鉀緩沖液(pH 7.4，20mM，含有1mM DTT)中進行反應。最終的反應混合物含有胞苷(50μM)和純化的人類重組CDA。稀釋純化的酶以便產(chǎn)生約2毫吸光度單位/分鐘的吸光度變化。在加入CDA之前進行隨著時間的吸光度變化的基線測量，以確保在沒有CDA的情況下沒有吸光度變化。在加入CDA之后，監(jiān)測吸光度變化20-30分鐘。當存在可能的抑制劑時，分別測量在0.1nM-1mM范圍內(nèi)的8個濃度以便得到IC50值。將含有胞苷和CDA但是沒有抑制劑的樣品的隨著時間的吸光度(總值)變化的斜率歸一化為100％。從100％減去表示為總活性的百分比的在化合物的存在下殘留的CDA酶活性，以便獲得在不同化合物濃度時的抑制百分比。
使用上文描述的測定，估算化合物1和2的抑制效力?；衔锏腎C50值呈現(xiàn)于表1中。“1a”和“1b”表示單一立體異構體；“1”表示差向異構體的混合物。
表1.測試化合物的抑制效力 CDA底物藥物的功效的增強 可在L 1210小鼠淋巴瘤模型中證明本發(fā)明的化合物增強CDA底物藥物的功效的能力。
實施例5 L1210存活模型中CDA抑制劑化合物1對地西他濱(0.1 mg/kg)誘導的存活的影響 方法 30只6-7周大的CD2F1雌性小鼠被隨機分為6組 L1210靜脈內(nèi)(i.v.)注射在實驗之前，將L 1210細胞在CD2F1雌性小鼠中傳代(pass)至少3次。在使用CO2處死一周前用L1210腹水腹膜內(nèi)(i.p.)注射小鼠。使每只小鼠仰臥，用乙醇擦將其腹部表面擦凈并且向其腹膜腔做一個小切口。向腔內(nèi)注射2ml的于鹽水中的冰凍的2.1％牛血清白蛋白(BSA)。將流體從腔抽出，用18G 3cc注射器轉(zhuǎn)移至干凈的無菌管中并且保存在冰上。在鹽水中的2.1％BSA中以1∶10稀釋流體并且向2ml稀釋的腹水加入一滴zap-o-球蛋白。在血細胞計數(shù)器上對稀釋的腹水(再次以1∶10稀釋)計數(shù)并且計算細胞/ml的數(shù)目。將BSA溶液中的腹水儲備液稀釋至1x104個細胞/0.1ml。用27G針對小鼠注射0.1ml的細胞溶液。
劑量溶液制備適當時，在地西他濱之前30分鐘用媒介物或化合物1口服對小鼠給藥。
化合物1在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中制備成1mg/ml并且之后在PBS中稀釋至0.1mg/ml，以得到較低的劑量。
將地西他濱在PBS中制備為1mg/ml儲備液并且適當?shù)叵♂屢垣@得0.01mg/ml和0.02mg/ml的劑量溶液(dosing solution)。
劑量方案每天新鮮配制地西他濱兩次。給藥時將所有劑量溶液貯存于冰上。連續(xù)四天每天兩次(8小時間隔)i.p.或口服(p.o.)對小鼠給藥。最終的劑量方案和總的地西他濱和化合物1的劑量概括于表2中。
表2.劑量方案 存活和尸體解剖。研究持續(xù)期間(30天)每天(周一至周五)觀察小鼠的存活和稱重。對死亡的小鼠進行尸體解剖并且觀察器官中腫瘤的存在。按照Covey等人，Eur.J.Cancer Oncol.1985，通過大于1.6g的肝重和大于150mg的脾重確定腫瘤死亡。
使用地西他濱或地西他濱加上化合物1給藥的小鼠比用媒介物對照或單獨的化合物1給藥的小鼠活得更長(圖1和表3；p＜0.05)。用與地西他濱聯(lián)合的化合物1觀察到劑量響應的趨勢。
地西他濱(0.1mg/kg)p.o.不如0.1mg/kg地西他濱i.p.有效但是沒有顯著差異(表3；圖1，p＝0.052)。
與單獨的0.1mg/kg地西他濱p.o.(p＝0.0031)和0.1mg/kg地西他濱i.p.(p＝0.016；表3，圖1)相比，10mg/kg化合物1與0.1mg/kg地西他濱p.o.的共施用顯著增加了存活。與單獨的0.1mg/kg地西他濱p.o.(p＝0.0031)相比，但不與0.1mg/kg地西他濱i.p.(p＝0.13；表3，圖1)相比，1mg/kg化合物1與0.1mg/kg地西他濱p.o.的共施用顯著增加了存活。
表3列出了每個治療組的平均存活和與媒介物組相比的百分比ILS(增加的生存期)。所有治療的組明顯比媒介物對照和單獨CDA抑制劑的組生存得更久(p＜0.05)。
表3列出了尸體解剖時小鼠的肝和脾的重量。如大于1g的肝重和大于80mg的脾重指示的(Covey等人，如上)，除了一只0.1mg/kg地西他濱i.p.小鼠之外，所有小鼠死于“腫瘤負荷”相關的死亡。三只對照小鼠的肝和脾的重量是0.97±0.08g和0.08±0.02g。記錄關于腹腔和胸腔的整體外觀的大體觀察。
表3.在L1210 IV存活模型中地西他濱和化合物1對存活以及肝重和脾重的影響 *％ILS＝實驗的平均存活(天)-對照的平均存活(天)X100 對照的平均存活(天) 圖1是顯示在L 1210小鼠淋巴瘤模型中化合物1對地西他濱(DAC)誘導的存活的影響的圖。
實施例6 在L1210存活模型中CDA抑制劑化合物1a對地西他濱(0.1mg/kg)誘導的存活的影響 按照實施例5的規(guī)程在L1210模型中評價化合物1a。用地西他濱(“DAC”)和DAC加上化合物1a給藥的小鼠比接受媒介物對照和單獨CDA抑制劑的小鼠活得更長(圖2；p＜0.05)。與DAC聯(lián)合的10mg/kg化合物1a在延長存活上比更低的劑量更有效。
實施例7 在L1210存活模型中CDA抑制劑化合物3a對地西他濱(0.1mg/kg)誘導的存活的影響 按照實施例5的規(guī)程在L1210模型中評價化合物3a。用地西他濱(“DAC”)和DAC加上化合物3a給藥的小鼠比接受媒介物對照和單獨CDA抑制劑的小鼠活得更長(圖3；p＜0.05)。
