一種磷酸奧司他韋口服液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種磷酸奧司他韋制劑及其制備方法，具體涉及 一種磷酸奧司他韋口服液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑是近年來開發(fā)的一類抗流感病毒藥物，磷酸奧司他韋作為 一種最新研制的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，具有對(duì)A、B型流感病毒均有效、不易耐藥和患者耐受性 好、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，臨床上用于預(yù)防和治療流感。
[0003] 奧司他韋(Oseltamivr，以其磷酸鹽使用）是世界衛(wèi)生組織和我國衛(wèi)生部防控流感 大流行的治療用藥，也是我國和世界各國防控流感大流行的國家戰(zhàn)略儲(chǔ)備藥品。
[0004] 目前，在我國有市售的磷酸奧司他韋劑型為膠囊，其單位劑量為98.5mg/粒(其中 含奧司他韋75mg)，按照對(duì)1歲以上的兒童推薦的體重-劑量表，服用磷酸奧司他韋劑量見下 表：
L0006J 可見，膠曩因劑量太大，對(duì)于兒重患者尤其是低齡兒重患者不易準(zhǔn)確給藥，無法確 保給藥的安全性；另一方面，由于老年人、兒童以及流感重癥患者吞咽不便或吞咽困難，膠 囊劑型對(duì)于這些特定人群而言并不適合。因此，需要開發(fā)適合老年人、兒童以及流感重癥患 者服用的磷酸奧司他韋新劑型。
[0007] 口服液吸收了中藥注射劑的工藝特點(diǎn)，是將湯劑進(jìn)一步精制、濃縮、灌封、滅菌而 得到的?？诜鹤钤缡且员＝∑返囊环N形式出現(xiàn)于市場的，如西洋參口服液、元能口服液、 太太口服液等；而最近，許多治療性的口服液已在制劑中大量涌現(xiàn)，如柴胡口服液、玉屏風(fēng) 口服液、銀黃口服液、抗病毒口服液、清熱解毒口服液等。
[0008] 口服液具有服用劑量小、吸收較快、質(zhì)量穩(wěn)定、攜帶和服用方便、易保存等優(yōu)點(diǎn)，尤 其適合工業(yè)化生產(chǎn)。有些品種可適于中醫(yī)急癥用藥，如四逆湯口服液、銀黃口服液，故近幾 年來多將片劑、顆粒劑、丸劑、湯劑、中藥合劑、注射劑等改制成口服液，使之成為藥物制劑 中發(fā)展較快的劑型之一。但口服液的生產(chǎn)設(shè)備和工藝條件要求都較高，成本較昂貴。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之一是提供一種磷酸奧 司他韋口服液。
[0010] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之二是提供上述磷酸奧司他韋口服液的制備方法。
[0011] -種磷酸奧司他韋口服液，由下述重量份的原料組成:磷酸奧司他韋0.1份，助溶 劑0.01-0.02份，矯味劑0.01-0.02份，穩(wěn)定劑0.01-0.02份，防腐劑0.01-0.02份，水15-30 份。
[0012] 優(yōu)選的，
[0013] 所述助溶劑選自羧甲基纖維素鈉、丙二醇、D-甘露醇和泊洛沙姆188中的一種或多 種。
[0014] 所述矯味劑選自阿巴斯甜和/或蔗糖。
[0015] 所述穩(wěn)定劑選自羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉和琥珀酸鈉中的一種或多種。
[0016] 所述防腐劑選自尼泊金丙酯和/或山梨酸鉀。
[0017] 進(jìn)一步優(yōu)選的，
[0018] 所述助溶劑由如下重量份的組分組成:羧甲基纖維素鈉10-20份、丙二醇10-20份、 D-甘露醇10-20份、泊洛沙姆18810-20份。
[0019] 所述穩(wěn)定劑為羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉和琥珀酸鈉質(zhì)量比4:1:1的混合物。
[0020] 本發(fā)明還提供了所述磷酸奧司他韋口服液的制備方法，其包括如下步驟：
[0021] (1)按重量稱取各組分，將助溶劑加入水中，攪拌均勻；
[0022] (2)將磷酸奧司他韋加入步驟(1)的溶液中攪拌均勻；
[0023] (3)加入矯味劑，穩(wěn)定劑和防腐劑，混合均勻；
[0024] (4)115°C 滅菌 15-20min，冷卻后分裝。
[0025] 本發(fā)明中，
[0026] 羧甲基纖維素鈉，CAS號(hào):9004-32-4，
[0027] 丙二醇，CAS 號(hào)：57-55-6，
[0028] D-甘露醇，CAS 號(hào)：69-65-8，
[0029] 阿巴斯甜，CAS 號(hào)：22839-47-0，
[0030] 蔗糖，CAS 號(hào)：57-50-1，
[0031]尼泊金丙酯，CAS 號(hào)：94-13-3，
[0032]山梨酸鉀，CAS 號(hào)：24634-61-5，
[0033] 羥丙基甲基纖維素，CAS號(hào):9004-65-3，
[0034] 海藻酸鈉 ，CAS 號(hào)：9005-38-3，
