專(zhuān)利名稱(chēng)：4-取代的氮雜金剛烷衍生物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-取代的氮雜金剛烷衍生物，包含這樣的化合物的組 合物，和4吏用這樣的化合物和組合物預(yù)防或治療疾病和病癥的方法。
相關(guān)技術(shù)的描述
屬于配體門(mén)控離子通道(LGIC)超家族的煙堿乙酰膽堿受體(nAChR) 廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)(PNS)各處，并且門(mén)控 由乙酰膽堿(ACh)控制的陽(yáng)離子的流動(dòng)。nAChR可以分為肌肉關(guān)節(jié) (NMJ)的煙堿受體和神經(jīng)元nAChR或神經(jīng)元煙堿受體(NNR)。據(jù)理解， NNR在調(diào)節(jié)CNS功能以及4艮多神經(jīng)遞質(zhì)釋放中起重要作用，所述神經(jīng) 遞質(zhì)包括但不限于乙酰膽堿、去曱腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和 GABA。結(jié)果，煙堿受體介導(dǎo)非常多的生理作用，并且已被針對(duì)性用于 治療性治療與認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)和記憶、神經(jīng)變性、疼痛、炎癥、精神 病和感覺(jué)門(mén)控、情緒和感情等病癥有關(guān)的疾病。
許多NNR亞型存在于CNS和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)。每種亞型在調(diào)節(jié)整 體生理功能方面具有不同的作用。
通常，NNR是由亞單位蛋白的五聚體組裝構(gòu)成的離子通道。迄今 為止已經(jīng)報(bào)道了 nAChR的16個(gè)亞單位，鑒定為oc2-a10、 pl-(34、 y、 S 和s。在這些亞單位當(dāng)中，9個(gè)亞單位，a2-a7和(32-(34主要存在于哺乳 動(dòng)物腦中。還存在多個(gè)功能不同的nAChR復(fù)合物，例如5個(gè)a7亞單位 可以形成作為同聚功能五聚體的受體，或者不同亞單位的組合可以一 起復(fù)合，就象在a4p2和ot3(34受體中(參見(jiàn)例如，Vincler, M., Mcintosh, J. M., Targeting the oc9al0 nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, Ex/ . (9; ,". 7V^: 7^，"， 2007， 11 (7): 891-897; Paterson, D. 和Nordberg, A., Neuronal nicotinic receptors in the human brain ， 臉w油o/. 2000, 61: 75-111; Hogg， R.C., Raggenbass, M., Bertrand, D., Nicotinic acetylcholine receptors: from structure to brain function, Aev.尸/z戸o/.,腸c/^m.尸/zor應(yīng)co/. ， 2003, 147: 1-46; Gotti, C., Clementi,F. ， Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology ， 尸rag. A^wro^o/., 2004, 74: 363-396)。這些亞單位提供了多種同聚和雜聚 組合，這是不同受體亞型的原因。
NNR—般涉及多種認(rèn)知功能，例如學(xué)習(xí)、記憶、注意力，并因此 涉及CNS障礙，即阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺陷多 動(dòng)癥(ADHD)、唐氏綜合征、精神分裂癥、雙相性精神障礙、疼痛和煙 草依賴(lài)(參見(jiàn)例如Keller, J.J., Keller, A.B., Bowers, B丄，Wehner, J. M.， Performance of alpha7 nicotinic receptor null mutants is impaired in appetitive learning measured in a signaled nose poke task, 5e/z"v. S簡(jiǎn)力 A饑,2005, 162: 143-52; Gundish, D.， Nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential therapeutics,五義/ eW (9; z力.T7zer尸她她,2005, 15 (9): 1221-1239; De Luca, V., Likhodi， O., VanTol， H. H., Kennedy, J. L., Wong, A. H. ， Regulation of alpha7-nicotinic receptor subunit and alpha7畫(huà)like gene expression in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder and schizophrenia, ylcto尸syc/^a^ iScawt/., 2006, 114:
同聚a7受體與a4p2受體一起是人腦中最豐富的煙堿受體之一，其 主要在海馬、皮層、丘腦核、被蓋前區(qū)域和黑質(zhì)(參見(jiàn)例如Broad, L. M., Sher, E., Astles, P. C., Zwart, R., O'Neill, M. J., Selective a7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of neuropsychiatric diseases, Z>，F(xiàn)由re, 2007， 32(2): 161-170)。
oc7 NNR在CNS內(nèi)的神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)中的作用也已經(jīng)4支積才及地研 究(參見(jiàn)例如Couturier, S.， Bertrand, D.， Matter, J,M.， Hernandez, M.C., Bertrand， S.， Millar, N.， Valera， S., Barkas, T., Ballivet, M. ， A neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit (alpha 7) is developmental ly regulated and forms a homo-oligomeric channel blocked by alpha國(guó)BTX, A^wro"， 1990, 5: 847-56)。已經(jīng)證實(shí)了a7NNR調(diào)節(jié) 中間神經(jīng)元興奮性，調(diào)節(jié)興奮和抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并且在細(xì)胞損 害的體外實(shí)驗(yàn)才莫型中導(dǎo)致神經(jīng)保護(hù)效果(參見(jiàn)例如Alkondon, M., Albuquerque, E.X. ， The nicotinic acetylcholine receptor subtypes and their function in the hippocampus and cerebral cortex,6ra/" , 2004, 145: 109-20)。
211-5)。生物物理研究已經(jīng)表明，由a7亞單位組成的離子通道，當(dāng)在異源 表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)時(shí)，迅速激活和脫敏，并且此外，與其他NNR組合相 比，表現(xiàn)出相對(duì)較高的4丐滲透性(參見(jiàn)例如Dajas-Bailador, F.， Wonnacott, S.， Nicotinic acetylcholine receptors and the regulation of neuronal signaling, 7yew(is尸/zarmaco/. , 2004, 25: 317-24)。
已經(jīng)表明NNR配體涉及戒煙、體重控制和作為可能的鎮(zhèn)痛劑(參 見(jiàn)i^列^口 Balbani, A. R S., Montovani, J. C., Recent developments for smoking cessation and treatment of nicotine dependence, 五平Op/". 77^. 尸We她，2003, 13 (7): 287-297; Gurwitz, D.， The therapeutic potential of nicotine and nicotinic agonists for weight control, (9p/". /wves/1.
i>，， 1999, 8(6): 747-760; Vincler, M., Neuronal nicotinic receptors as targets for novel analgesics, Ex/ . Opz'w. /"veW. Z>wgs, 2005, 14 (10): 1191-1198; Bunnelle, W. H. , Decker, M. W,, Neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential analgesics, (9/ z力.7Tzer.
尸a&w"， 2003, 13 (7): 1003-1021; Decker, M. W., Meyer, M. D,, Sullivan, J. P., The therapeutic potential of nicotinic acetylcholine receptor agonists for pain control, Ex/ . (9尸z'". /"veW. Z>wgs, 2001, 10 (10): 1819-1830; Vincler, M., Mcintosh, J. M., Targeting the a9otio nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, ￡"平7Tze門(mén)7bfrg他,2007, 11 (7): 891-897)。
(x7和a4J32 NNR在增強(qiáng)包括學(xué)習(xí)、記憶和注意力方面的認(rèn)知功能 上已經(jīng)顯示有顯著作用(Levin, E,D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002)。 例如，a7NNR已經(jīng)關(guān)聯(lián)到疾病和病癥，所述疾病和病癥涉及注意力缺 陷障礙、ADHD、 AD、輕度認(rèn)知缺損、老年性癡呆、路易體相關(guān)性癡 呆、唐氏綜合征相關(guān)性癡呆、AIDS癡呆、皮克病以及與精神分裂癥(CDS) 有關(guān)的認(rèn)知缺陷和其他系統(tǒng)活動(dòng)。a鄰2受體亞型涉及注意力、認(rèn)知、 癲癇和疼痛4空制(Paterson, D.和Nordberg, A, ， Neuronal nicotinic receptors in the human brain, /Vog. AAew廠oZH'o/. 2000, 61: 75-111)。
一些〗匕合物，例如才直物生物石咸煙石咸與nAChR的所有已知亞型相互 作用，這是該化合物的深度生理作用的原因。已知，在施用時(shí)，煙堿 提供增強(qiáng)的注意力和認(rèn)知效能，減輕焦慮，提高感覺(jué)門(mén)控，以及止痛 和神經(jīng)保護(hù)作用。這樣的作用是通過(guò)煙石咸在多種煙^^受體亞型上的非選擇性作用而介導(dǎo)的。然而，煙堿還產(chǎn)生了不利后果，例如在治療劑 量產(chǎn)生的心血管和胃腸道問(wèn)題，并且其成癮性質(zhì)和急性毒性是眾所周 知的。因此，需要筌定亞型選擇性化合物，其引起煙堿的有益效果， 同時(shí)消除或降低副作用。
配體可以表現(xiàn)出拮抗劑、激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑性質(zhì)，并且因此具有治 療各種^人知病癥的潛力。
雖然在一定范圍的煙堿受體亞型，包括a4l32和a7 NNR上非選擇 性地表現(xiàn)出活性的化合物是已知的，但是提供與其他亞型相比，與含 有a7的神經(jīng)元NNR、 a4(32 NNR或者a7和a4卩2 NNR選擇性地相互作 用的化合物是有益的。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及4-取代的氮雜金剛烷衍生物以及包含這樣的化合物的 組合物，和-使用這樣的化合物和組合物的方法。 本發(fā)明的 一個(gè)方面涉及式(I)化合物
其中
y1是鍵、-n(rx)-c(0)-、 -o-、 -N(Rx)-C(0)-N(Ry)-、 -O-C(O)-或-N(rZ)畫(huà)； 其中-N(rx)-C(O)-和-O-C(O)-的-C(O)部分連接在式(I)的A上； A是芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基烷基、雜芳基烷基、 雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或環(huán)烯基烷基；且 rx、 ry和rz在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為氫，烷基或鹵代烷基； 或其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
本發(fā)明另 一方面涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。這樣的組 合物可根據(jù)本發(fā)明方法給藥，通常作為治療方案的一部分，用于治療
或調(diào)控。，且更特別是(x7 NNR活性、a鄰2 NNR活性或者a7 NNR活性和a4(32 NNR兩種活性有關(guān)的疾病和病癥。
本發(fā)明的另一方面涉及調(diào)節(jié)a7NNR活性、a鄰2NNR活性或者a7 NNR活性和a4(32 NNR兩種活性的方法。所述方法可用于治療、預(yù)防 或者既治療又預(yù)防與a7 NNR活性、a鄰2 NNR活性或者a7 NNR活性 和a4p2NNR兩種活性有關(guān)的哺乳動(dòng)物中的疾病和病癥。更特別是，所 述方法可用于疾病和病癥，所述疾病和病癥涉及注意力缺陷障礙、 ADHD、 AD、帕金森病、唐氏綜合征、精神分裂癥、精神分裂癥相關(guān) 認(rèn)知缺陷(CDS)、輕度認(rèn)知缺損、年齡相關(guān)性記憶缺損(AAMI)、老年 性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關(guān)性癡呆、唐氏綜合征相關(guān)性 癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)性CNS功 能減退、急性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、 戒煙、缺血、膿毒癥、傷口愈合和其它糖尿病相關(guān)性并發(fā)癥，以及其 它全身性和神徑免疫調(diào)節(jié)活性。
本發(fā)明還描述了可用于評(píng)估取代的氮雜金剛烷衍生物與a7煙堿乙 酰膽堿受體的結(jié)合親和力的放射標(biāo)記化合物。
本文進(jìn)一步描述了化合物，包含化合物的組合物，以及通過(guò)施用 4匕合物來(lái)治療或預(yù)防疾病和病癥的方法。
發(fā)明詳述
術(shù)語(yǔ)定義