實施例8 在L1210存活模型中CDA抑制劑化合物1對阿糖胞苷(ara-c)誘導的存活的影響 50只6-7周大的CD2F1雌性小鼠被隨機分為10組。(N＝5只小鼠/組) L1210IV注射在處死(CO2)一周前用L1210腹水i.p.注射CD2F1雌性小鼠。在實驗之前，將L1210細胞在體內(nèi)傳代至少3次。使每只小鼠仰臥，用乙醇擦將其腹部表面擦凈并且向其腹膜腔做一個小切口。向腔內(nèi)注射2ml的于鹽水中的冰凍的2.1％BSA，并然后將流體抽出并用18G 3cc注射器轉(zhuǎn)移至干凈的無菌管中并且保存在冰上。在鹽水中的2.1％BSA中以1∶10稀釋流體并且向2ml稀釋的腹水加入一滴zap-o-球蛋白。在血細胞計數(shù)器上對稀釋的腹水(再次以1∶10稀釋)計數(shù)并且計算細胞/ml的數(shù)目。將BSA溶液中的腹水儲備液稀釋至1x104個細胞/0.1ml。用27G針對小鼠注射0.1ml的細胞溶液。整個i.v.注射需要約50分鐘。
劑量溶液制備適當時，在Ara-c之前30分鐘用媒介物或化合物1口服對小鼠給藥。化合物1在PBS中制備成1mg/ml，且Ara-C在PBS中制備成20mg/ml的儲備液，且之后適當稀釋以得到較低的劑量。
劑量方案在研究開始時制備化合物1并貯存于4℃。每天新鮮配制Ara-C兩次。給藥時將所有溶液貯存于冰上，連續(xù)四天每天兩次(8小時間隔)口服地對小鼠給藥。最終的劑量方案和總的Ara-C和化合物1的劑量概括于表4中。
表4.劑量方案
存活和尸體解剖。研究持續(xù)期間(45天)每天(周一至周五)觀察小鼠的存活和稱重。對死亡的小鼠進行尸體解剖并且觀察器官中腫瘤的存在。按照Covey等人(同上)通過大于1.6g的肝重和大于150mg的脾重確定腫瘤死亡。
使用單獨的Ara-C(50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg)和Ara-C加上化合物1給藥的小鼠比用媒介物對照和單獨的CDA抑制劑治療的小鼠活得更長(圖4-7；p＜0.05)。與媒介物對照相比，單獨的化合物1對存活沒有影響(圖4)。
與用媒介物和10mg/kg化合物1治療的小鼠相比，單獨的25mg/kgAra-C對延長存活沒有影響。與對照組的小鼠相比，50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg Ara-C以劑量依賴性的方式顯著增加存活(天)。與用相同劑量的單獨的Ara-C治療的小鼠的存活時間相比，10mg/kg化合物1與Ara-C p.o.的共施用顯著增加存活(圖4-7)。
實施例9 在小鼠A2780人類卵巢癌異種移植模型中化合物1對吉西他濱誘導的腫瘤體積減少的影響 在人類卵巢癌異種移植A2780中測試與化合物1聯(lián)合的吉西他濱的口服功效。用30-60mg的腫瘤片段對5-6周大的雌性NCr nu/nu小鼠進行皮下移植。第11天，當腫瘤大約200mm3時，如表5中所描述的開始治療。
表5.劑量方案 *在吉西他濱前大約30分鐘給藥化合物1 在整個實驗中觀察腫瘤體積。每周測量腫瘤體積三次。通過長橢球的體積公式(LxW2)/2從卡尺測量結果計算腫瘤負荷(mg＝mm3)，其中L和W分別是直交的長度和寬度測量結果(mm)。
A2780模型中用于評價功效的主要指標是完全和部分的腫瘤退化、腫瘤生長延遲和研究結束時的無瘤存活者的數(shù)目。完全響應(CR)被界定為腫瘤大小減少至不可測量的大小(＜50mm3)。部分響應(PR)被界定為腫瘤質(zhì)量從起始的腫瘤大小減少＞50％。在研究期間達到CR或PR但又開始生長的腫瘤仍被認為是CR或PR。研究結束時的無瘤存活(TFS)是在研究終點(第74天)沒有可測量的腫瘤(＜50mm3)。這一實驗中將腫瘤生長延遲(TGD)界定為與對照組相比達到750mm3時治療組的天數(shù)的中位數(shù)目。
10mg/kg PO q3dx4吉西他濱的口服給藥在這一模型中不是非常有效，第74天時的實驗終點獲得6.1天的腫瘤生長延遲(非統(tǒng)計學上顯著的)，沒有CR、PR或無瘤存活者。當10mg/kg吉西他濱與化合物1聯(lián)合給藥時，與這一劑量的單獨的吉西他濱相比，在實驗結束時觀察到顯著的腫瘤生長的延遲(19.2天；與單獨的吉西他濱相比p＜0.05)，且75％的腫瘤顯示CR，但是沒有TFS。在圖8中(腫瘤體積對治療開始后時間(天))，明顯的是，單獨的化合物1對腫瘤生長沒有影響，而使用化合物1和吉西他濱的聯(lián)合治療比單獨的吉西他濱更加有效。
30mg/kg PO q3dx4(MTD)吉西他濱的口服給藥是有效的，產(chǎn)生統(tǒng)計學上顯著的22天腫瘤生長延遲，具有63％CR但沒有TFS。吉西他濱(30mg/kg PO)加上化合物1的聯(lián)合化療在第74天(實驗終點)時產(chǎn)生統(tǒng)計學上顯著的＞57天的腫瘤生長延遲和100％CR以及50％的TFS發(fā)生率。
表6.在A2780卵巢癌模型中吉西他濱和化合物1的聯(lián)合治療對腫瘤生長延遲的影響 實施例10 化合物1a的固態(tài)表征 數(shù)據(jù)收集 將具有大約0.48x0.43x0.32mm的尺寸的化合物1a(F2O5N2C9H14)的無色棱柱晶體安裝在環(huán)中，所有測量在具有石墨單色Cu-Kα射線的Rigaku RAXIS SPIDER成像板平面檢測器上進行。
從暴露60秒的5個回擺(oscillation)進行指標化(indexing)。晶體至檢測器的距離是127.40mm。
