專利名稱：一種制備2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備心血管藥物輔酶Q的合成重要中間體2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法。
背景技術：
輔酶Q是一種臨床常用的心血管疾病治療藥物，也可用作營養(yǎng)保健品的重要成分(張 繼忠等.J:海:/[^^^"術學綜學叛，2004， 4 (4): 301-305)。其應用來源一般有三種，即動 物組織器官提取、微生物發(fā)酵和化學半合成。由于化學合成法具有節(jié)約糧食、產(chǎn)品品質好、 生產(chǎn)成本較低的優(yōu)點，國內(nèi)外公司都開始相繼采用化學半合成法來進行輔酶Q大量生產(chǎn)。 其中，2,3,4,5-四甲氧基甲苯是化學半合成輔酶Q的一種重要的中間體。
2，3,4，5-四甲氧基甲苯作為合成輔酶Q的同系物及其衍生物的中間體最先是由Syper L 等提出(SyperL,etal. r"ra/ ^/ra", 1980,36:123-129)，他們以焦性沒食子酸為原料經(jīng)過乙 ?；?、酚羥基成甲醚、乙?；趸煞?、醚化以及芳環(huán)上引入甲基等共七步反應來進行 2，3,4，5-四甲氧基甲苯的合成，但該方法合成路線較長，所用試劑價格也特殊，而且多步反 應的反應條件苛刻，不能應用于生產(chǎn)，僅具有科研價值。后來，楊健等對Syper L等提出 的合成路線進行了重要改進(Jian Yang，et al. 加t力e"c Cb鵬""j'ca"謹， 2006,36,2401-2405)，仍然以焦性沒食子酸為原料，先后經(jīng)過酚羥基成甲醚、溴化、甲氧 基取代和Blanc反應芳環(huán)上引入甲基共五步反應即可制得2，3,4,5-四甲氧基甲苯，改進后的 合成路線的每步反應收率都高于90%，總收率可達66.5%，且所用試劑都價廉易得。具有 了相當?shù)纳a(chǎn)應用價值，但合成路線仍較長。
另外，ErenDoron等提出了一條很簡便的路線來合成2,3,4，5-四甲氧基甲苯的方法(Eren D, Keinan E. Jow"a/ o/Orgam'c C/^/m'^j, 1987, 52(17): 3872-3875)，該合成路線以對甲苯彫) 為起始原料經(jīng)過溴代、甲氧基取代和羥基醚化三步反應制得2，3,4,5-四甲氧基甲苯，后兩步 反應一鍋煮，各步反應收率都很高，總收率可達70%以上。但是該合成方法的操作技術條 件要求較高，反應所用試劑如溴素、硫酸二甲酯、氰化亞銅等為高毒性，同時反應中還會 產(chǎn)生如溴化氫等強腐蝕性、刺激性氣體等，因此，對生產(chǎn)勞動防護要求很高，也容易產(chǎn)生 對環(huán)境的污染，生產(chǎn)應用上有一定的限制。
近年來，3,4,5-三甲氧基甲苯成為一種國內(nèi)很常見的醫(yī)藥化工原料，以之作為原料可以 以較少步驟來合成2，3,4,5-四甲氧基甲苯。其中，Nippon和San-Ei公司以Vilsmier反應先 在3,4,5-三甲氧基甲苯分子中引入甲?；?，然后用雙氧水在濃硫酸存在下進行 Bayers-Villiger氧化使之重排生成酚后繼而以硫酸二甲酯將酚羥基甲醚化即得到2,3,4,5-四 甲氧基甲苯。該條合成路線后兩歩反應可以一鍋煮，各步反應收率都在90%左右，總收率 接近80%，該合成路線基本上避免了有毒試劑的使用，各所用試劑容易得到，具有較好的 工業(yè)生產(chǎn)應用價值。另外，Eren Doron等也曾提出可以以3，4,5-三甲氧基甲苯作為原料經(jīng) 過溴代、甲氧基取代兩步反應制得2,3，4，5-四甲氧基甲苯，但他們均未對該合成路線和工藝 進行研究。而我們發(fā)現(xiàn)，如果能夠用改進的溴化反應，避免溴素的使用，那么該合成方法 可以成為制備2,3，4，5-四甲氧基甲苯的一條很好的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備心血管藥物輔酶Q的合成重要中間體2,3,4，5-四甲氧基 甲苯的新方法，該方法收率高，生產(chǎn)成本低，對環(huán)境友好。