以上的變量，其變量ii次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)i于;每一其他:現(xiàn)時(shí)的定義 的。只有當(dāng)這樣的組合帶來(lái)穩(wěn)定化合物時(shí)，取代基的組合才是容許的。 穩(wěn)定化合物是可以以有用純度從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)的化合物。
在用于本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)時(shí)，除非有相反說(shuō)明，否則下列術(shù) 語(yǔ)具有下列含義
本文所用術(shù)語(yǔ)"鏈烯基，，是指含有2-10個(gè)碳且含有至少一個(gè)通過(guò)脫 除2個(gè)氫所形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。鏈烯基的代表性實(shí)例 包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯 基、5-己烯基、2-庚烯基、2-曱基-l-庚烯基和3-癸烯基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"烷基"是指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴 8鏈，包括低級(jí)烷基、d_6烷基和Cw烷基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基，，或"d.6烷 基"是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。術(shù)語(yǔ)"Cw烷基"是指含有
1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實(shí)例包括但不限于曱基、
乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、
異戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基 戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
術(shù)語(yǔ)"亞烷基，，指由1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價(jià)基 團(tuán)。亞烷基的代表性實(shí)例包括但不限于-CH2- 、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、畫(huà)CH2CH2CH2CH2陽(yáng)和隱CH2CH(CH3)CH2國(guó)。
本文所用術(shù)語(yǔ)"炔基"是指含有2-10個(gè)碳原子并含有至少一個(gè)碳-碳 三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"芳基"是指苯基、雙環(huán)芳基或三環(huán)芳基。雙環(huán)芳基是 萘基、與單環(huán)環(huán)烷基稠合的苯基或者與單環(huán)環(huán)烯基稠合的苯基。芳基 的代表性實(shí)例包括但不限于二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基和四氳 萘基。三環(huán)芳基是與單環(huán)環(huán)烷基稠合的雙環(huán)芳基或者與單環(huán)環(huán)烯基稠 合的雙環(huán)芳基，或者與苯基稠合的雙環(huán)芳基。三環(huán)芳環(huán)的代表性實(shí)例 包括但不限于蒽、菲、二氫蒽基、藥基和四氫菲基。本發(fā)明芳基可以 是未取代的或者取代的，并且經(jīng)由包含在該環(huán)系內(nèi)的任何碳原子而與 母分子部分連接。
本文所用術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"是指通過(guò)如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的如本文定義的芳基。芳基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于 千基(苯基甲基)、2-苯基乙基和3-苯基丙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"氰基"是指-CN基團(tuán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)"氰基烷基"是指通過(guò)如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的如本文定義的氰基。氰基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于 氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"或"環(huán)烷烴"是指單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)烷基。 單環(huán)環(huán)烷基是含有3-8個(gè)碳原子、0個(gè)雜原子和0個(gè)雙鍵的單環(huán)碳環(huán)環(huán) 系。單環(huán)環(huán)烷基可以經(jīng)由包含在單環(huán)環(huán)烷基內(nèi)的任何可取代的原子而 與母分子部分連接。單環(huán)環(huán)系的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。二環(huán)環(huán)烷基是與單環(huán)環(huán)烷基環(huán)稠合的單環(huán)環(huán)烷基，或橋連單環(huán)環(huán)系，其中單環(huán)的兩個(gè)非相鄰碳原子通過(guò)含有1、
2或3個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。二環(huán)環(huán)系的代表性實(shí)例包括但不限于 二環(huán)[3.1.1]庚烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、二環(huán)[3.2.2]壬烷、 二環(huán)[3.3.1]壬烷和二環(huán)[4.2.1]壬烷。三環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例是與單環(huán)環(huán)烷基 稠合的環(huán)烷基或橋連二環(huán)環(huán)烷基，其中二環(huán)環(huán)系的兩個(gè)非相鄰碳原子 通過(guò)含有1-4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。三環(huán)環(huán)系的代表性實(shí)例包括但 不限于三環(huán)[3.3.1.03'7]壬烷和三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷(金剛烷)。單環(huán)、二環(huán) 和三環(huán)環(huán)烷基可以是未取代的或者取代的，并且經(jīng)由包含在環(huán)系內(nèi)的 任何可取代的原子而與母分子部分連接。
本文所用術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基烷基"是指通過(guò)如本文定義的烷基連接到母 體分子部分的如本文定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基烷基的代表性實(shí)例包括但 不限于環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"或"環(huán)烯烴，，是指單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)系。單環(huán) 環(huán)烯基具有4、 5、 6、 7或8個(gè)碳原子和0個(gè)雜原子。4元環(huán)系具有一 個(gè)雙鍵，5或6元環(huán)系具有1或2個(gè)雙鍵，并且7或8元環(huán)系具有1、 2或3個(gè)雙鍵。單環(huán)環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊 烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。二環(huán)環(huán)烯基是與單環(huán)環(huán)烷基 稠合的單環(huán)環(huán)烯基，或者與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)環(huán)烯基。單環(huán)或二 環(huán)環(huán)烯基可含有1或2個(gè)亞烷基橋，分別由1、 2、 3或4個(gè)碳原子構(gòu) 成，并且分別連接環(huán)的兩個(gè)不相鄰的碳原子。二環(huán)環(huán)烯基的代表性實(shí) 例包括但不限于4,5,6,7-四氫-3aH-茚、十氫萘和1,6-二氫-并環(huán)戊二烯。 本發(fā)明的單環(huán)和二環(huán)環(huán)烯基可以是未取代的或者取代的，并且經(jīng)由包 含在環(huán)系內(nèi)的任何可取代的原子而與母分子部分連接。
本文所用術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基烷基"是指通過(guò)如本文定義的烷基連接到母 體分子部分的如本文定義的環(huán)烯基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"亞乙二氧基，，是指-0(CH2)20-基團(tuán)，其中亞乙二氧基 的氧原子與苯基或萘基部分的兩個(gè)相鄰碳原子連接，形成6元環(huán)，其 中苯基或萘基部分的兩個(gè)相鄰碳原子連接于該6元環(huán)上。 ，
本文所用術(shù)語(yǔ)"鹵代"或"鹵素"是指Cl、 Br、 I或F。
本文所用術(shù)語(yǔ)"卣代烷基"是指如本文所定義的烷基，其中1、 2、 3、 4、 5或6個(gè)氫原子被卣素替代。離代烷基的代表性實(shí)例包括但不限于 氯曱基、2-氟乙基、三氟曱基、二氟曱基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文所用術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基
是5或6元環(huán)。5元環(huán)包含2個(gè)雙鍵。5元環(huán)可含有一個(gè)選自O(shè)或S的 雜原子；或4個(gè)氮原子；或1、 2或3個(gè)氮原子和任選一個(gè)氧或硫原子。 6元環(huán)包含3個(gè)雙鍵和1、 2、 3或4個(gè)氮原子。單環(huán)雜芳基的代表性實(shí) 例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異嗜唑基、異噻唑基、"惡二唑基、1,3-哺 唑基、p比口定基、p達(dá)口秦基、嘧p定基、p比口秦基、p比唾基、p比p各基、四峻基、 噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三。秦基。雙環(huán)雜芳基包括與苯 基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán) 環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán)雜芳基稠合的單環(huán)雜芳基或與單 環(huán)雜環(huán)稠合的單環(huán)雜芳基。雙環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于苯 并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嗨唑基、苯并咪唑基、苯并鵬二唑基、 6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異 吲哚基、異喹啉基、二氮雜萘基、p比啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5,4-b] 吡咬-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基、噻吩并[2,3-c]處啶基和5,6,7,8-四 氬喹啉-5-基。本發(fā)明的單環(huán)和二環(huán)雜芳基可以是取代的或者未取代的， 并且經(jīng)由包含在環(huán)系內(nèi)的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子 而與母分子部分連接。
本文所用術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷基"是指通過(guò)如本文定義的烷基連接到母 體分子部分的如本文定義的雜芳基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"雜原子"是指氮、氧或硫原子。
本文所用術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"是指單環(huán)雜環(huán)、雙環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜 環(huán)環(huán)系，條件是雜環(huán)不是1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫-1，4-苯并 二氧雜環(huán)己蹄、萘并[2,3-d][l,3]二氧雜環(huán)戊烯或2,3-二氫萘并[2,3-b][1,4] 二氧雜環(huán)己烯。單環(huán)雜環(huán)是包含至少一個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、 N和S的雜原 子的3、 4、 5、 6或7元環(huán)。3或4元環(huán)包含0或1個(gè)雙一建和1個(gè)選自 O、 N和S的雜原子。5元環(huán)包含0或1個(gè)雙4建和1、 2或3個(gè)選自O(shè)、 N和S的雜原子。6元環(huán)包含O、 1或2個(gè)雙鍵和1、 2或3個(gè)選自O(shè)、 N和S的雜原子。7元環(huán)包含0、 1、 2或3個(gè)雙4建和1、 2或3個(gè)選自 O、 N和S的雜原子。單環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷 基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丙烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、1,3-二w惡烷基、 1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、 咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異喁唑啉基、異哺唑烷基、嗎啉基、哌。秦基、哌啶基、