用于數(shù)據(jù)收集的晶胞常數(shù)(cell constant)和取向矩陣符合簡單的三角晶胞(勞厄晶組-3ml)，其具有尺寸


對于Z＝6和F.W.＝268.22，計算的密度是1.574g/cm3?；谝韵碌南到y(tǒng)消光和對結構的成功解釋和精修 0001:1±3n 空間群被確定為 P3121(#152) 于-123±1℃的溫度下收集數(shù)據(jù)至136.4°的最大2θ值。收集總共111個回擺圖像(oscillation image)。使用ω掃描以5.0°的步長于χ＝0.0°和

從20.0°至200.0°進行數(shù)據(jù)的掃描。以5.0°的步長于χ＝54.0°和

從20.0°至200.0°進行第二次掃描。以5.0°的步長于χ＝54.0°和

從20.0°至185.0°進行第三次掃描，并使用ω掃描以5.0°的步長于χ＝0.0°和

從20.0°至50.0°進行最后的掃描。輻照率是12.0[秒/°]。晶體至探測器的距離是127.40mm。以0.100mm像素的方式進行讀出。
數(shù)據(jù)簡化 在所收集的11772個映像(reflection)中，2052個是唯一的(Rint＝0.038)。合并等值的映像。
Cu-Kα射線的線性吸收系數(shù)μ是13.035cm-1。使用經(jīng)驗的吸收校正，其產(chǎn)生從0.540至0.659的透射系數(shù)。針對洛侖茲和極化效應校正數(shù)據(jù)。使用對次級消光的校正(Larson，A.C.，Crystallographic Computing1970，291-294；方程22，用晶胞體積代替V)(系數(shù)＝0.005900)。
結構解釋和精修 通過直接的方法(SIR92Larson，A.C.，J.Appl.Cryst.，1994，27，435)解釋結構并使用Fourier技術展開(DIRDIF99Beurskens，P.T.等人，The DIRD-99 Program System.Technical Report of theCrystallography Laboratory(DIRD-99程序系統(tǒng)，晶體學實驗室的技術報告)，1999，University of Nijmegen，The Netherlands)。將非氫原子各向異性地精修。一些氫原子被各向同性地精修而其余的使用riding模型精修。F2上的全矩陣最小二乘法精修的最終循環(huán)(最小二乘法加權＝∑w(F02-Fc2)2)是基于2052個觀察到的映像和181個可變參數(shù)和收斂(最大參數(shù)偏移為＜其有效標準偏差(esd)的0.01倍)，其具有下列未加權和加權的協(xié)議因子(agreement factor) R1＝∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|＝0.0303 wR2＝[∑(w(Fo2-Fc2)2)/∑w(Fo2)2]1/2＝0.0733 單位權(unit weight)的觀察的標準偏差(標準偏差＝[∑w(Fo2-Fc2)2/(No-Nv)]1/2，No＝觀察的數(shù)目，Nv＝變量的數(shù)目)是1.10。使用單位權。最終差異Fourier圖上的最大峰和最小峰分別對應

和

根據(jù)Flack參數(shù)，0.0(1)，推導出絕對結構，使用839個Friedel對來精修(Flack，H.D.，Acta Cryst.1983，A39，876-881)。
從Cromer，D.T.等人，International Tables for X-ray Crystallography(國際X射線晶體學表)1974，IV，表2.2A獲取中性原子散射因子。反常色散效應被包括在Fcalc(Ibers，J.A.等人，Acta Crystallogr.1964，17，781)中；Δf’和Δf”的值是Creagh，D.C.等人.，International Tables forCrystallography(國際晶體學表)1992，C，表4.2.6.8，219-222的那些。質(zhì)量衰減系數(shù)的值是Creagh，D.C.等人.International Tables forCrystallography(國際晶體學表)1992，C，表4.2.4.3，200-206的那些。除了精修之外，使用CrystalStructure 3.8結晶學軟件包進行所有的計算，使用SHELXL-97進行精修。
實驗細節(jié) A.晶體數(shù)據(jù) 經(jīng)驗式 F2O5N2C9H14 化學式量268.22 晶體顏色，晶體外貌 無色，棱柱 晶體尺寸0.48X0.43X0.32mm 晶系三角形 晶格類型簡單 指標化圖像 5回擺，60.0秒 檢測器位置 127.40mm 像素大小0.100mm 晶格參數(shù)


空間群 P3121(#152) Z值 6 D計算 1.574g/cm3 F000840.00 μ(CuKα) 13.035cm-1 B.強度測量 衍射儀 Rigaku RAXIS-SPIDER 射線CuKα
石墨單色的 檢測儀孔徑 460mmx256mm 數(shù)據(jù)圖像111次曝光 ω回擺范圍(χ＝0.0，

)20.0-200.0° ω回擺范圍(χ＝54.0，

)20.0-200.0° ω回擺范圍(χ＝54.0，

)20.0-185.0° ω回擺范圍(χ＝0.0，

