專利名稱：一種具有光學活性的α-羥基-β-氨基酸的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種具有光學活性的a-羥基-P-氨基酸的合成方法。屬于藥物合 成化工技術領域。技術背景具有光學活性的a-羥基-l3-氨基酸是一類構建天然產(chǎn)物的重要骨架結構，在 肽酶抑制劑amastatin (阿嗎他定)和bestatin (烏苯美司)結構中均有此類骨架 結構，也可用于合成眾多抗腫瘤藥物，抗生素，抗真菌藥物。傳統(tǒng)的制備具有光 學活性的a-羥基-P-氨基酸的化學合成方法是多步驟合成法(以(lR)-8-苯基薄荷 醇乙醛酸酯和l-硝基-2-苯基乙垸為起始原料，或者以(2S,3R)-2,3-環(huán)氧-4苯基丁 酸甲酯為起始原料的多步反應)，或者為天然產(chǎn)物分離法(《/ Cte肌，2004, 69, 2844-2850; 7fe/ra/ e<i/w72003, 44, 6999-7002; 7fefra/ ei/raw2003, 44， 8685-8687)，這些制備具有光學活性的a-羥基-卩-氨基酸方法均有成本高，產(chǎn)率 低，操作繁瑣的缺點。最新的合成這類化合物的方法是以重氮化合物,醇，亞胺為原料的三組分反應 GZ j附.O^/n. 2008,130， 7782)，其反應機理為在金屬催化下重氮分解形成金 屬卡賓，金屬卡賓與醇形成的氧鎗葉里德，手性小分子催化劑分別與亞胺和氧鐵 葉里德形成氫鍵，將其束縛發(fā)生不對稱反應。發(fā)明內容本發(fā)明的目的是尋求一種成本低，產(chǎn)率高，操作簡單的一步法制備出如下面 的通式表示的一系列的高對映選擇性的具有光學活性的a-羥基-P-氨基酸的方法。具有光學活性的a-羥基-!3-氨基酸的通式是<formula>formula see original document page 3</formula>其中Ri為苯基，對甲氧基苯基，對溴苯基，鄰溴苯基，間溴苯基，對氯苯基， 鄰氯苯基，間氯苯基，苯乙烯基，或氫。R2為苯基，蒽基，或烷基。R3為苯基，對甲氧基苯基。R4為苯基，對溴苯基，鄰溴苯基，間溴苯基，對甲基苯基，間甲基苯基，3， 4-亞甲二氧基苯基，對氯苯基，間氯苯基，萘甲基。R為烷基。本發(fā)明所涉及的化學反應機理如下圖所示小分子催化劑催化醛和胺形成的 亞胺，金屬催化下重氮分解形成金屬卡賓(I)，金屬卡賓與醇形成的氧鎗葉里德 (Ila)/ (IIb)，亞胺捕捉氧鎗葉里德， 一步形成具有光學活性的a-羥基-P-氨基酸。<formula>formula see original document page 4</formula>為達上述目的，本發(fā)明采用一歩四組分反應得到產(chǎn)物。由于多組分反應具 有高靈活性，高選擇性，高原子經(jīng)濟性，高探索能量和易操作性等特點，近年來 隨著原子經(jīng)濟性概念的日益發(fā)展，多組分反應越來越成為研究的熱點。將多組分 反應應用于藥物合成領域具有很廣闊的前景。為此，本發(fā)明設計合成了具有光學 活性的a-羥基-P-氨基酸。即，用重氮化合物、醇、胺和醛在手性磷酸和羧酸銠 或手性磷酸和一價銅金屬配合物為催化劑共同催化四組分反應，以有機溶劑為溶劑，以4A分子篩和MgS04為吸水劑， 一步制備出一系列的高對映選擇性的具 有光學活性的a-羥基-P-氨基酸。本發(fā)明設計合成的具有光學活性的ct-羥基-(3-氨基酸的反應方程式<formula>formula see original document page 4</formula>其中的R!， R2， R3， R4和R與上述通式中的R1， R2， R3， R4和R相同，即 &為苯基，對甲氧基苯基，對溴苯基，鄰溴苯基，間溴苯基，對氯苯基， 鄰氯苯基，間氯苯基，苯乙烯基，或氫。R2為苯基，蒽基，或垸基。 R3為苯基，對甲氧基苯基。R4為苯基，對溴苯基，鄰溴苯基，間溴苯基，對甲基苯基，間甲基苯基，3， 4-亞甲二氧基苯基，對氯苯基，間氯苯基，萘甲基。R為垸基。本發(fā)明的具有光學活性的a-羥基-P-氨基酸的合成方法如下以重氮化合物、醇、胺和醛四種組分為原料，以手性磷酸和羧酸銠，或手性 磷酸和一價銅金屬配合物為催化劑，以有機溶劑為溶劑，以4A分子篩和MgS04 為吸水劑，經(jīng)過一步反應得到產(chǎn)物，具體步驟是，先將胺，醛，手性磷酸溶于有 機溶劑中，再加入4A分子篩和MgS04組成反應體系，然后，室溫下攪拌0.5-12 小時之后，將羧酸銠或一價銅金屬配合物，以及醇加入到反應體系中，冷卻至 -20°C ~20°C，在1小時內，將重氮化合物溶解在有機溶劑中組成的溶液滴加到 反應體系中，滴加完畢后，-20°C~20°C下攪拌3小時，除去溶劑，得到粗產(chǎn)物； 上述投料量摩爾比為重氮化合物:醇:胺:醛:手性磷酸羧酸銠或一價銅金屬配 合物=1.1:1:1:1.2: 0.02: 0.02。 