p比喃基、p比哇啉基、p比哇火克基、p比p各啉基、p比p各:^基、四氫p夫喃基、 四氫謹(jǐn):吩基、四氫吡喃基、瘞二唑啉基、p塞二唑烷基、p塞唑啉基、謹(jǐn): 唑烷基、硫代嗎啉基、l,l-二氧化硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、噻喃基和 三噻烷基。雙環(huán)雜環(huán)是與苯基稠合的單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烷基稠合 的單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)雜環(huán)稠合的 單環(huán)雜環(huán)或橋連單環(huán)雜環(huán)環(huán)系，其中兩個(gè)非相鄰環(huán)原子通過(guò)含有1、 2、 3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。雙環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于 苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基 和2,3-二氬-lH-吲哚基。三環(huán)雜環(huán)的實(shí)例是與苯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或 與單環(huán)環(huán)烷基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或 與單環(huán)雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán)或橋連雙環(huán)雜環(huán)，其中雙環(huán)的兩個(gè)非相鄰 環(huán)原子通過(guò)含有1、 2、 3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。三環(huán)雜環(huán)的 實(shí)例是氮雜金剛烷例如1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷。單環(huán)雜環(huán)、雙環(huán)雜 環(huán)和三環(huán)雜環(huán)經(jīng)由包含在環(huán)系內(nèi)的任何可取代的碳原子或氮原子而與 母分子部分連接，并且可以是未取代的或者取代的。
本文所用術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"是指通過(guò)如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的如本文定義的雜環(huán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)"亞曱二氧基"是指-OCH20-基團(tuán)，其中亞曱二氧基的 氧原子與苯基或萘基環(huán)的兩個(gè)相鄰碳原子連接，形成5元環(huán)，其中苯 基或萘基部分的兩個(gè)相鄰碳原子連接于該5元環(huán)上。
本文所用術(shù)語(yǔ)"氧代"是指=0部分。
本文所用術(shù)語(yǔ)"胃腸夕卜"是指給藥方式，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、 胸骨內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射和輸注。
本文所用術(shù)語(yǔ)"可藥用載體"是指非毒性、惰性固體、半固體或液體 的填充劑、稀釋劑、包封材料或任何類(lèi)型的配制輔劑?？沙洚?dāng)可藥用 載體的材料的一些實(shí)例是糖類(lèi)，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉 米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基 纖維素和乙酸纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；可可豆脂和 栓蠟；油類(lèi)，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油 和大豆油；二醇類(lèi)，如丙二醇；酯類(lèi)，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊 脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖液，以及其它非毒性相容的潤(rùn)滑劑， 如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，和根據(jù)制劑領(lǐng)域技術(shù)人員的判斷，著色 劑、脫才莫?jiǎng)聞?、甜味劑、矯味劑和香4牛、防腐劑和抗氧化劑也 可存在于組合物內(nèi)。
本文所用術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽、酯和酰胺"包括式(I)化合物的鹽、兩 性離子、酯和酰胺，在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人和低等動(dòng) 物的組織而沒(méi)有異常毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等，且與合理的效益/ 危險(xiǎn)比率相稱(chēng)，并且對(duì)于其預(yù)期應(yīng)用是有效的。
術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽，，是指那些鹽，所述鹽在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用 于接觸人和低等動(dòng)物的組織而沒(méi)有異常毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等， 且與合理的效益/危險(xiǎn)比率相稱(chēng)。可藥用鹽為本領(lǐng)域眾所周知的。所述 鹽可在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過(guò)程中在原位制備或者通過(guò)使 游離堿官能團(tuán)與合適的有機(jī)酸反應(yīng)從而單獨(dú)制備。
代表性酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬 酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氬鹽、丁酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、 己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氬碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥 乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦 味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸 鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
術(shù)語(yǔ)"可藥用前藥"或"前藥"用于本文時(shí)，代表本發(fā)明化合物的那些 前藥，所述前藥在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于接觸人和低等動(dòng)物 的組織而沒(méi)有異常毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等，且與合理的效益/危 險(xiǎn)比率相稱(chēng)，并有效于其預(yù)期用途。
本文所用術(shù)語(yǔ)"互變異構(gòu)體"是指質(zhì)子從化合物的一個(gè)原子移動(dòng)至 同 一化合物的另一個(gè)原子，其中兩種或多種結(jié)構(gòu)不同的化合物彼此相 互平衡。
除非另有說(shuō)明，否則關(guān)于本發(fā)明芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或 雜芳基部分，或者作為取代基部分而在本文中使用的術(shù)語(yǔ)"未取代的 或取代的"分別獨(dú)立地表示是未取代的或者被1、 2、 3、 4或5個(gè)如下 所述的取代基取代。任選取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、卣素、氰基、氧代基、亞甲二氧基、亞乙二氧
基、國(guó)G1、 -N02、 -ORla、 -OC(0)Rla、 -OC(0)N(Rb)(R3a)、 -SRla、 -S(O) 2R2a、 -S(0)2N(Rb)(R3a)、 -C(0)Rla、 -C(0)ORla、 -C(0)N(Rb)(R3a) 、 -N( Rb)(R3a)、 -N(Ra)C(0)Rla、 -N(Ra)S(0)2R2a、 -N(Ra)C(0)0(Rla)、 -N(Ra)C (0)N(Rb)(R3a)、 -(CR4aR5a)m-N02、 -(CR4aR5a)m-ORla、 -(CR4aR5a)m-OC(0 )Ria、 -(CR4aR5a)m-OC(0)N(Rb)(R3a)、 -(CR4aR5a)m-SRla 、 -(CR4aR5a)m-S( 0)2R2a、 -(CR4aR5a)m-S(0)2N(Rb)(R3a)、 -(CR4aR5a)m-C(0)Rla、 -(CR4aR5a) m-C(0)ORla、 -(CR4aR5a)m-C(0)N(Rb)(R3a)、 -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、 -(C R4aR5a)m-N(Ra)C(0)Rla 、 -(CR4aR5a)m-N(Ra)S(0)2R2a 、 -(CR4aR5a)m-N(Ra) C(0)0(Rla)、 -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3a)、 -(CR^R^m-G1 、氰基烷 基和卣代烷基；其中
Rh和R3a在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為氬、烷基、卣代烷基、G1 或-(CR6rVG；
R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、卣代烷基、Gi或-(CRSR、-G、 R4a、 R5a、 116和Rj在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為氫、卣素、烷基或 鹵代烷基；
Ra和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為氪、烷基或卣代烷基； m和n在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為1、 2、 3、 4或5; 。1是芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)烯基，其中每個(gè)G^蟲(chóng)立地 是未取代的或者被l、 2、 3、 4或5個(gè)選自下列的取代基取代烷基、 鏈烯基、炔基、卣素、氰基、氧代基、亞甲二氧基、亞乙二氧 基、-N02、 -ORlb、 -OC(0)Rlb、 -OC(0)N(Rb)(R3b)、 -SRlb、 -S(0)2R2b 、-S(0)2N(Rb)(R3b)、 -C(0)Rlb、 -C(0)ORlb、 -C(0)N(Rb)(R3b) 、 -N(Rb)( R3b)、 -N(Ra)C(0)Rlb、 -N(Ra)S(0)2R2b、 -N(Ra)C(0)0(Rlb)、 -N(Ra)C(0)
lb、 -(CR4bR5b)m-OC(0)N(Rb)(R3b)、 -(CR4bR5b)m-SRlb、 -(CR4bR5b)m-S(0)
2R2b、國(guó)(CH4bR5b)m醫(yī)S(0)2N(IlbXR3b)、國(guó)(C尺4bR5b)m國(guó)C(0)R115 、誦(CIl4bR5b)m國(guó)
C(0)ORlb、 -(CR4bR5b)m-C(0)N(Rb)(R3b)、 -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b) 、 -(CR 4bR5b)m-N(Ra)C(0)Rlb 、 -(CR4bR5b)m-N(Ra)S(0)2R2b 、 -(CR4bR5b)m-N(Ra)C (0)0(Rlb)、 -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3b)、氰基烷基和卣代烷基；
Rlb和R3b在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為氬、烷基或囟代烷基；
R化在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基或卣代烷基；切R"和RSb在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為氬、卣素、烷基或卣代烷基。
本發(fā)明化合物 在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物<formula>formula see original document page 15</formula>其中
Y1是鍵、—N(rX)曙C(O)國(guó)、-o-、 —N(rX)國(guó)C(0)隱N(RY)醫(yī)、誦0國(guó)C(0)-或-N(RZ)-;
A是未取代的或取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)，環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基 烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或環(huán)烯基烷基；且 Rx、 RY和RZ在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為氫、烷基或卣代烷基； 或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中當(dāng)Y1是 -N(RX)-C(0)-或-0-C(0)-時(shí)，Y^至由-C(O)部分與式(I)的A連接，或其 可藥用鹽、酰胺和前藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Y1是 -N(Rx)-C(0)-，且RX是氫、烷基或卣代烷基或其可藥用鹽、酰胺和前 藥。RX的一個(gè)具體實(shí)例是氬。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Yi是-0-。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，丫1是-^[(1^)-0:0)-^[(11"-,并且RX和RY分別獨(dú)立 地為氫、烷基或囟代烷基，或其可藥用鹽、酰胺和前藥。RX和RY的具 體實(shí)例是氬。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Y1 是-O-C(O)-,或其可藥用鹽、酰胺和前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā) 明涉及式(I)化合物，其中丫1是-:^(112)-,且RZ是氫、烷基或自代烷基， 或其可藥用鹽、酰胺和前藥。RZ的一個(gè)具體實(shí)例是氬。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A是芳基(例如 苯基或萘基)或雜芳基(例如吲哚基或吡啶基)，所述芳基或雜芳基分別獨(dú)立地為未取代或取代的，或其可藥用鹽、酰胺和前藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A是芳基烷 基(例如千基或萘基甲基)或雜芳基烷基(例如吡啶基曱基或。引咮基曱
it是未取代^或^代的，^其可藥用鹽、土酰^和前藥。^ ;
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式(I)化合物，其中Y1是-N(RX)-C(0)-, A 是芳基或雜芳基，且RX是氫、烷基或卣代烷基，或其可藥用鹽、酰胺 和前藥。在這組化合物當(dāng)中，亞組的實(shí)例包括其中RX是氬的那些。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式(I)化合物，其中Yi是-N(RX)-C(0)-, A是芳基烷基或雜芳基烷基，且RX是氫、烷基或囟代烷基，或其可藥 用鹽、酰胺和前藥。在這組化合物當(dāng)中，亞組的實(shí)例包括其中RX是氬 的那些。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式(I)化合物，其中Yi是-O-, A是芳基 或雜芳基，或其可藥用鹽、酰胺和前藥。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式(I)化合物，其中yi是-o-， A是芳基 烷基或雜芳基烷基，或其可藥用鹽、酰胺和前藥。