)20.0-50.0° 輻照率 12.0秒/° 檢測器位置127.40mm 像素大小 0.100mm 2θMax136.4° 所測量的映像的數(shù)目總數(shù)11772 唯一的2052(Rint＝ 0.038) Friedel對839 校正 洛侖茲-極化 吸收 (透射系數(shù)0.540- 0.659) 次級消光 (系數(shù)5.90000e-003) C.結構解釋和精修 結構解釋 直接法(SIR92) 精修 F2上的全矩陣最小二乘法 函數(shù)最小化∑w(Fo2-Fc2)2 最小二乘法加權w＝1/[σ2(Fo2)+(0.0317·P)2 +0.6904·P] 其中P＝(Max(Fo2，0)+2Fc2)/3 2θMax臨界值 136.4° 反常色散 所有的非氫原子 觀察數(shù)目(所有的映像) 2052 變量數(shù)目 181 映像/參數(shù)的比 11.34 殘差R1(I＞2.00σ(I))0.0303 殘差R(所有的映像) 0.0329 殘差wR2(所有的映像) 0.0733 擬合優(yōu)度指示 1.099 Flack參數(shù)(Friedel對＝839) 0.0(1) 最后循環(huán)中的最大偏移/誤差 ＜0.001 最后的差異圖中的最大峰
最后的差異圖中的最小峰
化合物1a的測定的結構的ORTEP圖(Michael N.Burnett和CarrollK.Johnson，ORTEP-IIIOak Ridge Thermal Ellipsoid Plot Program forCrystal Structure Illustrations(ORTEP-III用于晶體結構說明的OakRidgere熱橢球繪圖程序)，Oak Ridge National Laboratory ReportORNL-6895，1996)示于圖9。
實施例11 與THU相比化合物1a的酸穩(wěn)定性的增強 通過1H NMR光譜學評估化合物1a和四氫尿苷(THU)在酸溶液中的穩(wěn)定性。

將四氫尿苷(THU，5mg)溶解于D2O(0.75mL)中。1HNMR(D2O，300MHz，27℃)譜顯示于圖10中。向這一樣品加入一滴氘化的TFA，之后即刻測定1HNMR光譜(圖10)。恰好在這一最早的時間點，于5.4ppm處的峰(積分成～10％的轉(zhuǎn)化率)指示環(huán)擴展為TH-吡喃糖。之后的幾個小時后，采集光譜(D2O，300MHz，27℃)，如圖11中所示。4小時后，TH-吡喃糖更多，指示約60％的轉(zhuǎn)化率。在72小時，轉(zhuǎn)化幾乎完全完成(＞80％)。4.0-4.5區(qū)域內(nèi)的值得注意的變化也指示THU分解和TH-吡喃糖形成。
將化合物1a(5mg)溶解于D2O(0.75mL)中。1HNMR光譜(D2O，300MHz，27℃)顯示于圖12中。向這一樣品加入一滴氘化的TFA，之后即刻測定1HNMR光譜(圖12)。第一時間點后，唯一值得注意的變化是縮醛胺的差向異構化，這由5.92和5.93的特別的峰記錄。4小時和72小時后(圖13)，光譜(D2O，300MHz，27℃)中沒有其他顯著的變化。這些結果表明在這些條件下使用化合物1a沒有吡喃糖形成發(fā)生。
本發(fā)明的某些實施方案 1.一種式I的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽
其中 R1和R2獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、巰基、羥基、甲?；?、羧基、COO(C1至C6直鏈或支鏈烷基)、COO(C1至C6直鏈或支鏈烯基)、COO(C1至C6直鏈或支鏈炔基)、CO(C1至C6直鏈或支鏈烷基)、CO(C1至C6直鏈或支鏈烯基)、CO(C1至C6直鏈或支鏈炔基)、C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基、C1至C6直鏈或支鏈炔基、C1至C6直鏈或支鏈烷氧基和C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基；其中C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基、C1至C6直鏈或支鏈炔基、C1至C6直鏈或支鏈烷氧基或C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基的每次出現(xiàn)可獨立地是未取代的或由獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、甲酰基、羧基和巰基的一個至四個取代基取代； 并且條件是當R1和R2中的一個是-H時，那么另一個不是-H、-OH或-CH2OH。
2.一種實施方案1的化合物，其中R1和R2獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、巰基、C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基、C1至C6直鏈或支鏈炔基、C1至C6直鏈或支鏈烷氧基和C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基；其中C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基、C1至C6直鏈或支鏈炔基、C1至C6直鏈或支鏈烷氧基或C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基的每次出現(xiàn)可獨立地是未取代的或由一個或多個鹵素取代； 并且條件是當R1和R2中的一個是-H時，那么另一個不是-H或-OH。