本發(fā)明對上述Eren Doron等提出的以3，4,5-三甲氧基甲苯為原料經(jīng)溴代和甲氧基取代 兩步反應制備2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法(見下圖所示)進行了研究。
對該合成路線中的溴代和甲氧基取代反應方法進行下列改進:<formula>formula see original document page 4</formula>
化合物2 化合物3 化合物l
在溴代反應中以NaBr和30%雙氧水混合物(任意混合即可達到效果)等作為溴化試 劑，或者用KBr或LiBr代替NaBr、以溴酸鹽/過硫酸鹽等氧化劑代替30%雙氧水；反應溶 劑可以是常見的碳原子數(shù)不大于6的低級醇類溶劑如甲醇、乙醇等，低級酮如丙酮、丁酮 等，醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)等，低級酸如醋酸、甲酸或其混合溶劑等，反應溫度 在0-6(TC之間。
在甲醇鈉的甲醇溶液中化合物3的溴的甲氧基取代反應以CuCl或CuBr或Cul為催化 劑、DMF (二甲基甲酰胺)為輔助催化劑，于甲醇鈉的甲醇溶液中在常壓下進行化合物3 的溴的甲氧基取代反應，得化合物l，反應溫度在80-130℃之間。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術比較具有以下積極效果
1、 在溴代反應中避免使用溴素作為溴化試劑，而改為以NaBr和30n/。雙氧水混合物等 作為溴化試劑實現(xiàn)了 3,4,5-三甲氧基甲苯的單溴化制得化合物3，反應收率接近100%。
2、 以CuCl或CuBr或Cul代替CuCN等為催化劑、DMF為輔助催化劑于甲醇鈉的甲 醇溶液中在常壓下實現(xiàn)了化合物3的溴的甲氧基取代反應，收率在95%左右。通過調(diào)整反 應操作，避免了一般的芳環(huán)上溴的甲氧基取代反應所需的密閉加壓反應條件。
3、 改進后的操作和方法避免了昂貴試劑和有毒試劑的使用，以及加壓等苛刻反應條 件，并取得了很好的效果，反應總收率一般在90%以上，反應歩驟減少，所用試劑易得，產(chǎn) 品生產(chǎn)成本得到進一步降低，并具有完全的環(huán)境友好。
具體實施方式
實施例h
1) 化合物3的制備稱取18.2g (O.lOmol)原料3,4,5-三甲氧基甲苯置于250ml三頸 燒瓶中，加入100ml醋酸攪拌溶解，加入NaBrll.Og(O.llmol)，然后在室溫下滴加30%H2O2 約50ml，反應3-4小時；反應液中加入水150ml，然后用石油醚萃取(80mlX2)，合并有 機相，水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去石油醚得產(chǎn)物為無色油狀物近26.0g， 粗品收率接近100%。 'H麗R: S6.58(s， 1H), S3.86(s, 3H)， S3.83(s, 3H)， S3.81(s, 3H), S2.33(s, 3H). MS(z/e): 260。
化合物3粗品無須蒸餾純化而直接用于下一步反應。
2) 化合物1的制備稱取26.0g (O.lOmol)化合物3置于500ml干燥三頸燒瓶中， N2保護下加入6.2g(0.20mol)甲醇鈉、10ml甲醇，攪拌均勻后加入CuCl l.Og禾P DMF 3.0ml， 該反應混合物加熱至100-ll(TC反應3-5小時后放冷至室溫，加入水，3M鹽酸中和后用乙 酸乙酯萃取(80mlX2)，合并有機相，水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去乙酸 乙酯得產(chǎn)物為無色油狀物21.0g，進行真空蒸餾(81-82°C/lPa)得高純度產(chǎn)品19. 6g，收 率約92.5%。 'HNMR: S6.44(s， 1H)， S3.92(s, 3H)， S3.86(s， 3H)， S3.80(s, 3H)， S 3.78(s， 3H)， 5 2.22(s， 3H). MS(z/e):212。
實施例2:
化合物3的制備稱取18.2g (O.lOmol)原料3,4,5-三甲氧基甲苯置于250ml三頸燒瓶 中，加入lOml醋酸與90ml四氫呋喃的混合溶劑攪拌溶解，加入NaBrll.Og (O.llmol)， 然后在室溫下滴加30%11202約401111，反應3-4小時；反應液中加入水150ml，然后用石油