本發(fā)明的另 一 個(gè)方面涉及式(I)化合物，其中 Y1是 -N(Rx)-C(0)-N(RY)-， A是芳基或雜芳基，并且RX和RY分別獨(dú)立地為 氫、烷基或卣代烷基，或其可藥用鹽、酰胺和前藥。在這組化合物當(dāng) 中，亞組的實(shí)例包括其中RX和RY是氬的那些。
本發(fā)明的另 一 個(gè)方面涉及式(I)化合物，其中 Y1是 -N(Rx)-C(0)-N(RY)-, A是芳基烷基或雜芳基烷基，并且RX和RY分別 獨(dú)立地為氫、烷基或面代烷基，或其可藥用鹽、酰胺和前藥。在這組 化合物當(dāng)中，亞組的實(shí)例包括其中RX和RY是氫的那些。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式(I)化合物，其中丫1是-^[(112)-, A是芳 基或雜芳基，且RZ是氫、烷基或鹵代烷基，或其可藥用鹽、酰胺和前 藥。在這組化合物當(dāng)中，亞組的實(shí)例包括其中RZ是氬的那些。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式(I)化合物，其中y11-n(rz)-, a是芳 基烷基或雜芳基烷基，且RZ是氫、烷基或卣代烷基，或其可藥用鹽、 酰胺、酯和前藥。在這組化合物當(dāng)中，亞組的實(shí)例包括其中RZ是氫的 那些。
式(I)化合物的實(shí)例包括但不限于1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酉同O-2-萘基將； 1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同O-(五氟節(jié)基)肟； l-氮雜三環(huán)[3.3.1.1"]癸烷-4-酮0-(4-氯苯基)肟； 1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同0-(6-氯吡啶-3-基)肟； AM畫(huà)氮雜三環(huán)[3.3.1.13,7]癸-4-亞基誦1//-吲哚-3誦甲酰肼
以單一立體異構(gòu)體(例如單一對(duì)映體或單一非對(duì)映體)、立體異構(gòu)體混合 物(例如對(duì)映體或非對(duì)映體的任何混合物)或其外消旋混合物的形式存 在以及分離出來(lái)。單獨(dú)旋光形式的化合物可以通過(guò)例如以下方法制得 由旋光原料合成，手性合成，酶拆分，生物轉(zhuǎn)化，或色譜分離。應(yīng)當(dāng) 理解，本發(fā)明包括具有用于調(diào)節(jié)NNR活性，特別是oc7NNR， cc4)32, 或a7和ot4(32的性質(zhì)的任何外消旋、旋光、立體異構(gòu)體形式，或其各種 t匕例的混合物。當(dāng)本文顯示的化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在的手性中心的立體化學(xué) 沒(méi)有具體說(shuō)明時(shí)，則化學(xué)結(jié)構(gòu)包括含有每 一 手性中心的立體異構(gòu)體及 其混合物的化合物。
本發(fā)明化合物中可以存在幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括由于在碳-碳雙 鍵、碳-氮雙鍵、環(huán)烷基或雜環(huán)基周?chē)娜〈贾枚鴮?dǎo)致的各種幾何 異構(gòu)體及其混合物。在碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵周?chē)娜〈恢付閆
或E構(gòu)型，在環(huán)烷基或雜環(huán)烷基周?chē)娜〈恢付轫樖交蚍词綐?gòu) 型。
例如，本發(fā)明化合物可以以式(Ia)和(Ib)代表的形式存在
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，當(dāng)-Y^A上不存在手性中心時(shí)，式(Ia) 和(Ib)代表對(duì)映體。然而，當(dāng)-Y^A含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心時(shí)，在
(carbohydmzide ); 和
l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷-4-酉同O-節(jié)基肟。 或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
因此可以C=N鍵周?chē)膸缀萎悩?gòu)體將是非對(duì)映體。
應(yīng)當(dāng)理解，式(I)包括式(Ia)、 (Ib)或其任何比例的混合物。因此， 式(Ia)化合物、式(Ib)化合物或二者不同比例的混合物可用于調(diào)節(jié)a7 NNR, a4p2NNR,或者a7和oc4(32 NNR的作用。
應(yīng)當(dāng)理解，本文公開(kāi)的化合物可表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象。
幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形^當(dāng)中的^又二種來(lái)表;。然而:、本發(fā)明包
括任何可能的互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式及其混合物， 并不僅限于化合物命名或結(jié)構(gòu)式中使用的任一種互變異構(gòu)體、幾何異 構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式。
酰胺、酯和前藥
前藥是活性藥物的沒(méi)有藥理活性的衍生物，其設(shè)計(jì)用來(lái)改善某些 鑒定的、不希望的物理或生物性質(zhì)。物理性質(zhì)通常是溶解性(太高或者 不足的脂質(zhì)或水溶解性)或相關(guān)穩(wěn)定性，而有問(wèn)題的生物性質(zhì)包括太快 的代謝或不良生物利用度，而其自身可能與物理化學(xué)性質(zhì)有關(guān)。
前藥一般是通過(guò)以下方法制備的a)形成前藥的酯、半酯、碳酸酯、 硝酸酯、酰胺、異羥肟酸、氨基曱酸酯、亞胺、Mannich堿和烯胺，b) 用偶氮基、苷、肽和醚官能團(tuán)將藥物官能化，c)使用藥物的聚合物、鹽、 絡(luò)合物、磷酰胺、縮醛、半縮醛和縮酮形式。例如參見(jiàn)Andrejus Korolkovas's , "Essentials of Medicinal Chemistry" , John Wiley腸Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118,其全文引入本文以供參考。
知的常;方法制得:ii二:物;典型反應(yīng)是用另一原-替代一個(gè)雜
原子的取^(義反應(yīng)，例如
反應(yīng)方案1
<formula>formula see original document page 18</formula>酰胺可以由含有氨基或羧基的式(I)的反應(yīng)物以類(lèi)似方式制得。酯 也可以與胺或氨反應(yīng)以形成酰胺。
反應(yīng)方案2
<formula>formula see original document page 19</formula>
由式(I)化合物制備酰胺的另一方法是將羧酸與胺一起加熱
反應(yīng)方案3
<formula>formula see original document page 19</formula>
在反應(yīng)方案2和3中，R和R'獨(dú)立地為式(I)的反應(yīng)物、烷基或氫。 是用于前藥、酰胺和酯的反應(yīng)物的本發(fā)明式(I)的各個(gè)不同實(shí)施方案包 括但不限于實(shí)施例5。
本發(fā)明組合物
本發(fā)明還提供了包含與一種或多種可藥用載體一起配制的本發(fā)明 化合物或其可藥用鹽、酰胺、酯、前藥或前藥的鹽的藥物組合物。
通過(guò)上述方法鑒定的化合物可以作為單獨(dú)藥劑給藥，或者與一種 或多種其他藥劑聯(lián)合給藥，其中這樣的聯(lián)合給藥不引起任何不可接受
的不利作用。例如，本發(fā)明化合物可以與非典型抗精神病藥組合。合 適的非典型抗精神病藥的具體實(shí)例包括但不限于氯氮平、利培酮、奧 氮平、喹硫平(quietapine)、齊拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。因此，本 發(fā)明還包括藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的通過(guò)本文所述 方法鑒定的化合物或其可藥用鹽、前藥或前藥的鹽， 一種或多種上X公開(kāi)的藥劑，以及一種或多種可藥用載體。
可將本發(fā)明的藥物組合物口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、
腹膜內(nèi)、局部(如通過(guò)粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰(bucally)或經(jīng)口或經(jīng)鼻 噴霧給人及其它哺乳動(dòng)物施用。用于口服給藥的藥物組合物可以配制 成固體、半固體或液體形式。
胃腸外注射的藥物組合物包含可藥用無(wú)菌水性或非水性溶液、分 散液、混懸液或乳液，以及用于重新配制為無(wú)菌注射液或分散液的無(wú) 菌粉劑。水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或載體的合適實(shí)例包括水、 乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及它們合適的混合物)、植物 油(如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯，或其合適的混合物。例如 通過(guò)應(yīng)用涂布如卵磷脂、在分散液的情況下通過(guò)維持所需粒度和通過(guò) 用表面活性劑，可維持組合物適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。
這些組合物還可包含輔助劑如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑。 通過(guò)多種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑例如對(duì)羥苯曱酸酯、氯丁醇、苯酚、山 梨酸等可確保對(duì)微生物的預(yù)防作用。還可預(yù)期地包括等滲劑，例如糖 類(lèi)、氯化鈉等。通過(guò)用延緩吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠可延長(zhǎng)注 射藥物形式的吸收。
在一些情況下，為了延長(zhǎng)藥物的作用，通常期望減慢皮下或肌肉 注射的藥物的吸收。這可通過(guò)用低水溶性的結(jié)晶或無(wú)定形材料的液體 混懸液來(lái)實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收率可取決于其溶出率，其又可取決于晶粒 大小和晶形。或者，胃腸外給藥的藥物形式可通過(guò)將藥物溶解或懸浮 于油性載體中施用。
除了活性化合物之外，混懸液可包含懸浮劑，例如乙氧基化異硬 脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、 膨潤(rùn)土、瓊脂、西黃蓍膠及其混合物。
如果需要，為了更有效地分布，可將本發(fā)明化合物摻入至緩釋或 定向遞送系統(tǒng)如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球中?？蓪⑺鼈儨缇?通過(guò)防菌濾器過(guò)濾或者通過(guò)在無(wú)菌固體組合物形式中加入滅菌劑，可 在使用前立即使其溶于無(wú)菌水或一些其它無(wú)菌注射介質(zhì)中。
通過(guò)在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯類(lèi)中形成藥物的微 嚢基質(zhì)可制備注射貯庫(kù)(depot)形式。根據(jù)藥物與聚合物的比率和所用具 體聚合物的性質(zhì)，可控制藥物釋放的速率。其它生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通過(guò)將藥物包埋在與機(jī)體組織相容 的脂質(zhì)體或微乳液中制備貯庫(kù)注射制劑。
可將注射制劑滅菌，例如通過(guò)防菌濾器過(guò)濾或者通過(guò)在無(wú)菌固體 組合物形式中加入滅菌劑，可在使用前立即使其溶于無(wú)菌水或一些其 它無(wú)菌注射介質(zhì)中。
注射制劑例如無(wú)菌注射水性或油性混懸液可根據(jù)已知技術(shù)用合適 的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制。無(wú)菌注射制劑也可以是在非毒性、 胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液、混懸液或乳液，如
在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體和溶劑中，可使用水，林才各氏 液，美國(guó)藥典(U.S.R)和等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌的不揮發(fā)油常用 作溶劑或懸浮介質(zhì)。包括合成甘油單酯或甘油二酯在內(nèi)的任何無(wú)刺激 性不揮發(fā)油都可用于這種目的。此外，脂肪酸如油酸可用于制備注射 劑。
口服給藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。 在此類(lèi)固體劑型中，將一種或多種本發(fā)明化合物與至少 一種無(wú)活性的 可藥用載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或下列成分混合a)填充劑或膨 脹劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水楊酸；b)粘合劑，如 羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠； c)保濕劑，如甘油；d)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、 海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑， 如季銨化合物；g)濕潤(rùn)劑，如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，如 高嶺土和膨潤(rùn)土；和i)潤(rùn)滑劑，如滑石、硬脂酸4丐、硬脂酸鎂、固體聚 乙二醇、月桂基疏酸鈉，及其混合物。在膠嚢劑、片劑和九劑的情況 下，劑型還可包含緩沖劑。
也可用乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇將 相似類(lèi)型的固體組合物作為填充物用在軟填充明膠膠嚢劑和硬填充明 膠膠嚢劑中。
片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可用包衣和外殼 如腸溶衣及制藥配制領(lǐng)域眾所周知的其它包衣來(lái)制備。它們可任選包 含遮光劑，也可以是只釋放活性成分或者優(yōu)選以延遲的方式在腸道某 部分釋放的組合物。用于活性劑延遲釋放的材料實(shí)例可包括聚合物質(zhì) 和蠟。直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，所述栓劑可通過(guò)將本發(fā)明 化合物與合適的非刺激性載體如可可豆脂、聚乙二醇或栓蠟混合制備， 栓劑在環(huán)境溫度下為固體，但在體溫下為液體，所以在直腸或陰道腔 內(nèi)融化，并且釋放活性化合物。