3.一種實施方案1的化合物，其中R1和R2獨立地選自氫、鹵素、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6烷氧基和C1至C6鏈烯氧基；其中C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基、C1至C6直鏈或支鏈烷氧基和C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基的每次出現(xiàn)可獨立地是未取代的或由一個至三個鹵素取代； 并且條件是當R1和R2中的一個是-H時，那么另一個不是-H或-OH。
4.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的至少一個是鹵素。
5.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的至少一個是氟。
6.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-H。
7.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是氟并且另一個是-H。
8.實施方案1的化合物，其中R1和R2每一個都是氟。
9.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-CN。
10.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是氟并且另一個是-CN。
11.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-NO2。
12.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是氟并且另一個是-NO2。
13.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-SH。
14.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是氟并且另一個是-SH。
15.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-OH。
16.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是氟并且另一個是-OH。
17.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-CHO。
18.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是氟并且另一個是-CHO。
19.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-COOH。
20.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是氟并且另一個是-COOH。
21.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-COORx，并且其中Rx選自C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基和C1至C6直鏈或支鏈炔基。
22.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是氟并且另一個是-COORx，并且其中Rx選自C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基和C1至C6直鏈或支鏈炔基。
23.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-CORx，并且其中Rx選自C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基和C1至C6直鏈或支鏈炔基。
24.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是氟并且另一個是-CORx，并且其中Rx選自C1至C6直鏈或支鏈烷基、C1至C6直鏈或支鏈烯基和C1至C6直鏈或支鏈炔基。
25.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈烷基。
26.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是氟并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈烷基。
27.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈烯基。
28.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是氟并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈烯基。
29.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈烷氧基。