4A分子篩和MgS04投料量為2-5g/mmo1重氮化 合物。將粗產(chǎn)物用體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:50~1:20的溶液中進行柱層析， 得到具有光學活性的a-羥基-!3-氨基酸純產(chǎn)品。上述的重氮化合物是重氮乙酸酯，或芳基重氮乙酸酯，或苯乙烯基重氮乙酸酯；上述醛是芳香醛； 上述胺是對甲氧基苯胺，或苯胺；上述有機溶劑是氯代烷烴，或氯苯，或甲苯，或二甲苯。 上述手性磷酸，包括R型和S型，其結構式為其中Ar為9-菲基，苯基，3,4,5-三氟苯基，3,5-二氟苯基，3,5-二 (三氟甲 基)苯基，3，5-二氯苯基，2,4,6-三異丙基苯基，對甲基苯基，對甲氧基苯基， 或4-聯(lián)苯基。上述羧酸銠是醋酸銠，丙酸銠，丁酸銠。 上述一價銅金屬配合物是Cu(OTf)，或Cu(BF4)，或Cu(PF6)。本發(fā)明有益的效果是能夠通過一步反應構建具有光學活性的a-羥基-P-氨基 酸，具有高原子經(jīng)濟，高選擇性，高收率等優(yōu)勢，并且操作簡單安全。
具體實施方式
實施例1將對甲氧基苯胺(0.25ramo1)，苯甲醛(0.3mmo1)， 如右邊的結構式所示的手性磷酸催化劑A (Ar-9-菲基) (0.005讓ol)溶于CH2C12 (1.5 ml)，再加入MgS04 (O.lg) 和4A分子篩(O.l g)組成反應體系，室溫攪拌12小時， 之后將Rh2(OAc)4 (0.005 mmol)，蒽基甲醇(0.25mmo1) 、t^^^、A「 加入到反應體系中，冷卻至-20。C，將對甲氧基苯基重氮 A:Ar=9, 乙酸甲酯(0.275ramo1)溶于lmL CH2C12中組成溶液，用自動進樣泵將對甲氧基苯基重氮乙酸甲酯溶于CH2Cl2的溶液在1小時內滴加到反應體系中。進樣結束，-20°(3下攪拌3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03水溶液(O.lml)用以淬 滅反應。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石 油醚=1:50~1:20)得到具有光學活性的a-羥基-p-氨基酸純產(chǎn)品。產(chǎn)率為79%， dr 值大于99:1， ee值為97M。 實施例2將對甲氧基苯胺(0.25mrao1)，對溴苯甲醛(0.3mmo1)，和與實施例1相同 的手性磷酸A: Ar =9-菲基(0.005 mmol)溶于三氯甲烷(1.5 ml)，再加入固體 MgS04 (O.lg)和4A分子篩(O.l g)形成反應體系，室溫攪拌12小時，之后將 Cu(OTf) (0.005 mmol)，蒽基甲醇(0.25mmoD加入到反應體系中，冷卻至20° C。將對甲氧基苯基重氮乙酸甲酯(0.275mmo1)溶于lmL三氯甲烷中組成溶 液，用自動進樣泵將此溶液在l小時內滴加到反應體系中。進樣結束，20° C下 攪拌3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03水溶液(O.lml)用以淬滅反應。 減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油醚 =1:50~1:20)得到具有光學活性的a-羥基-P-氨基酸純產(chǎn)品。產(chǎn)率為90%， dr值 大于99:1， ee值^j950/0。實施例3將對甲氧基苯胺(0.25mmo1)，鄰溴苯甲醛(0.3ramo1)，和與實施例1相同 的手性磷酸A:A^9-菲基(0.005 mmol)溶于甲苯(1.5 ml)，加入固體MgS04 (O.lg) 和4A分子篩(O.l g)形成反應體系，室溫攪拌12小時，之后將Rh2(OAc)4 (0.005 mmol)，蒽基甲醇(0.25mmo1)加入到反應體系中，冷卻至10° C。將對甲氧基 苯基重氮乙酸甲酯(0.275mmo1)溶于lmL甲苯中，用自動進樣泵將此溶液在l 小時內滴加到反應體系中。進樣結束，10° C下攪拌3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03水溶液(0.1ml)用以淬滅反應。