[0035] 琥珀酸鈉，CAS號(hào)：150-90-3，
[0036] 泊洛沙姆 188, CAS 號(hào)：9003-11-6，
[0037] 磷酸奧司他韋，CAS 號(hào)：204255-11-8。
[0038]本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋口服液澄明度好，穩(wěn)定性高，且制備方法簡單，適合于 大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用 于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人 員可以根據(jù)上述本發(fā)明的內(nèi)容，對(duì)本發(fā)明做出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。
[0040] 實(shí)施例中所述磷酸奧司他韋口服液，由如下方法制備：
[00411 (I)將助溶劑0 · 02g加入30g水中，攪拌均勻；
[0042] (2)將0.1g磷酸奧司他韋加入步驟(1)的溶液中攪拌均勻；
[0043] (3)加入0 · Olg矯味劑，0 · 02g穩(wěn)定劑和0 · Olg防腐劑，混合均勻；
[0044] (4)115°C滅菌18min，冷卻后分裝為15ml/瓶。
[0045] 實(shí)施例1
[0046] 所述助溶劑為羧甲基纖維素鈉、丙二醇、D-甘露醇和泊洛沙姆188按質(zhì)量比1: 1:1: 1的混合物。
[0047]所述矯味劑為阿巴斯甜。
[0048]所述穩(wěn)定劑為琥珀酸鈉。
[0049] 所述防腐劑為山梨酸鉀。
[0050] 實(shí)施例2
[00511按實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備。
[0052] 所述助溶劑替換為丙二醇、D-甘露醇和泊洛沙姆188按質(zhì)量比1: 1:1的混合物。
[0053] 實(shí)施例3
[0054]按實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備。
[0055] 所述助溶劑替換為羧甲基纖維素鈉、D-甘露醇和泊洛沙姆188按質(zhì)量比1: 1:1的混 合物。
[0056] 實(shí)施例4
[0057]按實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備。
[0058]所述助溶劑替換為羧甲基纖維素鈉、丙二醇和泊洛沙姆188按質(zhì)量比1: 1:1的混合 物。
[0059] 實(shí)施例5
[0060]按實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備。
[0061 ]所述助溶劑替換為羧甲基纖維素鈉、丙二醇和D-甘露醇按質(zhì)量比1: 1:1的混合物。 [0062] 實(shí)施例6
[0063]按實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備。
[0064] 所述穩(wěn)定劑替換為羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉和琥珀酸鈉質(zhì)量比4:1:1的混合 物。
[0065] 實(shí)施例7
[0066]按實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備。
[0067] 所述穩(wěn)定劑替換為羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉和琥珀酸鈉質(zhì)量比1: 1:1的混合 物。
[0068] 實(shí)施例8
[0069]按實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備。
[0070] 所述穩(wěn)定劑替換為海藻酸鈉和琥珀酸鈉質(zhì)量比1:1的混合物。
[0071] 實(shí)施例9
[0072]按實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備。
[0073] 所述穩(wěn)定劑替換為羥丙基甲基纖維素和琥珀酸鈉質(zhì)量比1:1的混合物。
[0074] 實(shí)施例10
[0075] 按實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備。
[0076] 所述穩(wěn)定劑替換為羥丙基甲基纖維素和海藻酸鈉質(zhì)量比1:1的混合物。
[0077]測試?yán)?澄明度測試
[0078]用IOml比色杯在752型紫外分光光度計(jì)在660nm的波長下，測定實(shí)施例1-10的透光 度，測試結(jié)果見表1。
[0079] 表1:實(shí)施例1-10澄明度測試結(jié)果
[0082]結(jié)果可見，本發(fā)明的口服液具有較好的澄明度，尤其是實(shí)施例1使用的助溶劑為羧 甲基纖維素鈉、丙二醇、D-甘露醇和泊洛沙姆188按質(zhì)量比1: 1: 1:1的混合物，相較于實(shí)施例 2-5使用其中任意三種，澄明度更高。