口服給藥的液體劑型包括可藥用乳液、微乳液、溶液、混懸液、 糖漿劑和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的 惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、 碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲 基曱酰胺、油類(lèi)(特別是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、 荒麻油和芝麻油)、甘油、四氬糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸 酯及其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可包括佐劑如濕潤(rùn)劑、乳化 劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
本發(fā)明化合物局部或經(jīng)皮給藥的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無(wú)菌條件下 將所需本發(fā)明化合物與可藥用載體和可能必需的任何所需防腐劑或緩
沖劑混合。眼部制劑、滴耳劑、眼膏、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明范 圍之內(nèi)。
除了本發(fā)明的活性化合物之外，軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)┖湍z劑可 包含動(dòng)物和植物脂肪、油脂、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍 生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石和氧化鋅，或其混合物。
除了本發(fā)明化合物之外，粉劑和噴霧劑可包含乳糖、滑石、硅酸、 氬氧化鋁、硅酸鉤和聚酰胺粉，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外 包含常用拋射劑如氯氟烴。
本發(fā)明化合物還可以脂質(zhì)體形式給藥。如本領(lǐng)域已知，脂質(zhì)體通 常衍生自磷脂或其它脂類(lèi)物質(zhì)。脂質(zhì)體由分散在水性介質(zhì)中的單-或多 層含水液體晶體形成?？墒褂媚軌蛐纬芍|(zhì)體的任何非毒性、生理學(xué) 上可接受和可代謝的脂類(lèi)。除了本發(fā)明化合物之外，采用脂質(zhì)體形式 的本發(fā)明組合物可包含穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂類(lèi)是單獨(dú)或一起 使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知。參閱例如Prescott編，Methods in Cell Biology, XIV巻，Academic Press, New York, N. Y., (1976),第33頁(yè)以及以下等等。
本發(fā)明化合物局部給藥的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入 劑。在無(wú)菌條件下將活性化合物與可藥用載體和任何所需防腐劑、緩 沖劑或拋射劑混合。眼部制劑、眼膏、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明范 圍之內(nèi)。本發(fā)明的水性液體組合物也是特別有用的。
本發(fā)明化合物可以以衍生自無(wú)4幾酸或有機(jī)酸的可藥用鹽形式佳_用。
而且，可將堿性含氮基團(tuán)用試劑季銨化，所述試劑如低級(jí)烷基卣 化物如曱基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基 硫酸酯如二曱基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；長(zhǎng)鏈卣化物， 如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳 基烷基卣化物，如千基和苯乙基的溴化物等。從而得到可溶解或可分 散在水或油中的產(chǎn)物。
特別可用于形成可藥用酸加成鹽的酸的實(shí)例包括此類(lèi)無(wú)坤幾酸如鹽 酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及此類(lèi)有機(jī)酸如苯磺酸、檸檬酸、葡糖 酸、馬來(lái)酸、草酸和琥珀酸。
堿加成鹽可通過(guò)將含羧酸部分與合適的堿(如可藥用金屬陽(yáng)離子的 氪氧化物、碳酸鹽或碳酸氬鹽)或者與氨或有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)，在 本發(fā)明化合物的最終分離和純化過(guò)程中原位制備?？伤幱名}包括但不 限于以堿金屬或石威土金屬為基礎(chǔ)的陽(yáng)離子如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁 的鹽等，和非毒性季銨和胺陽(yáng)離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、曱胺、 二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成堿加成鹽的其 它代表性有才幾胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌。秦。
本發(fā)明化合物可以作為前藥存在。本發(fā)明的前藥可在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn) 化為母體式(I)化合物，例如通過(guò)在血液中水解。全面的討論提供于
T.Higuchi和V Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series,和Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)。
本發(fā)明也考慮包括可藥用化合物，所述化合物在給有需要的患者 施用時(shí)可以通過(guò)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)換成式(I)化合物。本發(fā)明方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明化合物和組合物可用于調(diào)節(jié)NNR,更特別是a7NNR、 a4卩2 NNR或者a7 NNR和a鄰2 NNR的作用。特別是，本發(fā)明化合物和組 合物可用于治療或預(yù)防通過(guò)a7 NNR或a鄰2 NNR或者a7 NNR和a4卩2 NNR調(diào)節(jié)的疾病和病癥。典型地，這樣的病癥可通過(guò)在哺乳動(dòng)物中選 擇性地調(diào)節(jié)a7 NNR, a鄰2 NNR或者a7 NNR和a4(32 NNR 二者來(lái)得 到改善，優(yōu)選通過(guò)單獨(dú)或者與一種或多種另外的藥劑聯(lián)合施用本發(fā)明 化合物或組合物，例如作為治療方案的一部分。
用于本發(fā)明方法的化合物，包括但不限于實(shí)施例中指定的或另外 具體提到的化合物，都可調(diào)節(jié)且通常對(duì)NNR,更特別是a7NNR、 a4卩2 NNR或者a7 NNR和a4p2 NNR具有親和力。作為a7 NNR、 a4(32 NNR 或者a7 NNR和a4卩2 NNR配體，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防多種 a7NNR、 a鄰2NNR或者a7 NNR和a4|32 NNR介導(dǎo)的疾病或病癥。
可用于治療或預(yù)防a7 NNR、 a4p2 NNR或者a7 NNR和a鄰2 NNR
中描述的化合物以及在實(shí)施例中描述的化合物。
I，等人.J. M。Lc. Struct.1999, 509, 105; Flynn, D. L, 4人.Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1613; U.S.專(zhuān)利4,816,453; WO 94/00454; U.S.專(zhuān)利5,280,028; U.S.專(zhuān)利5,399,562; WO 92/15593; U.S.專(zhuān)利 5,260,303; U.S.專(zhuān)利5,591,749; U.S.專(zhuān)利5,434,151;和U.S.專(zhuān)利 5,604,239。
例如，a7NNR在增強(qiáng)包^"學(xué)習(xí)、記憶和注意力方面的i人知功能上 已經(jīng)顯示有顯著作用(Levin, E.D., J. Neurobiol.53: 633-640， 2002)。 這樣，a7配體適用于治療與記憶和/或認(rèn)知有關(guān)的疾病和病癥，所述疾 病和病癥包括例如注意力缺陷障礙、ADHD、 AD、輕度認(rèn)知缺損、老 年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關(guān)性癡呆和唐氏綜合征相關(guān) 性癡呆以及CDS。
此外，包含a7的NNR已經(jīng)顯示涉及煙堿體夕卜(Jonnala, R. B.和 Buccafusco, J.J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572， 2001)和體內(nèi)(Shimohama, S.等，BrainRes. 779: 359-363, 1998)的細(xì)胞保護(hù)作用。更具體而言， 神經(jīng)變性是幾種進(jìn)行性CNS病癥(包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森關(guān)性癡呆以及創(chuàng)傷性
腦損傷引起的CNS功能減退)的基礎(chǔ)。例如，與阿爾茨海默病有關(guān)的|3-淀粉樣蛋白肽引起a7 NNR的功能缺陷已被視為與疾病有關(guān)的認(rèn)知缺 陷發(fā)病的關(guān)4建因素(Liu, Q,S., Kawai, H.， Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739， 2001)。 a7選擇性配體可影響神經(jīng)保護(hù)途徑，導(dǎo)致t蛋白磷 ?；档停烁叨攘姿峄癁槎喾Nt相關(guān)的病理學(xué)如阿爾茨海默病和多種 其它癡呆中形成神經(jīng)纖維纏結(jié)所必需的(Bitner等，Soc. Neuroscience, 2006 abst 325.6)。已經(jīng)顯示a7 NNR的活化會(huì)阻斷這種神經(jīng)毒性 (Kiham, T.等,J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001)。這樣，提高a7 活性的選擇性配體可抵抗阿爾茨海默病及其它神經(jīng)變性疾病的缺陷。
a7 NNR還涉及神經(jīng)發(fā)育方面，如腦的神經(jīng)發(fā)生(Falk, L.等人.， Developmental Brain Research 142: 151-160, 2003; Tsuneki, H.,等人.， J. Physiol. (London) 547: 169-179， 2003; Adams, C.E.,等人.， Developmental Brain Research 139: 175-187, 2002)。這樣，a7麗R可 用于預(yù)防或治療與神經(jīng)發(fā)育受損有關(guān)的疾病或病癥，如精神分裂癥 (SawaA.， Mol. Med. 9: 3-9， 2003)。
對(duì)a鄰2 NNR具有高親和性的幾種化合物在與注意力缺陷/多動(dòng)障 礙(ADHD)相關(guān)的臨床前模型中已顯示能改善注意力和認(rèn)知行為，所述 ADHD病特征在于過(guò)動(dòng)、不專(zhuān)注和沖動(dòng)的核心征狀。例如，a鄰2 NNR 的完全激動(dòng)劑ABT-418在多種臨床前認(rèn)知沖莫型中有效。經(jīng)皮給予 ABT-418,在32位成人的臨床對(duì)照試驗(yàn)中顯示出有效于一般性治療 ADHD,和特別有效于治療注意力/認(rèn)知缺陷(Wilens, T.E.; Biederman， J.; Spencer， T丄；Bostic, J.; Prince, J.; Monuteaux, M.C.; Soriano, J.; Fince, C.; Abrams, A.; Rater, M; Polisner, D. The American Journal of Psychiatry (1999)156(12)， 1931-1937.)。同樣，ABT-418在阿爾茨海 默病試行試驗(yàn)中顯示出有效信號(hào)作用。a4p2選擇性部分激動(dòng)劑 ABT-089已在嚙齒動(dòng)物和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型顯示出改善注意力、學(xué)習(xí)和 記憶缺陷。ABT-089和另一 (x4卩2激動(dòng)劑ispronicline在試行臨床試驗(yàn)中 已顯示出有效(Wilens， T.E.; Verlinden, M.H.; Adler, L.A.; Wozniak， RJ.; West, S.A. Biological Psychiatry (2006), 59(11), 1065-1070. Geerts, H. Curr. Opin. Invest. Drugs (2006)， 7(1), 60-69)。除了認(rèn)知 外，與a4p2 NNR相互作用的化合物如ABT-594和其它化合物在疼痛的臨床前和臨床才莫型中已顯示出有效。因此，調(diào)節(jié)a7和a鄰2兩種活 性的配體可在疾病狀態(tài)例如涉及認(rèn)知缺陷、注意力缺陷、疼痛、神經(jīng) 退行性疾病等中具有更廣譜的治療效果。
精神分裂癥是一種復(fù)雜的疾病，其特征在于感知、認(rèn)知和情感異 常。有重要證據(jù)提示a7NNR涉及該疾病，包括在尸體解剖患者中測(cè)量 到這些受體的缺乏(SawaA., Mol. Med. 9: 3-9, 2003; Leonard, S.Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000)。感覺(jué)歷程(門(mén)控)的缺乏是精神分裂 癥的標(biāo)志之一。這些缺乏可由作用于a7NNR的煙堿配體標(biāo)準(zhǔn)化(Adler L. E.等人,Schizophrenia Bull. 24: 189-202， 1998; Stevens, K. E.等人， Psychopharmacology 136: 320-327, 1998)。最近更多的研究顯示刺激 a4卩2煙堿受體還有助于煙堿在感覺(jué)門(mén)控DBA/2小鼠才莫型中的作用 (Radek等人，Psychopharmacology (Berl). 2006 187: 47-55)。因此，a7 和a7/a4|32配體在治療精神分裂癥中證實(shí)有潛力。
脊髓中的a7或a4p2 NNR群體調(diào)節(jié)與煙堿化合物的緩解疼痛作用 相關(guān)的神經(jīng)傳遞(Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J,R Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 2803-2807, 2001)。 a7 NNR或和a7/a4卩2配體證實(shí) 有治療疼痛狀態(tài)包括急性疼痛、術(shù)后疼痛和慢性疼痛狀態(tài)(包括炎性疼 痛和神經(jīng)病性疼痛)的治療潛能。