30.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是氟并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈烷氧基。
31.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是鹵素并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基。
32.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是氟并且另一個是-C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基。
33.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的至少一個是由鹵素取代的-C1至C6直鏈或支鏈烷基。
34.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是由鹵素取代的-C1至C6直鏈或支鏈烷基并且另一個是-H。
35.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是由氟取代的-C1至C6直鏈或支鏈烷基并且另一個是-H。
36.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的至少一個是由鹵素取代的-C1至C6直鏈或支鏈烯基。
37.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是由鹵素取代的-C1至C6直鏈或支鏈烯基并且另一個是-H。
38.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是由氟取代的-C1至C6直鏈或支鏈烯基并且另一個是-H。
39.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的至少一個是由鹵素取代的-C1至C6直鏈或支鏈烷氧基。
40.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是由鹵素取代的-C1至C6直鏈或支鏈烷氧基并且另一個是-H。
41.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是由氟取代的-C1至C6直鏈或支鏈烷氧基并且另一個是-H。
42.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的至少一個是由鹵素取代的-C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基。
43.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是由鹵素取代的-C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基并且另一個是-H。
44.實施方案1的化合物，其中R1和R2中的一個是由氟取代的-C1至C6直鏈或支鏈鏈烯氧基并且另一個是-H。
45.實施方案1至44中的任一個的化合物，其中式I的化合物具有Ia或Ib的立體化學
46.實施方案1的化合物，其中化合物選自化合物1至23
化合物1 化合物2 化合物3
化合物4 化合物5 化合物6
化合物7 化合物8 化合物9
化合物10 化合物11 化合物12
化合物13化合物14 化合物15
化合物16化合物17 化合物18
化合物19化合物20 化合物21
化合物22 化合物23。
47.實施方案1的化合物，其中化合物選自1a、1b、2a、2b、3a和3c
化合物1a 化合物1b化合物2a
化合物2b 化合物3a化合物3b。
48.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括 (i)有效量的實施方案1至47中的任一個的化合物或其藥學上可接受的鹽；以及 (ii)藥學上可接受的賦形劑。
49.一種用于抑制胞嘧啶核苷脫氨酶的方法，所述方法包括向需要其的受治療者給藥有效量的實施方案1至47中的任一個的化合物或藥物組合物。
50.一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括向需要其的受治療者施用 (i)有效量的實施方案1至48中的任一個的化合物或藥物組合物；以及 (ii)CDA底物藥物。
51.一種用于通過胞嘧啶核苷脫氨酶抑制CDA底物藥物的降解的方法，所述方法包括向經(jīng)受使用CDA底物藥物的治療的受治療者給藥有效量的實施方案1至48中的任一個的化合物或藥物組合物。
52.實施方案49至51中的任一個的方法，其中CDA底物藥物選自地西他濱、5-氮雜胞苷、吉西他濱、ara-C、曲沙他濱、替扎他濱、5’-氟-2’-脫氧胞苷和cytochlor。
53.實施方案49至52中的任一個的方法，其中在CDA底物藥物之前給藥權利要求1所述的化合物。
54.實施方案49至52中的任一個的方法，其中基本上與CDA底物藥物同時給藥權利要求1所述的化合物。
55.實施方案49至52中的任一個的方法，其中在CDA底物藥物之后給藥權利要求1所述的化合物。
56.實施方案49至55中的任一個的方法，其中受治療者是哺乳動物。
57.實施方案49至55中的任一個的方法，其中受治療者是人類。
58.實施方案50和52至57中的任一個的方法，其中所述癌癥選自血液學癌癥和實體癌。
59.實施方案50和52至57中的任一個的方法，其中所述癌癥是選自MDS和白血病的血液學癌癥。