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn) 物。將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:50~1:20)得到具有光學活性的a-羥基-(3-氨基酸純產(chǎn)品。產(chǎn)率為79%， dr值大于99:l， ee值為95%。實施例4將對甲氧基苯胺(0.25mmo1)，間溴苯甲醛(0.3mmo1)，和與實施例1相同 的手性磷酸A: Ar-9-菲基(0.005 mmol)溶于二甲苯(1.5 ml),加入固體MgS04 (O.lg)和4A分子篩(O.l g)形成反應體系，室溫攪拌12小時，之后將Cu(BF4) (0.005 mmol)，蒽基甲醇(0.25mmo1)加入到反應體系中，冷卻至0°C。將對甲 氧基苯基重氮乙酸甲酯(0.275mrno1)溶于lmL 二甲苯中，用自動進樣泵將此 溶液在1小時內滴加到反應體系中。進樣結束，0°C下攪拌3小時，然后向反 應體系滴加飽和NaHC03水溶液(O.lml)用以淬滅反應。減壓旋蒸除去溶劑， 得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:50~1:20)得到具有光學 活性的a-羥基-p-氨基酸純產(chǎn)品。產(chǎn)率為61%， dr值大于99:l， ee值為97y。。實施例5將對甲氧基苯胺(0.25mmo1), 3， 4-亞甲二氧基苯甲醛(0.3mmo1)，和與實 施例1相同的手性磷酸A: Ar-9-菲基(0.005 mmol)溶于1,2-二氯乙烷(1.5 ml)， 加入固體MgS04 (O.lg)和4A分子篩(O.l g)形成反應體系，室溫攪拌12小時， 之后將Rh2(OAc)4 (0.005 mmol)，蒽基甲醇(0.25mmol)加入到反應體系中，冷 卻至15°C。將對甲氧基苯基重氮乙酸甲酯(0.275mrno1)溶于lmLl,2-二氯乙烷 中，用自動進樣泵將此溶液在l小時內滴加到反應體系中。進樣結束，15°C下 攪拌3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03水溶液(O.lml)用以淬滅反應。 減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油醚 =1:50~1:20)得到具有光學活性的a-羥基-l3-氨基酸純產(chǎn)品。產(chǎn)率為68%, dr值 大于99:1， ee值為920/。。實施例6將對甲氧基苯胺(0.25咖o1)，苯甲醛(0.3mmo1)，和與實施例1相同的手 性磷酸A: Ar:9-菲基(0.005 mmol)溶于CH2C12 (1.5 ml)，加入固體MgS04 (0.1 g) 和4A分子篩(O.l g)形成反應體系，室溫攪拌12小時，之后將Cu(PF6) (0.005 mmol)，蒽基甲醇(0.25mmo1)加入到反應體系中，冷卻至-20。C。將對溴苯基 重氮乙酸甲酯(0.275mmo1)溶于lmL CH2C12中，用自動進樣泵將此溶液在1 小時內滴加到反應體系中。進樣結束，-20°<:下攪拌3小時，然后向反應體系滴 加飽和NaHC03水溶液(O.lml)用以淬滅反應。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn) 物。將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:50~1:20)得到具有光學活性的a-羥基-P-氨基酸純產(chǎn)品。產(chǎn)率為78%， dr值大于99:l， ee值為93。/。。實施例7將對甲氧基苯胺(0.25mrno1)，間氯苯甲醛(0.3mmol)，和與實施例1相同 的手性磷酸A (0.005 mmol)溶于CH2C12 (1.5 ml)，加入固體MgS04 (0.05g)和 4A分子篩(0.05 g)形成反應體系，室溫攪拌12小時，之后將Cu(PF6) (0.005 mmol)，蒽基甲醇(0.25mmol)加入到反應體系中，冷卻至7°C 。將間氯苯基重 氮乙酸甲酯(0.275mmoD溶于lmLCH2Cl2中，用自動進樣泵將此溶液在1小時 內滴加到反應體系中。進樣結束，7°C下攪拌3小時，然后向反應體系滴加飽和 NaHC03水溶液(O.lml)用以淬滅反應。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗 產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:50~1:20)得到具有光學活性的a-羥基-p-氨基酸純產(chǎn)品。產(chǎn)率為75%， dr值大于99:l， ee值為870/。。