本發(fā)明化合物特別有用于治療和預(yù)防影響記憶、認(rèn)知、神經(jīng)變性、 神經(jīng)發(fā)育和精神分裂癥的疾病或病癥。 精神分裂癥相關(guān)性認(rèn)知缺損(CDS)通常限制患者正常功能的能力， 常規(guī)可用治療(如用非典型抗精神病藥治療)不能充分治療的癥狀 (Rowley, M.等人，J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001)。此類(lèi)認(rèn)知缺陷 與煙堿膽堿能系統(tǒng)功能障礙、特別是a7受體活性下降有關(guān)(Friedman, J. I.等人，Biol. Psychiatry, 51: 349-357, 2002)。因此，a7受體的激 活劑可提供有效的治療，用于提高正在用非典型抗精神病藥治療的精 神分裂癥患者的認(rèn)知功能。因此，a7NNR配體與一種或多種非典型抗 精神病藥的組合會(huì)提供改善的治療功效。合適的非典型抗精神病藥的 具體實(shí)例包括但不限于氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平(quietapine)、 齊拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)施用或者與 一種或多種另外的藥劑聯(lián)合施 用(共同施用)。聯(lián)合治療包括施用含有一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種另外藥劑的單 一 藥物制劑，以及在其各自單獨(dú)藥物制劑中施用 本發(fā)明化合物以及各種另外藥劑。例如，式(I)化合物和一種或多種另 外的藥劑可以在具有固定比例的各種活性組分的單一 口服組合物例如
片劑或膠嚢中一起對(duì)患者給藥；或者，每一藥劑可以在單獨(dú)的口服制 劑中給藥。
當(dāng)使用單獨(dú)的藥物制劑時(shí)，本發(fā)明化合物與一種或多種另外藥劑 可以基本上同時(shí)(例如并行)給藥或者在單獨(dú)交錯(cuò)的時(shí)間(例如順序)給藥。
活性組分在本發(fā)明藥物組合物中的實(shí)際劑量水平是可變化的，以 便獲得活性化合物對(duì)具體患者、組合物和給藥方式而言有效實(shí)現(xiàn)預(yù)期 治療反應(yīng)的量。選擇的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途 徑、要治療疾病的嚴(yán)重程度和要治療患者的身體狀況和既往醫(yī)療史。 然而，在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)，以低于實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療作用所需水平的化 合物劑量開(kāi)始，然后逐漸增加劑量，直至實(shí)現(xiàn)預(yù)期的作用。
當(dāng)用于以上或其它治療時(shí)，治療有效量的 一 種本發(fā)明化合物可以 以純的形式或者以可藥用鹽的形式(當(dāng)此類(lèi)形式存在時(shí))應(yīng)用。本發(fā)明化 合物還可以以藥物組合物給藥，所述藥物組合物包含與 一種或多種可 藥用載體組合的所關(guān)注化合物。短語(yǔ)"治療有效量，，的本發(fā)明化合物指治 療病癥的足夠量的化合物，以合理的效益/危險(xiǎn)比率適用于醫(yī)學(xué)治療。 然而，應(yīng)理解本發(fā)明化合物和組合物每天的總用法將由主治醫(yī)生在合 理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)決定。對(duì)任何具體患者而言，具體的治療有效劑 量水平將取決于多種因素，包括要治療的病癥和病癥的嚴(yán)重度；所用 具體化合物的活性；所用具體的組合物；患者的年齡、體重、 一般狀 況、性別和飲食；所用具體化合物的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄率； 療程；與所用具體化合物組合或同時(shí)使用的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域眾所 周知的類(lèi)似因素。例如，在本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍內(nèi)，以低于實(shí)現(xiàn)預(yù) 期治療作用所需水平的化合物劑量開(kāi)始，然后逐漸增加劑量，直至實(shí) 現(xiàn)預(yù)期的作用。
給予人或低等動(dòng)物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝繛榧s0.10 ^g/kg體 重至約10 mg/kg體重。更優(yōu)選的劑量可為約0.10 |ng/kg體重至約1 mg/kg體重。如果需要，可將有效日劑量分為多次劑量用于給藥。因 ， 單劑量組合物可包含這樣的量或其約數(shù)以組成日劑量。制備本發(fā)明化合物的方法
法發(fā)生的那些。 5' 一 ^ 、
反應(yīng)方案4和5中舉例說(shuō)明了其中除非另有說(shuō)明，基團(tuán)RX、 Ry、 RZ和A具有在概述部分中給出的含義的式(I)化合物的合成。
當(dāng)用于反應(yīng)方案和實(shí)施例的描述中時(shí)，某些縮寫(xiě)旨在具有下列含 義BOC代表叔丁氧基羰基；BBS代表平衡鹽溶液；HPLC代表高壓 液相色譜，并且Tris代表三(羥基甲基)氨基曱烷。
通式(I)化合物可以使用反應(yīng)方案4中描繪的一般方法由1-氮雜三 環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酮制得。
反應(yīng)方案4
可以將式(l)的羥基胺醚用1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酮(按照 Becker, D.P. and Flynn, D丄.^"Am^ 1992, 1080-1082中報(bào)道的方法 制備的)處理，以獲得式(2)的將醚。通過(guò)與式(3)的酰肼反應(yīng)可以將1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酮轉(zhuǎn)化成式(4)化合物。這兩個(gè)反應(yīng)通常都是在酸性條件下，其中酸在反應(yīng)之前加入，或者作為(1)或(3)的酸式鹽存 在，于約室溫至約80°C的溫度下在溶劑例如乙醇中進(jìn)行的。
還可以使用類(lèi)似于文獻(xiàn)中的已知方法，將1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]發(fā) 烷-4-酮用式(4a)的胺、式(4c)的肼或式(4e)的氨基脲處理，以分別獲得 式(4b)、 (4d)和(4f)化合物。很多式(4a)的胺和式(4c)的肼可商購(gòu)獲得。 式(4e)的氨基脲可以使用類(lèi)似于J. Med. Chem. (2003)46, 1493-1503中 描述的方法，由異氰酸酯或肼制得。
式(l)的羥基胺醚可以使用反應(yīng)方案5中描繪的一般方法制得。
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使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件，例如通過(guò)銅介導(dǎo)的交聯(lián)反應(yīng)條 件，將式(5)的硼酸用N-羥基鄰苯二曱酰亞胺處理，獲得式(6)化合物。 例如，可將式(5)的硼酸和羥基鄰苯二甲酰亞胺，在銅鹽和石咸存在下，
在溶劑例如但不限于二氯曱烷或1,2-二氯乙烷或其混合物中，任選在分 子篩存在下，轉(zhuǎn)化成式(6)化合物。該反應(yīng)通常在約室溫至約150°C的 溫度下進(jìn)行。銅鹽的實(shí)例包括但不限于Cu(C02CH3)2、 CuCl和 CuBr*S(CH3)2。堿的實(shí)例包括但不限于吡啶、4-二曱基氨基吡啶和三乙胺。
在溶劑例如但不限于氯仿、曱醇或其混合物中，用肼一水合物處 理(6),獲得羥基胺醚(l)。
或者，式(l)的羥基胺醚可以由如C/zem. Commw".， 2000, 975-976 中描述的式(7)的醇，通過(guò)用堿處理，然后用2-(三氯甲基)-l,2-氧氮雜環(huán) 丙烷(oxaziridine)-3-曱酸叔丁酯處理來(lái)獲得。用于該轉(zhuǎn)化的合適的堿的 實(shí)例包括但不限于氫化鈉、正丁基鋰等。該反應(yīng)通常在低于室溫的溫度下，在溶劑例如但不限于乙醚、四氬呋喃或其混合物中進(jìn)行。
式(3)的酰肼可以使用類(lèi)似于本領(lǐng)域已知的方法制得。例如通過(guò)將 式AC(0)C1的酰氯(由相應(yīng)的酸制得)用式NH(RX)NH2的適當(dāng)辦?；瘉?lái) 制得。
應(yīng)當(dāng)理解，如合成實(shí)施例部分中舉例說(shuō)明的合成方案和具體實(shí)例 是示例性的，并且不是限制如權(quán)利要求書(shū)中所限定的本發(fā)明范圍。合 成方法和具體實(shí)施例的所有可替代方案、變型和等同方案都包括在權(quán) 利要求書(shū)范圍內(nèi)。
有關(guān)每一獨(dú)立步驟的最佳反應(yīng)條件和反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所用具體 反應(yīng)物和所用反應(yīng)物中存在的取代基而改變。除非另有說(shuō)明，否則溶 劑、溫度和其他反應(yīng)條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇。合成實(shí) 施例部分中提供了具體操作。反應(yīng)可以通過(guò)常規(guī)方式進(jìn)行后處理，例 如從殘余物中除去溶劑，并且根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的方法，例如但不 限于結(jié)晶、蒸餾、萃取、研制和色譜法來(lái)進(jìn)一步純化。除非另有說(shuō)明，
材料使;、化學(xué)丄:中:述"'方:制得。'z 、" 一 、 常規(guī)實(shí)^r,包括反應(yīng)條件的適當(dāng)操縱，試劑和合成路線的順序， 可能與反應(yīng)條件不相容的任何化學(xué)官能團(tuán)的保護(hù)，以及在方法的反應(yīng) 順序中的適當(dāng)點(diǎn)的脫保護(hù)，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。合適的保護(hù)基以及 使用這樣合適的保護(hù)基的不同取代基的脫保護(hù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所
周知的；其實(shí)例可參見(jiàn)T. Greene和P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.)， John Wiley & Sons, NY (1999),其全文引 入本文以供參考。本發(fā)明化合物的合成可以通過(guò)類(lèi)似于上面以及具體 實(shí)施例中描述的合成方案中描述的方法來(lái)完成。
如果不能商購(gòu)獲得，原料可以通過(guò)選自下列的方法來(lái)制得標(biāo)準(zhǔn) 有機(jī)化學(xué)技術(shù)，類(lèi)似于已知結(jié)構(gòu)類(lèi)似化合物的合成的技術(shù)，或類(lèi)似于 在上面反應(yīng)方案或合成實(shí)施例部分中描述的方法的技術(shù)。
當(dāng)需要旋光形式的本發(fā)明化合物時(shí)，其可以通過(guò)以下方法來(lái)獲得 使用旋光原料(通過(guò)例如不對(duì)稱(chēng)51入合適的反應(yīng)步驟而制備的)進(jìn)行一 種本文所述方法，或者使用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如色譜分離、重結(jié)晶或酶拆分) 來(lái)拆分化合物或中間體的立體異構(gòu)體混合物。
類(lèi)似地，當(dāng)需要本發(fā)明化合物的純幾何異構(gòu)體時(shí)，其可以通過(guò)以下方法來(lái)獲得使用純的幾何異構(gòu)體作為原料來(lái)進(jìn)行一種上述方法， 或者使用標(biāo)準(zhǔn)方法例如色譜分離來(lái)拆分化合物或中間體的幾何異構(gòu)體 混合物。
通過(guò)參考下列實(shí)施例將更好地理解本發(fā)明化合物和用本發(fā)明方法 制備化合物的過(guò)程，所述實(shí)施例旨在作為舉例說(shuō)明，不限制本發(fā)明的 范圍。
實(shí)施例
實(shí)施例1
1- 氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酉同O-2-萘基肟 實(shí)施例1A
2- (2-萘基氧基)-1 //-異吲哚國(guó)1,3(2//)-二酮
本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例3A中描述的方法，用2-萘基硼酸替代 4-氯苯基硼酸而制備的。
實(shí)施例1B
0- (2-萘基)羥基胺
本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例3B中描述的方法，用實(shí)施例1A替代 實(shí)施例3A而制備的。iHNMR(300 MHz, CD3OD) 5 7.16 (dd, /=9, 3 Hz, 1 H), 7.24-7.31 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.55 (d, 7=2 Hz, 1 H)， 7.67 - 7.76 (m, 3 H); MS (DCI/NH3) m/z 160(M+H)。
實(shí)施例1C
1- 氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同O-2-萘基肟
將1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酮(74 mg， 0.49 mmol)(按照 Becker, D.P.和Flynn， D丄.SyW/^ws 1992, 1080-1082中報(bào)道的方法制 備的)和實(shí)施例IB (78 mg， 0.48 mmol)在試管中合并。加入乙醇(4mL), 然后加入濃HC1 (0.1 mL)。將該混合物加熱煮沸30秒，并且將所得混 合物冷卻至室溫過(guò)夜。將該混合物真空濃縮，將殘余物從乙醇(l mL) 和乙酸乙酯(5 mL)中結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽。！HNMR (300 MHz， CD3OD) S 2.18 (t, J=13 Hz, 2 H), 2.34 - 2.49 (m, 3 H), 3.10-3.16 (m, 1 H)， 3.65隱3.76 (m， 4 H)， 3.77 - 3.84 (m， 1 H), 3.83誦3.90(m， 1 H), 4.10 (s, 1 H)， 7.30 - 7.36 (m， 2 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H)， 7.64 (d， /:2Hz, 1 H)， 7.73 - 7.85 ppm (m, 3 H); MS (DCI/NH3) m/z 293 (M+H)+。
實(shí)施例2
1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7〗癸烷-4-酮O-(五氟千基)肟