60.實施方案59的方法，其中所述白血病是AML或CML。
61.實施方案58的方法，其中所述癌癥是選自胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌、非小細胞肺癌和乳腺癌的實體癌。
62.一種試劑盒，所述試劑盒包含至少一種單位劑量形式，其中所述單位劑量形式包含實施方案1至48中的任一個的化合物或藥物組合物。
63.一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中，由星號標注的碳可具有(R)或(S)構型；并且其中R1和R2獨立地選自氟和氫，條件是R1和R2不可都是氫。
64.一種式I的化合物和其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自以下化合物
化合物1化合物2 化合物3 其中，由*標注的每個碳原子具有選自(R)構型、(S)構型或(R)構型和(S)構型的混合的立體化學構型。
65.實施方案64的化合物，其中所述化合物是化合物1。
66.實施方案65的化合物，其中化合物1具有由化合物1a表示的立體化學
化合物1a。
67.實施方案65的化合物，其中化合物1具有由化合物1b表示的立體化學
化合物1b。
68.實施方案64的化合物，其中所述化合物是化合物2。
69.實施方案68的化合物，其中化合物2具有由化合物2a表示的立體化學
化合物2a。
70.實施方案68的化合物，其中化合物2具有由化合物2b表示的立體化學
化合物2b。
71.實施方案64的化合物，其中所述化合物是化合物3。
72.實施方案71的化合物，其中化合物3具有由化合物3a表示的立體化學
化合物3a。
73.實施方案71的化合物，其中化合物3具有由化合物3b表示的立體化學
化合物3b。
74.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含實施方案64的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑。
75.實施方案74的藥物組合物，所述藥物組合物還包含CDA底物藥物。
76.實施方案75的藥物組合物，其中所述CDA底物藥物選自地西他濱、5-氮雜胞苷、吉西他濱、ara-C、曲沙他濱、替扎他濱、5’-氟-2’-脫氧胞苷和cytochlor。
77.一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括以下步驟 (i)向需要其的哺乳動物給藥包含有效量的實施方案64的化合物的第一藥物組合物；以及 (ii)向需要其的哺乳動物給藥包含CDA底物藥物的第二藥物組合物。
78.實施方案77的方法，其中所述CDA底物藥物選自地西他濱、5-氮雜胞苷、吉西他濱、ara-C、曲沙他濱、替扎他濱、5’-氟-2’-脫氧胞苷和cytochlor。
79.實施方案77的方法，其中所述癌癥是用CDA底物藥物治療的癌癥。
80.實施方案77的方法，其中所述癌癥選自血液學癌癥和實體癌。
81.實施方案80的方法，其中所述癌癥是選自骨髓異常增生綜合征和白血病的血液學癌癥。
82.實施方案81的方法，其中所述白血病是急性骨髓性白血病或慢性骨髓性白血病。
83.實施方案80的方法，其中所述癌癥是選自胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌、非小細胞肺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的實體癌。
84.一種用于通過胞嘧啶核苷脫氨酶抑制CDA底物藥物的降解的方法，所述方法包括向經(jīng)受使用所述CDA底物藥物的治療的哺乳動物給藥有效量的包含實施方案64的化合物的藥物組合物。
85.實施方案84的方法，其中所述CDA底物藥物選自地西他濱、5-氮雜胞苷、吉西他濱、ara-C、曲沙他濱、替扎他濱、5’-氟-2’-脫氧胞苷和cytochlor。
86.一種用于抑制需要其的受治療者中的胞嘧啶核苷脫氨酶的實施方案64的化合物。
87.實施方案64的化合物用來制備用于抑制需要其的受治療者中的胞嘧啶核苷脫氨酶的藥物的用途。
88.一種用于治療正在用CDA底物藥物進行治療的受治療者中的癌癥的實施方案64的化合物。
89.實施方案64的化合物用來制備用于治療正在用CDA底物藥物進行治療的受治療者中的癌癥的藥物的用途。
90.一種用于通過胞嘧啶核苷脫氨酶抑制正經(jīng)受使用CDA底物藥物的治療的哺乳動物中的CDA底物藥物的降解的實施方案64的化合物。
91.實施方案64的化合物用來制備用于通過胞嘧啶核苷脫氨酶抑制CDA底物藥物的降解的藥物的用途。
92.實施方案77的方法，其中在CDA底物藥物之前給藥實施方案64的化合物。
93.實施方案77的方法，其中基本上與CDA底物藥物同時給藥實施方案64的化合物。
94.實施方案77的方法，其中在CDA底物藥物之后給藥實施方案64的化合物。
95.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和地西他濱；以及藥學上可接受的賦形劑。
96.一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括以下步驟 (i)向需要其的哺乳動物給藥包含有效量的權利要求2所述的化合物的第一藥物組合物；以及 (ii)向需要其的哺乳動物給藥包含地西他濱的第二藥物組合物。