實施例8
將對甲氧基苯胺(0.25rano1)，對溴苯甲醛(0.3mmo1)，和與實施例1相同 的手性磷酸A (0.005 mmol)溶于CH2C12 (1.5 ml),加入固體MgS04 (0.075g)和 4A分子篩(0.075 g)形成反應體系，室溫攪拌12小時，之后將Rh2(OAc)4 (0.005 mmol)，蒽基甲醇(0.25mrno1)加入到反應體系中，冷卻至8°C。將對甲氧基苯 基重氮乙酸乙酯(0.275mmoD溶于lmLCH2Cl2中，用自動進樣泵將此溶液在1 小時內滴加到反應體系中。進樣結束，8°C下攪拌3小時，然后向反應體系滴加 飽和NaHC03水溶液(O.lml)用以淬滅反應。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。 將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:50 1:20)得到具有光學活性的a-羥基 -卩-氨基酸純產(chǎn)品。產(chǎn)率為87%， dr值大于99:l， ee值為9P/。。
實施例9
將對甲氧基苯胺(0.25mmo1)，對溴苯甲醛(0.3mmo1)，和與實施例1相同 的手性磷酸A (0.005 mmol)溶于CH2C12 (1.5 ml)，加入固體MgS04 (0.125g)和 4A分子篩(0.125 g)形成反應體系，室溫攪拌12小時，之后將Rh2(OAc)4 (0.005 mmol)，蒽基甲醇(0.25mmol)加入到反應體系中，冷卻至20。C。苯乙烯基重氮 乙酸甲酯(0.275rnrno1)溶于lmLCH2Cl2中，用自動進樣泵將此溶液在1小時內 滴加到反應體系中。進樣結束，20。C下攪拌3小時，然后向反應體系滴加飽和 NaHCCb水溶液(0.1ml)用以淬滅反應。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗 產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:50~1:20)得到具有光學活性的a-羥基-P-氨基酸純產(chǎn)品。產(chǎn)率為28%， dr值大于99:l， ee值為95。/。。
實施例10
將苯胺(0.25ramo1)，苯甲醛(0.3mmol)，和與實施例1相同的手性磷酸A: Ar =9-菲基(0.005 mmol)溶于CH2C12 (1.5 ml)，加入固體MgS04 (O.lg)和4A分 子篩(O.l g)形成反應體系，室溫攪拌12小時，之后將Rh2(OAc)4 (0.005 mmol)， 9-菲基甲醇(0.25mmo1)加入到反應體系中，冷卻至-20。C。將苯基重氮乙酸甲 酯(0.275rnrno1)溶于lmLCH2Cl2中，用自動進樣泵將此溶液在1小時內滴加到反應體系中。進樣結束，-20°C下攪拌3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03 水溶液(0.1ml)用以淬滅反應。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進 行柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:50~1:20)得到具有光學活性的a-羥基-p-氨基酸 純產(chǎn)品。產(chǎn)率為85%， dr值大于99:l， ee值為88n/。。實施例11將苯胺(0.25鵬o1)，苯甲醛(0.3mmo1)，如和與實施例1相同的手性磷酸 A (0.005 mmol)溶于CH2C12 (1.5 ml)，加入固體MgS04 (O.lg)和4A分子篩(O.l g)形成反應體系，室溫攪拌12小時，之后將Rh2(OAc)4 (0.005 mmol)，苯基甲醇 (0.25mmol)加入到反應體系中，冷卻至2°C 。將苯基重氮乙酸甲酯(0.275mmo1) 溶于lmL CH2C12中，用自動進樣泵將此溶液在1小時內滴加到反應體系中。進 樣結束，2°C下攪拌3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03水溶液(O.lml) 用以淬滅反應。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙 酯:石油醚=1:50~1:20)得到具有光學活性的01-羥基+氨基酸純產(chǎn)品。