將固體O-(全氟節(jié)基)羥基胺HC1 (167 mg, 0.669 mmol, Aldrich Chemical Co.)加到l-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4隱酉同(102 mg,0.675 mmol) (按照Becker， D.P.和Flynn, D丄.S戸A^k 1992, 1080-1082中報(bào)道的 方法制備的)在乙醇(l mL)內(nèi)的溫?zé)崛芤褐?。將該混合物在溫?zé)嵯聹u凝: 以溶解所有固體。讓該接近無(wú)色的溶液冷卻至室溫過(guò)夜。真空除去溶 劑，并且將殘余物從10%乙醇在乙酸乙酯中的混合物(3 mL)中結(jié)晶，獲 得了本標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽。^ NMR (300 MHz， CD3OD) S 1.87 - 2.06 (m， 2H)， 2.22 (q, J=3 Hz, 1 H)， 2.24 - 2.37 (m, 2 H), 2.83 (s， 1 H), 3.30, (m, 1H), 3.43 - 3.57 (m, 2 H)， 3.64 (s, 2 H), 3.66 - 3.78 (m, 2 H), 5.15-5.24 ppm(m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+;元素分 析C16H15N20F5-HC1的計(jì)算值C, 50.21; H, 4.21; N, 7.32。實(shí)測(cè)值 C, 50.20; H, 3.99; N， 7.22。
實(shí)施例3
1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酉同0-(4-氯苯基)肟 實(shí)施例3A
N-(4-氯苯氧基)鄰苯二曱酰亞胺
將吡啶(0.37 mL， 4.6 mmol)加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(664 mg, 4.1mmo1)、 4-氯苯基硼酸(635 mg, 4.1 mmol)和粉末4 A分子篩(1.02 g) 在CH2Cl2(20mL)內(nèi)的懸浮液中。加入乙酸亞銅一水合物(812 mg， 4.1 mmol),并且將該混合物在與大氣開(kāi)放的條件下于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。 加入硅膠(10g),并且將該漿液在真空下濃縮至干。將殘余物施加到快 速色譜柱的頂部，用己烷乙酸乙酯(80:20)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物。 ^畫(huà)R(300 MHz, CDC13)5 7.11 -7.17(m, 2H)， 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.79 - 7.87 (m， 2H)， 7.88 - 7.95 ppm (m， 2 H)。實(shí)施例3B
0- (4-氯苯基)羥基胺
將肼水合物(0.56mL， 12mmol)加到實(shí)施例3A(820 mg, 3.0 mmol) 在氯仿(37mL)和曱醇(4mL)內(nèi)的溶液中。將該懸浮液在室溫?cái)嚢?2小 時(shí)。加入硅膠(10g),并且將該混合物濃縮至干。將殘余物施加到快速 色譜柱的頂部，用己烷-乙酸乙酯(80:20)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物， 為游離胺。將殘余物溶解在乙醇(5mL)中，用HC1/二氧雜環(huán)己烷(4M， 1 mL)處理。將該溶液加熱回流，通過(guò)逐漸加入乙酸乙酯(50 mL)來(lái)稀釋。 將該混合物冷卻至室溫并過(guò)濾，獲得了本標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽。H 畫(huà)R (300 MHz, CD3OD) S 7.15-7.22 (m， 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H)。
實(shí)施例3C
1- 氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同0-(4-氯苯基)肟
將實(shí)施例3B (63 mg, 0.35 mmol)加到l-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷畫(huà)4-酮(53 mg， 0.35 mmol)(按照Becker， D.R和Flynn, D丄.S少"Aw^ 1992， 1080-1082中報(bào)道的方法制備的)在乙醇(2 mL)內(nèi)的溫?zé)崛芤褐?。將該?合物在溫?zé)嵯聹u旋以溶解所有固體。讓該溶液在室溫靜置過(guò)夜，并且 通過(guò)用玻璃棒刮擦來(lái)開(kāi)始結(jié)晶。將所得懸浮液加熱以溶解固體，并且 讓其逐漸冷卻至0°C以完成沉淀。通過(guò)過(guò)濾分離出固體，并且從乙醇(l mL)中重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽。iHNMR(300MHz， CD3OD)5 2.13 (t, J:13Hz, 2 H), 2,30 - 2.47 (m, 3 H), 3.06 (s, 1 H), 3.57 - 3.87 (m， 6 H), 4.00 (s, 1 H)， 7.12 - 7.21 (m， 2 H)， 7.25 - 7.34 ppm (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 277/279 (M+H)+;元素分析C15H17N2OCl HC1的計(jì)算值C, 57.52; H， 5.79; N, 8.94。實(shí)測(cè)值C, 57.24; H, 5,82; N, 8.62。
實(shí)施例4
1- 氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酮0-(6-氯吡啶-3-基)肟 實(shí)施例4A
2- [(6-氯吡啶-3-基)氧基]-l仏異吲哚-1,3(2用-二酮
本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例3A中描述的方法，用6-氯吡啶-3-基 硼酸替代4-氯苯基硼酸而制得的。實(shí)施例4B
0- (6-氯吡啶-3-基)羥基胺
本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例3B中描述的方法，用實(shí)施例4A替4戈 實(shí)施例3A而制得的。iHNMR(300MHz, CDC13) S 7.22 (d， J=8 Hz, 1H)， 7.48 (dd, 7=9， 3 Hz, 1 H), 8.26 ppm (d, 7=3 Hz， 1 H)。
實(shí)施例4C
1- 氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同0-(6-氯吡啶-3-基)肟
將1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-@同(120 mg， 0.80 mmol)(按照 Becker， D.P.和Flynn, D丄.51，^^^ 1992, 1080-1082中報(bào)道的方法制 備的)在乙醇(3.6 mL)中的溶液加到實(shí)施例4B (152 mg, 0.84 mmol)中。 加入濃HC1(12M, 0.2mL),并且將該溶液加熱回流5分鐘，并且讓其 在室溫靜置60小時(shí)。將該溶液真空濃縮，并且通過(guò)色譜法純化殘余物 (硅膠，用CH2Cl2-CH3OH-NH4OH, 90:10:1稀釋)。將該游離胺(70mg) 溶解在溫?zé)岬囊宜嵋阴?3 mL)中，并且加入對(duì)曱苯石黃酸一水合物(46 mg， 024 mmol)在溫?zé)嵋宜嵋阴?l mL)中的溶液。將該溶液加熱至回流， 然后讓其逐漸冷卻至-10。C，并且在該溫度下保持過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集 固體，并且真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為對(duì)甲苯磺酸鹽'HNMR (300 MHz, CD3OD) S 2.07-2,21 (m, 2 H)， 2.33 - 2,47 (m, 3 H), 2.36 (s, 3H), 3.05-3,10 (m, 1 H), 3.62 - 3,74 (m, 4 H), 3.75 - 3.88 (m, 2 H), 4.01 (s, 1 H)， 7.23 (d， J=8 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.65 -7.73 (m, 3 H), 8.29 ppm (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 278/280 (M+H)+。
實(shí)施例5
7^畫(huà)1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸畫(huà)4-亞基國(guó)1//-吲哚-3畫(huà)曱酰肼
實(shí)施例5A
1//-口引咮-3-曱酸?；?br> 將吲哚-3-曱酸(500 mg, 3.1 mmol)與亞硫酰氯(5 mL， 68 mmol)在 室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將該溶液真空濃縮，并且將殘余物置于乙醚(10mL) 內(nèi)，濃縮至干(重復(fù)3次)以保證除去亞硫酰氯。將所得固體溶解在乙醚(5mL)中，并且加到肼水合物(600 mg, 12 mmol)在四氫呋喃(5 mL)內(nèi)的 水冷溶液中。30分鐘后，通過(guò)過(guò)濾收集該固體，用5。/。NaOH和水洗 滌，并且在50。C真空干燥。將酰肼粗產(chǎn)物從95%乙醇中重結(jié)晶，獲得 了本標(biāo)題化合物。力NMR(300 MHz, CD3OD) S 7.11 - 7.22 (m, 2 H), 7.42 (dd, J=7, 2 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.02 - 8,08 ppm (m, 1 H); MS (DCI編3) m/z 176 (M+H)+。
實(shí)施例5B
AM-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸-4-亞基國(guó)l/7-吲哚-3-曱酰肼
將1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酮(65 mg, 0.43 mmol)(按照 Becker, D.P.和Flynn， D丄.^wf/^ws 1992, 1080-1082中報(bào)道的方法制 備的)和實(shí)施例5A(80mg, 0.46mmol)的混合物在含有乙醇(7mL)的試 管中合并。加入濃鹽酸(12 M, 0.04 mL)，并且將該混合物加熱回流直 至固體溶解。讓該溶液在室溫靜置過(guò)夜，然后真空濃縮。將殘余物用 100/。乙醇在乙酸乙酯中的混合物(7mL)研制，并過(guò)濾，獲得了本標(biāo)題化 合物，為鹽酸鹽。力NMR(300 MHz, CD3OD) S 1.94 (d，/=13 Hz， 2 H), 2:08 (br. s, 3 H)， 2.26 (d, J=12 Hz, 2 H)， 3.38 - 3.58 (m, 4 H)， 3.69 (d， J=12 Hz, 2H), 7.16-7.28 (m, 2 H), 7.46 (dd, 7=6, 1 Hz, 1 H)， 7.93 -7.98 (d, J=3 Hz， 1 H), 8.09 ppm (dd, /= 6, 2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)+。
實(shí)施例6
1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同O-千基將
將1畫(huà)氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酮(45 mg, 0.30 mmol)(按照 Becker, D.P.和Flynn, D丄.S，Am^ 1992， 1080-1082中報(bào)道的方法制 備的)和O-千基羥基胺鹽酸鹽(Aldrich, 51 mg, 0.32 mmol)在含有乙醇 (3mL)的試管中合并。加入濃鹽酸(12M, 0.1 mL)，并且將該混合物加 熱回流直至固體溶解。讓該溶液在室溫靜置過(guò)夜，然后真空濃縮。將 殘余物溶解在乙腈(0.7mL)中，并且將該溶液用乙酸乙酯(5 mL)稀釋。 通過(guò)過(guò)濾收集所得白色沉淀，用乙酸乙酯(2mL)洗滌，并且真空干燥， 獲得了本標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽。力NMR(300 MHz, CD3OD)S1.89-2.07 (m, 2 H), 2.15 - 2.37 (m, 3 H)， 2.85 (s， 1 H), 3.42 - 3.85 (m， 7 H),5.08 (s， 2 H), 7.24 - 7.40 ppm (m, 5 H); MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+;元素分析C16H2()N20-2HC1的計(jì)算值:C， 58.36; H, 6.73; N， 8.51;實(shí)測(cè)值C， 58.61; H, 6.49; N, 8.48。
生物學(xué)活性的測(cè)定為了測(cè)定本發(fā)明的代表性化合物作為a7 NNR配體的功效，根據(jù)[3H]-DPPB結(jié)合測(cè)定來(lái)評(píng)估本發(fā)明化合物。為了測(cè)定本發(fā)明的代表性化合物作為a4(32 NNR配體的功效，根據(jù)[3司-野靛堿結(jié)合測(cè)定來(lái)評(píng)估本發(fā)明化合物，所述測(cè)定如下描述進(jìn)行。
"Hl-野靛堿結(jié)合
根據(jù)從Pabreza L. A., Dhawan， S., Kellar K. J., [3H]國(guó)CytisineBinding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39:9-12, 1991中描述的方法進(jìn)行改動(dòng)而得到的條件來(lái)測(cè)定與a4p2NNR亞型的結(jié)合。將富含膜的去小腦的大鼠腦的部分(ABS Inc.， Wilmington,DE)在4。C緩慢解凍，洗滌，再懸浮于30倍體積BSS-Tris緩沖液(120 mMNaCl/5mMKCl/2mMCaCl2/2mMMgCl2/50mMTris-Cl， pH7.4, 4。C)中。將包含100-200 蛋白和0.75 nM卩H]-野靛堿(30 d/mmol; PerkinElmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)的樣品以終體積500在4°C培養(yǎng)75分鐘。對(duì)每種化合物以七種對(duì)數(shù)稀釋濃度進(jìn)行雙份測(cè)試。在10 jLiM(-)-煙堿存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。用96孔過(guò)濾裝置(PackardInstruments, Meriden, CT)在預(yù)濕的玻璃纖維濾器濾板(Millipore,Bedford,MA)上真空過(guò)濾，然后迅速用2 mL冰冷的BSS緩沖液(120 mMNaCl/5 mM KC1/2 mM CaCl2/2 mM MgCl2)漂洗，分離結(jié)合方文射性。將Packard MicroScint-20 閃爍合劑(40 ^L)加入各個(gè)孔內(nèi)，用Packard丁(^(^0111^@儀器測(cè)定放射性。通過(guò)Microsoft Exce產(chǎn)軟件的非線性回歸確定ICso值。應(yīng)用Cheng-Prusoff公式由ICso計(jì)算K,值，其中K產(chǎn)IC5o/(l+[配體]/Kd)。
「3H1-DPPB結(jié)合