[0083]測試?yán)?穩(wěn)定性測試
[0084]將各實(shí)施例制得的口服液置于40°C恒溫箱中放置15天。針對(duì)各樣品，分別于0天 (在40°C恒溫箱放置之前)和15天(在40°C恒溫箱放置之后)取樣，考察各樣品15天時(shí)磷酸奧 司他韋殘余率（％ )及透光度。磷酸奧司他韋殘余率（％ ) = 15天時(shí)磷酸奧司他韋含量/0天時(shí) 磷酸奧司他韋含量X 100%。
[0085]在本實(shí)驗(yàn)中，取各測試樣品適當(dāng)稀釋，過濾，然后參考文獻(xiàn)[胡海容，等，HPLC測定 磷酸奧司他韋原料藥的含量并檢測其有關(guān)物質(zhì)，華西藥學(xué)雜志，2009年第6期]記載的HPLC 方法[所用的基本的色譜條件為：用LunaC8柱，流動(dòng)相為0.05mol · I/1磷酸二氫鉀溶液-乙 腈-甲醇(620: 245:135)，流速為1.2mL · min-S柱溫為50°C，檢測波長為207nm]測定各樣品 中磷酸奧司他韋殘余百分量。各樣品在15天時(shí)磷酸奧司他韋殘余率（％ )的結(jié)果見下表。 [0086]表2:實(shí)施例1-10穩(wěn)定性測試結(jié)果
[0089]結(jié)果可見，本發(fā)明的口服液放置一段時(shí)間后，仍具有較好的澄明度，且磷酸奧司他 韋殘余率較高，尤其是實(shí)施例1使用的助溶劑為羧甲基纖維素鈉、丙二醇、D-甘露醇和泊洛 沙姆188按質(zhì)量比1: 1: 1:1的混合物，相較于實(shí)施例2-5使用其中任意三種，澄明度更高。實(shí) 施例6使用的穩(wěn)定劑為羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉和琥珀酸鈉質(zhì)量比4:1:1的混合物，與 實(shí)施例7-10相比較，澄明度更好，磷酸奧司他韋殘余率更高，穩(wěn)定性更好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種磷酸奧司他韋口服液，其特征在于，由下述重量份的原料組成：磷酸奧司他韋 0.1份，助溶劑0.01-0.02份，矯味劑0.01-0.02份，穩(wěn)定劑0.01-0.02份，防腐劑0.01-0.02 份，水15-30份。2. 如權(quán)利要求1所述的磷酸奧司他韋口服液，其特征在于:所述助溶劑選自羧甲基纖維 素鈉、丙二醇、D-甘露醇和泊洛沙姆188中的一種或多種。3. 如權(quán)利要求1所述的磷酸奧司他韋口服液，其特征在于：所述矯味劑選自阿巴斯甜 和/或蔗糖。4. 如權(quán)利要求1所述的磷酸奧司他韋口服液，其特征在于:所述穩(wěn)定劑選自羥丙基甲基 纖維素、海藻酸鈉和琥珀酸鈉中的一種或多種。5. 如權(quán)利要求1所述的磷酸奧司他韋口服液，其特征在于:所述防腐劑選自尼泊金丙酯 和/或山梨酸鉀。6. 如權(quán)利要求2所述的磷酸奧司他韋口服液，其特征在于:所述助溶劑由如下重量份的 組分組成:羧甲基纖維素鈉10-20份、丙二醇10-20份、D-甘露醇10-20份、泊洛沙姆18810-20 份。7. 如權(quán)利要求4所述的磷酸奧司他韋口服液，其特征在于:所述穩(wěn)定劑為羥丙基甲基纖 維素、海藻酸鈉和琥珀酸鈉質(zhì)量比4:1:1的混合物。8. 如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的磷酸奧司他韋口服液的制備方法，其特征在于，包括 如下步驟： (1) 按重量稱取各組分，將助溶劑加入水中，攪拌均勻； (2) 將磷酸奧司他韋加入步驟(1)的溶液中攪拌均勻； (3) 加入矯味劑，穩(wěn)定劑和防腐劑，混合均勻； (4) 115°(：滅菌15-2〇11^11，冷卻后分裝。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種磷酸奧司他韋口服液，由下述重量份的原料組成：磷酸奧司他韋0.1份，助溶劑0.01-0.02份，矯味劑0.01-0.02份，穩(wěn)定劑0.01-0.02份，防腐劑0.01-0.02份，水15-30份。本發(fā)明還提供了所述磷酸奧司他韋口服液的制備方法。本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋口服液澄明度好，穩(wěn)定性高，且制備方法簡單，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K47/12, A61K47/10, A61P31/16, A61K31/215, A61K47/34, A61K9/08, A61K47/36, A61K47/26, A61K47/38
【公開號(hào)】CN105640875
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】黃毅
【申請人】上海韜鴻化工科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月7日