產(chǎn)率為84%， dr值為81:19， ee值為56%。實施例12將對甲氧基苯胺(0.25mmo1)，苯甲醛(0.3mmo1)，和與實施例1相同的手 性磷酸A: &=9-菲基(0.005 mmol)溶于CH2C12 (1.5 ml)，加入固體MgS04 (O.lg) 和4A分子篩(O.l g)形成反應體系，室溫攪拌12小時，之后將Rh2(OBu)4 (0.005 mmol)，甲醇(0.25mrno1)加入到反應體系中，冷卻至-20。C。將重氮乙酸甲酯 (0.275mmo1)溶于lmLCH2a2中，用自動進樣泵將此溶液在1小時內滴加到反 應體系中。進樣結束，-20°(:下攪拌3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03 水溶液(O.lml)用以淬滅反應。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進 行柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:50~1:20)得到具有光學活性的01-羥基-|3-氨基酸 純產(chǎn)品。實施例13將對甲氧基苯胺(0.25mmo1)，苯甲醛(0.3咖01)，和與實施例1相同的手 性磷酸A: &=9-菲基(0.005 mmol)溶于CH2C12 (1.5 ml)，加入固體MgS04 (O.lg) 和4A分子篩(O.l g)形成反應體系，室溫攪拌12小時，之后將Rh2(OPr)4 (0.005 mmol)，叔丁醇(0.25mrno1)加入到反應體系中，冷卻至-20。C。將重氮乙酸甲 酯(0.275mmo1)溶于lmLCH2Cl2中，用自動進樣泵將此溶液在1小時內滴加到 反應體系中。Jt樣結束，-20°C下攪拌3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03 水溶液(O.lml)用以淬滅反應。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進 行柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:50~1:20)得到具有光學活性的a-羥基-P-氨基酸 純產(chǎn)品。實施例14<formula>formula see original document page 10</formula>B:Ar=苯基
將苯胺(0.25rnmo1)，苯甲醛(0. 3mmo1)，如右邊的結 構式所示的手性磷酸B: Ar =苯基(0.005 mmol)溶于CH2C12 (1.5 ml)，加入固體MgS04 (0.1g)和4A分子篩(O.l g)形成 反應體系，室溫攪拌12小時，之后將Rh2(OAc)4 (0.005 mmol)，蒽基甲醇(0.25mmo1)加入到反應體系中，冷卻至 -20° C。苯基重氮乙酸甲酯(0.275mmo1)溶于lmLCH2Cl2 中，用自動進樣泵將此溶液在1小時內滴加到反應體系中。進樣結束，-20° C 下攪拌3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03水溶液(O.lml)用以淬滅反 應。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油醚 =1:50~1:20)得到具有光學活性的01-羥基-|3-氨基酸純產(chǎn)品。產(chǎn)率為86%， dr值 大于99:1， ee值為81。/0。
實施例15
將苯胺(0.25ramo1)，苯甲醛(0, 3mmo1)，如右邊的 結構式所示的手性磷酸C: Ar=3， 5-二 (三氟甲基)苯基<formula>formula see original document page 10</formula>
(0.005 mmol)溶于CH2C12 (1.5 ml),加入固體MgS04 (0.1g)和4A分子篩(O.l g)形成反應體系，室溫攪拌12小 時，之后將Rh2(OAc)4 (0.005 mmol)，蒽基甲醇(0.25mmoD 加入到反應體系中，冷卻至2°C 。將苯基重氮乙酸甲酯
(0.275mrno1)溶于lmL CH2C12中，用自動進樣泵將此溶 液在1小時內滴加到反應體系中。進樣結束，2°C下攪拌3小時，然后向反應體 系滴加飽和NaHC03水溶液(O.lml)用以淬滅反應。減壓旋蒸除去溶劑，得到 粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:50~1:20)得到具有光學活性 的a-羥基-p-氨基酸純產(chǎn)品。產(chǎn)率為89%， dr值為95:5， ee值為77M。