按照Anderson, D.J.; Bu騰lle， W.; Surber, B.; Du, J.; Surowy,C.; Tribollet, E.; Marguerat, A.; Bertrand, D.; Gopalakrishnan, M. J.Pharmacol. Exp. Ther. (2008), 324, 179-187 (引入本文以供參考)中描述的方法，用富含膜的去小腦的大鼠大腦或人皮質(zhì)部分(ABS Inc.,Wilmington, DE)測(cè)定與a7 NNR亞型結(jié)合的[3H]-DPPB， [3H]-(S,S)-2,2-二曱基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮镥-雙環(huán)[2.2.1]庚烷碘化物。簡(jiǎn)言之，將片狀沉淀物在4°C解凍、洗滌，用7套Polytron再懸浮于30體積BSS-Tris緩沖液(120mMNaCl， 5mMKCl， 2 mM CaCl2, 2 mMMgCl2,和50mMTris-Cl, pH 7.4, 4。C)中。將雙份七種對(duì)數(shù)稀釋濃度的包含100-200 蛋白的待測(cè)化合物和0.5 nM卩H]-DPPB (62.8Ci/mmol; R46V， Abbott Labs)以500 pi終體積在4。C培養(yǎng)75分鐘。在10 甲基牛扁堿的存在下確定非特異性結(jié)合。用Packard細(xì)胞收集器將結(jié)合放射性收集在用0.3%聚乙烯亞胺預(yù)浸漬的MilliporeMultiscreen⑧收集板FB上，用2.5 ml水冷緩沖液洗滌，用PackardTopCount微量板卩計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性。用Microsoft Excel或AssayExplorer的非線性回歸確定ICso值。根據(jù)Cheng-Prusoff公式用ICso計(jì)算Ki值，其中IQ二IC5()/(1+[配體]/Kd)。根據(jù)下文描述的制備過(guò)程獲得卩H]-DPPB。
『曱基-3印2,2-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鏃雙環(huán)『2.2.11庚
烷碘化物制備
根據(jù)以下所述操作制備用于以上[3H]-DPPB結(jié)合測(cè)定的[甲基-3司2,2-二曱基-5-(6-苯基-噠。秦-3-基)-5-氮雜-2-氮鏃-雙環(huán)[2.2.1]庚烷；碘化物。
步驟1: (S,SV5-(6-苯基-噠嗪-3-基V2,5-二氮雜-雙環(huán)「2.2.11庚烷-2-曱酸
叔丁酯的制備
向(S,S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-曱酸叔丁酯(3.43 g, 17.3mmol， Aldrich Chemical Company)和3畫(huà)氯-6-苯基噠漆(3.30 g, 17.3mmol， Aldrich Chemical Company)于曱苯(50 mL)內(nèi)的混懸液中，加入三乙胺(20 mL),在100。C和氮?dú)庀聦⒒旌衔锛訜?天。將黑色混合物冷卻至室溫，并將形成的沉淀通過(guò)過(guò)濾分離，用曱苯(15mL)洗滌，真空干燥，得到本標(biāo)題化合物。將濃縮濾液，將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到另外的產(chǎn)物MS (DCI/NH3) m/z 353(M+H)十。
步驟2: (S,S)-2-曱基5-〖6-苯基-噠嗪-3-基V2,5-二氮雜-雙環(huán)「2.2.11庚烷
的制備
將步驟1所得的產(chǎn)物(3.41 g, 9.7mmol)溶于曱酸(20mL),用福爾 馬林(37%重量，1.0 g, 12.3mmol)處理。將混合物在IO(TC加熱1小時(shí)， 讓該棕色溶液冷卻至室溫，真空濃縮。將殘余物通過(guò)石圭膠柱色"^普法純 化，用CH2Cl2-CH30H-NH40H(95:5:l)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物 MS (DCI應(yīng)3) m/z 267 (M+H)+。
步驟3:『3Hl-(S,SV2,2-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鏘-雙環(huán) r2.2.11庚烷碘化物的制備(「SHl-DPPB)
將甲苯中的[3司碘甲烷(250 mCi, 0.1 mL, 85 Ci/mmol, American Radiolabeled Chemicals, Inc.)與步驟2所得產(chǎn)物的二氯甲烷溶液(0.788 mg, 2.96 nmol， 0.45mL)合并。將瓶蓋上，讓混合物在室溫反應(yīng)過(guò)夜。 加入曱醇，蒸發(fā)溶劑，得到42mCi。將產(chǎn)物置于曱醇中，以進(jìn)行HPLC 純化。
步驟4:通過(guò)高效液相色諶法(HPLQ純化
將約7 mCi卩H]-DPPB蒸發(fā)至干，將殘余物溶于總共約4.5 ml的乙 腈:水:三氟乙酸(15:85:0.1)中。應(yīng)用Agilent HPLC系統(tǒng)，每次注射約0.9 mL至Phenomenex Luna C18(2)4主(5樣i米，250 mm x 4.6 mm ID) 上。通過(guò)在20分鐘內(nèi)從10%B至20%B梯度的流動(dòng)相洗脫卩H]-DPPB, 其中流動(dòng)相A=0.1%三氟乙酸水溶液，和流動(dòng)相B = 0.1%三氟乙酸的乙 腈溶液，流速約1 mL/min。用Agilent可調(diào)波長(zhǎng)UV檢測(cè)器固定在275 nm獲得峰值檢測(cè)和色譜圖。用Agilent級(jí)份收集器在約14分鐘收集包 含卩H]-DPPB的級(jí)份。合并級(jí)份，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于200 度(proof)乙醇(2mL)中，獲得0.7 mCi。
歩驟5:純度和比活度的測(cè)定
用Agilent 1100系列HPLC系統(tǒng)測(cè)定卩H]-DPPB， 系統(tǒng)包含四元 泵、自動(dòng)進(jìn)樣器和光敏二極管陣列UV檢測(cè)器。將Packard Radiomatic A500放射性檢測(cè)器連接到HPLC系統(tǒng)上。放射性檢測(cè)時(shí)，使用500 流動(dòng)池和3:1比率的Ultima-Flo M閃爍合劑HPLC流動(dòng)相。使用 Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250 mm x 4.6 mm ID)進(jìn)行分析。 流動(dòng)相梯度為以10o/oB開(kāi)始，20分鐘內(nèi)斜線上升到20% B,接著1 分鐘內(nèi)斜線上升到90% B，并在卯％ B保持9分鐘，其中流動(dòng)相A=0.1% 三氟乙酸水溶液，和流動(dòng)相B = 0.1%三氟乙酸的乙腈溶液。流速設(shè)定 為約1 mL/min, UV檢測(cè)設(shè)定在275 nm。
在這些測(cè)定的一個(gè)或兩個(gè)([SH]-野靛堿或[SH]-DPPB結(jié)合)中，本發(fā) 明化合物通常表現(xiàn)出低于10微摩爾的結(jié)合值(Ki)。在一個(gè)或兩個(gè)結(jié)合 測(cè)定中，優(yōu)選的化合物具有0.01納摩爾至100納摩爾的Ki值。
本發(fā)明化合物是在a4(32、 a7 NNR或者a4卩2和a7 NNR上的配體， 通過(guò)改變受體或信號(hào)傳導(dǎo)而調(diào)節(jié)a4(32、 a7 NNR或者a4(32和oc7 NNR 的功能。本發(fā)明化合物可以是抑制受體基本活性的反向激動(dòng)劑或者完 全阻斷受體活化激動(dòng)劑的作用的拮抗劑?；衔镞€可以是部分阻斷或 部分激活a4(32、 a7或者a4f32和a7NNR受體的部分激動(dòng)劑，或者激活 該受體的激動(dòng)劑。與a鄰2、 oc7或者a4(32和a7受體的結(jié)合還啟動(dòng)了涉 及多種激酶和磷酸酶以及蛋白-蛋白相互作用的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，這 些過(guò)程對(duì)于記憶、細(xì)胞保護(hù)、基因轉(zhuǎn)錄和疾病調(diào)節(jié)的影響很重要。
本發(fā)明化合物可以以放射標(biāo)記形式存在，放射標(biāo)記形式含有一個(gè) 或多個(gè)具有與自然界中所富含的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或 質(zhì)量數(shù)的原子。原子例如氫、碳、磷、硫、氟、氯和碘的放射性同位 素分別包括但不限于^、 14C、 32P、 35S、 18F、 36。1和1251。含有這些和 /或其他原子的其他放射性同位素的化合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。含 有氣(^H)和"C放射性同位素的化合物通常是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈円子谥?br> 知的一般方法來(lái)制得。、這樣的放射標(biāo);己的化合物可J^通過(guò)用易于獲4 的放射標(biāo)記試劑替代非放射標(biāo)記試劑進(jìn)行上文實(shí)施例和反應(yīng)方案中公 開(kāi)的方法來(lái)方便地制得。放射標(biāo)記的本發(fā)明化合物可以用作標(biāo)準(zhǔn)物來(lái) 在結(jié)合測(cè)定例如上述測(cè)定中確定a7 NNR配體的效力。
應(yīng)理解以上詳細(xì)描述和附屬實(shí)施例只用于舉例說(shuō)明，不應(yīng)為限 制本發(fā)明的范圍，所述范圍由所附屬權(quán)利要求書(shū)及其等同方案單獨(dú)限 定。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白對(duì)所公開(kāi)實(shí)施方案的各種更改和修飾。在不脫離本發(fā)明實(shí)質(zhì)及其范圍下可以進(jìn)行這樣的更改和修飾，包括但不 限于與本發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/ 或使用方法相關(guān)的更改和修飾。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物其中Y1是鍵、-N(RX)-C(O)-、-O-、-N(RX)-C(O)-N(RY)-、-O-C(O)-或-N(RZ)-；A是芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或環(huán)烯基烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基烷基的芳基部分、雜芳基烷基的雜芳基部分、雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分、環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分以及環(huán)烯基烷基的環(huán)烯基部分分別獨(dú)立地是未取代的或取代的；并且RX、RY和RZ在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為氫、烷基或鹵代烷基；或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中丫1是-]^(1^)-(:(0)-或-0-0:0)-，其 中Y^至由-C(0)-部分與式(I)的A連接，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中Yi是-N(RX)-C(0)-,并且A是芳 基或雜芳基，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中Yi是-N(RX)-C(0)-,并且A是芳 基烷基或雜芳基烷基，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中Yi是-0-,或其可藥用鹽、酰胺或 前藥。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中丫1是-0-,并且A是芳基或雜芳 基，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中Yi是-0-,并且A是芳基烷基或 雜芳基烷基，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
8. 權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物選自 1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酮O-2-萘基肟；1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酮O-(五氟爺基)肟； 1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酮0-(4-氯苯基)肟； 1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酉同0-(6-氯吡啶-3-基)將； ^-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸-4-亞基-1//-吲哚-3-曱酰肼；和 1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酮O-節(jié)基肟； 或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
9. 治療選自下列的病癥的方法輕度認(rèn)知缺損、年齡相關(guān)性記憶 缺損(AAMI)、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關(guān)性癡呆、 唐氏綜合征相關(guān)性癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、戒煙、分 裂情感障礙、雙相障礙和躁狂癥、創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)性CNS功能減退、 急性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛和炎性疼痛，所述方法包括給有此需 要的個(gè)體施用權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、酰胺或前藥的步驟。
10. 治療選自下列的病癥的方法注意力缺陷障礙、注意力缺陷多 動(dòng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、唐氏綜合征、精神分裂 癥以及精神分裂癥相關(guān)認(rèn)知缺陷(CDS),所述方法包括給有此需要的個(gè) 體施用權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、酰胺或前藥的步驟。
11. 治療選自精神分裂癥和精神分裂癥相關(guān)認(rèn)知缺陷(CDS)或其組 合的病癥的方法，所述方法包括給有此需要的個(gè)體施用權(quán)利要求1的 化合物或其可藥用鹽、酰胺或前藥與一種或多種非典型抗精神病藥物 的步驟。
12. 藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合 物或其可藥用鹽、酰胺或前藥與一種或多種可藥用載體。
13. 權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述組合物還包含一種或多 種非典型抗精神病藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-取代的氮雜金剛烷衍生物以及包含這樣的化合物的組合物，和使用這樣的化合物和組合物的方法。
文檔編號(hào)C07D471/18GK101641357SQ200880009570
公開(kāi)日2010年2月3日 申請(qǐng)日期2008年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日
發(fā)明者W·H·邦內(nèi)爾 申請(qǐng)人:艾博特公司