醚萃取(80mlX2)，合并有機相，水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去石油醚得 產(chǎn)物為無色油狀物,收率基本同上實施例。
化合物l的制備稱取26.0g (O.lOmol)化合物3置于500ml干燥三頸燒瓶中，N^呆 護下加入6.2g (0.20mol)甲醇鈉、10ml甲醇，攪拌均勻后加入CuBr l.Og和DMF 5.0ml， 該反應混合物加熱至110-12(TC反應3-5小時后放冷至室溫，加入水，3M鹽酸中和后用乙 酸乙酯萃取(80mlX2)，合并有機相，水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去乙酸 乙酯得產(chǎn)物為無色油狀物，收率基本同上實施例。
實施例3:
化合物3的制備稱取18.2g (O.lOmol)原料3,4,5-三甲氧基甲苯置于250ml三頸燒瓶 中，加入10ml甲酸與卯ml甲醇的混合溶劑攪拌溶解，加入NaBrll.Og (O.llmol)，然后 在45'C下緩緩加入含過硫酸鉀30.0g(0.11mol)的水溶液50ml，反應7-8小時；反應液中加 入水150ml，然后用石油醚萃取(80mlX2)，合并有機相，水洗一次，無水硫酸鈉干燥， 過濾，減壓蒸去石油醚得產(chǎn)物為無色油狀物。收率基本同上實施例。 化合物1的制備同上述實施例。
權利要求
1、一種制備2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法，包括以3，4，5-三甲氧基甲苯為原料經(jīng)溴代和甲氧基取代兩步反應制備2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法，其特征在于在溴代反應中以NaBr和30％雙氧水混合物作為溴化試劑，制得化合物3；在甲氧基取代中以CuCl或CuBr或CuI為催化劑、DMF為輔助催化劑，于甲醇鈉的甲醇溶液中在常壓下進行化合物3的溴的甲氧基取代反應，得化合物1，反應過程的化學結構式為
2、 根據(jù)權利要求1所述的制備2,3，4，5-四甲氧基甲苯的方法，其特征在于溴化試劑包 括NaBr或KBr或LiBr與雙氧水或溴酸鈉鹽或過硫酸鹽的混合物。
3、 根據(jù)權利要求1所述的制備2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法，其特征在于溴化反應溶 劑為常見的碳原子數(shù)不大于6的低級醇類溶劑甲醇、乙醇，低級酮類溶劑丙酮、丁酮，醚 類溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、低級酸如醋酸、甲酸或其混合溶劑。
4、 根據(jù)權利要求1所述的制備2，3,4,5-四甲氧基甲苯的方法，其特征在于溴化反應溫 度在0-60'C之間。
5、 根據(jù)權利要求l所述的制備2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法，其特征在于甲氧基取代 反應中反應溫度在80-13(TC之間。
全文摘要
本發(fā)明是一種制備2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法。該方法以3，4，5-三甲氧基甲苯為原料，經(jīng)過溴代和甲氧基取代兩步反應而制得高品質的2，3，4，5-四甲氧基甲苯。其中，溴化試劑采用的是溴化鈉或溴化鉀或溴化鋰與雙氧水或其它適宜氧化劑的混合物；甲氧基取代反應以CuCl或其它亞銅鹽為催化劑、DMF為輔助催化劑在常壓下進行即可。本發(fā)明的方法避免了昂貴試劑和有毒試劑的使用，以及加壓等苛刻反應條件，并取得了很好的效果，反應總收率一般在90％以上，反應步驟減少，所用試劑易得，產(chǎn)品生產(chǎn)成本得到進一步降低，并具有完全的環(huán)境友好。
文檔編號C07C43/00GK101381291SQ20081023349
公開日2009年3月11日 申請日期2008年10月28日 優(yōu)先權日2008年10月28日
發(fā)明者吳遠雙, 健 楊, 波 楊 申請人:昆明理工大學