三氟甲基)苯基
權利要求
1.一種具有光學活性的α-羥基-β-氨基酸的合成方法，其特征在于以重氮化合物、醇、胺和醛四種組分為原料，以手性磷酸和羧酸銠，或手性磷酸和一價銅金屬配合物為催化劑，以有機溶劑為溶劑，以 id="icf0001" file="A2008102025960002C1.tif" wi="5" he="3" top= "40" left = "113" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>分子篩和MgSO4為吸水劑，經(jīng)過一步反應得到產(chǎn)物，具體步驟是，先將胺，醛，手性磷酸溶于有機溶劑中，再加入 id="icf0002" file="A2008102025960002C2.tif" wi="5" he="3" top= "54" left = "33" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>分子篩和MgSO4組成反應體系，然后，室溫下攪拌0.5-12小時之后，將羧酸銠或一價銅金屬配合物，以及醇加入到反應體系中，冷卻至-20℃～20℃，在1小時內將重氮化合物溶解在有機溶劑中組成的溶液滴加到反應體系中，滴加完畢后，-20℃～20℃下攪拌3小時，除去溶劑，得到粗產(chǎn)物；上述投料量摩爾比為重氮化合物∶醇∶胺∶醛∶手性磷酸∶羧酸銠或一價銅金屬配合物＝1.1∶1∶1∶1.2∶0.02∶0.02； id="icf0003" file="A2008102025960002C3.tif" wi="5" he="3" top= "86" left = "60" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>分子篩和MgSO4投料量為2-5g/mmol重氮化合物；將粗產(chǎn)物用體積比為乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20的溶液中進行柱層析，得到具有光學活性的α-羥基-β-氨基酸衍生物純產(chǎn)品。上述重氮化合物是重氮乙酸酯，或芳基重氮乙酸酯，或苯乙烯基重氮乙酸酯；上述醛是芳香醛；上述胺是對甲氧基苯胺，或苯胺；上述有機溶劑是氯代烷烴，或氯苯，或甲苯，或二甲苯。
2. 根據(jù)權利要求1所述的一種具有光學活性的a-羥 基-P-氨基酸的合成方法，其特征在于，手性磷酸，包括R 型和S型，其結構式中的Ar為9-菲基，苯基，3，4，5-三氟 苯基，3，3-二氟苯基，3,5-二 (三氟甲基)苯基，3,5-二氯 苯基，2,4，6-三異丙基苯基，對甲基苯基，對甲氧基苯茲 或4-聯(lián)苯基。
3. 根據(jù)權利要求1所述的一種具有光學活性的a-羥基-P-氨基酸的合成方法， 其特征是，羧酸銠是醋酸銠，丙酸銠，丁酸銠。
4. 根據(jù)權利要求1所述的一種具有光學活性的a-羥基-P-氨基酸的合成方法， 其特征是， 一價銅金屬配合物是Cu(CrTf)，或Cu(BF4)，或Cu(PF6)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有光學活性的α-羥基-β-氨基酸的合成方法。以重氮化合物、醇、胺和醛四種組分為原料，以手性磷酸和羧酸銠，或手性磷酸和一價銅金屬配合物為催化劑，以有機溶劑為溶劑，以4分子篩和MgSO₄為吸水劑，經(jīng)過一步反應后，除去溶劑，得到粗產(chǎn)物；上述投料量摩爾比為重氮化合物∶醇∶胺∶醛∶手性磷酸∶羧酸銠或一價銅金屬配合物＝1.1∶1∶1∶1.2∶0.02∶0.02；4分子篩和MgSO₄投料量為2-5g/mmol重氮化合物；將粗產(chǎn)物用體積比為乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20的溶液進行柱層析，得到具有光學活性的α-羥基-β-氨基酸純產(chǎn)品。本發(fā)明具有高原子經(jīng)濟，高選擇性，高收率的優(yōu)勢，并且操作簡單安全。本發(fā)明方法得到的具有光學活性的α-羥基-β-氨基酸在醫(yī)藥化工領域廣泛應用。
文檔編號C07C229/00GK101402582SQ20081020259
公開日2009年4月8日 申請日期2008年11月13日 優(yōu)先權日2008年11月13日
發(fā)明者靜 周, 徐新芳, 楊琍蘋, 胡文浩 申請人:華東師范大學