盡管已經(jīng)參考本發(fā)明的特定的實施方案描述了本發(fā)明，但本領域的技術人員應當理解，可以進行各種變化并且可以用等同方案進行替代，而不背離本發(fā)明的真實精神和范圍。此外，可以進行許多修改以使特定的情況、材料、物質(zhì)組成、過程、一個或多個處理步驟適于本發(fā)明的精神和范圍。所有這樣的修改預期在附于此的權利要求的范圍內(nèi)。
上文所引用的所有專利和出版物據(jù)此通過引用并入。
權利要求
1.一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中，由星號標注的碳可具有(R)或(S)構型；并且其中R1和R2獨立地選自氟和氫，條件是R1和R2不可都是氫。
2.一種式I的化合物和其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自以下化合物
其中，由*標注的每個碳原子具有選自(R)構型、(S)構型或(R)構型和(S)構型的混合的立體化學構型。
3.如權利要求2所述的化合物，其中所述化合物是化合物1。
4.如權利要求3所述的化合物，其中化合物1具有由化合物1a表示的立體化學
5.如權利要求2所述的化合物，其中化合物1具有由化合物1b表示的立體化學
6.如權利要求2所述的化合物，其中所述化合物是化合物2。
7.如權利要求6所述的化合物，其中化合物2具有由化合物2a表示的立體化學
8.如權利要求6所述的化合物，其中化合物2具有由化合物2b表示的立體化學
9.如權利要求2所述的化合物，其中所述化合物是化合物3。
10.如權利要求9所述的化合物，其中化合物3具有由化合物3a表示的立體化學
11.如權利要求9所述的化合物，其中化合物3具有由化合物3b表示的立體化學
12.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑。
13.如權利要求12所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含CDA底物藥物。
14.如權利要求13所述的藥物組合物，其中所述CDA底物藥物選自地西他濱、5-氮雜胞苷、吉西他濱、ara-C、曲沙他濱、替扎他濱、5’-氟-2’-脫氧胞苷和cytochlor。
15.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和地西他濱；以及藥學上可接受的賦形劑。
16.一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括以下步驟
(i)向需要其的哺乳動物給藥包含有效量的權利要求2所述的化合物的第一藥物組合物；以及
(ii)向需要其的哺乳動物給藥包含CDA底物藥物的第二藥物組合物。
17.如權利要求16所述的方法，其中所述CDA底物藥物選自地西他濱、5-氮雜胞苷、吉西他濱、ara-C、曲沙他濱、替扎他濱、5’-氟-2’-脫氧胞苷和cytochlor。
18.一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括以下步驟
(i)向需要其的哺乳動物給藥包含有效量的權利要求2所述的化合物的第一藥物組合物；以及
(ii)向需要其的哺乳動物給藥包含地西他濱的第二藥物組合物。
19.如權利要求17所述的方法，其中所述癌癥是用CDA底物藥物治療的癌癥。
20.如權利要求17所述的方法，其中所述癌癥選自血液學癌癥和實體癌。
21.如權利要求20所述的方法，其中所述癌癥是選自骨髓異常增生綜合征和白血病的血液學癌癥。
22.如權利要求21所述的方法，其中所述白血病是急性骨髓性白血病或慢性骨髓性白血病。
23.如權利要求20所述的方法，其中所述癌癥是選自胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌、非小細胞肺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的實體癌。
24.一種用于通過胞嘧啶核苷脫氨酶抑制CDA底物藥物的降解的方法，所述方法包括向經(jīng)受使用所述CDA底物藥物的治療的哺乳動物施用有效量的包含權利要求2所述的化合物的藥物組合物。
25.如權利要求24所述的方法，其中所述CDA底物藥物選自地西他濱、5-氮雜胞苷、吉西他濱、ara-C、曲沙他濱、替扎他濱、5’-氟-2’-脫氧胞苷和cytochlor。
26.一種用于抑制需要其的受治療者中的胞嘧啶核苷脫氨酶的權利要求2所述的化合物。
27.權利要求2所述的化合物用來制備用于抑制需要其的受治療者中的胞嘧啶核苷脫氨酶的藥物的用途。
28.一種用于治療正在用CDA底物藥物進行治療的受治療者中的癌癥的權利要求2所述的化合物。
29.權利要求2所述的化合物用來制備用于治療正在用CDA底物藥物進行治療的受治療者中的癌癥的藥物的用途。
30.一種用于通過胞嘧啶核苷脫氨酶抑制正經(jīng)受使用CDA底物藥物的治療的哺乳動物中的所述CDA底物藥物的降解的權利要求2所述的化合物。
31.權利要求2所述的化合物用來制備用于通過胞嘧啶核苷脫氨酶抑制CDA底物藥物的降解的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了某些四氫尿苷衍生化合物、含有這種化合物的藥物組合物和試劑盒以及制備和使用這種化合物的方法。
文檔編號C07H19/04GK101827856SQ200880111719
公開日2010年9月8日 申請日期2008年10月16日 優(yōu)先權日2007年10月16日
發(fā)明者G·S·哈密爾頓, T·楚卡莫托, D·V·費拉里斯, B·杜瓦爾, R·拉皮杜斯 申請人:衛(wèi)才公司