專利名稱：一種適于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗血栓藥物普拉格雷(prasugrel)的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
普拉格雷的化學(xué)名為2-乙酰氧基-5- ( a -環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-4， 5， 6， 7_ 四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，結(jié)構(gòu)式如下式(l)所示，由日本Sankyo和禮來共同開 發(fā)，用于治療血栓，目前已完成的III期臨床結(jié)果表明普拉格雷與市場中最暢銷的 抗血小板藥物氯吡格雷相比，它抑制血小板聚集的能力更強(qiáng)、更有效。
<formula>formula see original document page 5</formula>式(1)
文獻(xiàn)EP542411公開了一種普拉格雷的合成方法，其合成路線如下:
<formula>formula see original document page 5</formula>該方法存在如下缺點(diǎn)和不足:
制備化合物A用的原料液溴以及四氯化碳均有很大的毒性，環(huán)境污染很大， 勞動防護(hù)要求高；反應(yīng)產(chǎn)生的強(qiáng)酸性副產(chǎn)物溴化氫對設(shè)備腐蝕很大；而且由A和B縮合的收率僅30X，從而使得整個合成收率不高。因此該方法不適于工業(yè) 化生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就在于提供一種能應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法。 為達(dá)上述目的，本發(fā)明所采用的具體技術(shù)方案如下 一種適于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法，其步驟包括 步驟(a)堿性條件下式5化合物與式6化合物縮合得到式7化合物5其中R代表烷基或芳基；步驟(b) 將式7化合物乙?；闷绽窭?上述的R，所代表的垸基優(yōu)選I一IO個碳原子的烷基，最優(yōu)選為甲基或乙基; 所說的芳基優(yōu)選苯基、對甲苯基、對硝基苯基等，最優(yōu)選的是苯基或?qū)妆交?。步驟(a)可以使用的堿包括有機(jī)堿和無機(jī)堿，有機(jī)堿包括三乙胺、二異丙 基乙基胺、吡啶；無機(jī)堿包括碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。 優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿。反 應(yīng)所使用的溶劑包括二氯甲烷、甲苯、苯、醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇等)、酯類、酮類(如丙酮甲基異丁基酮、甲基戊酮等)、乙腈、二甲基甲酰胺等，優(yōu)選乙腈或二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度在0 150。C均可。步驟(b)的乙?；瘎┌ù姿?、醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯、醋酸五氟苯酯等；溶劑包括乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃等；反應(yīng)溫度在20 120。C。 上述的式5化合物可由式4化合^l與磺酰氯在堿性條件下反應(yīng)得到的該反應(yīng)可以使用的堿包括有機(jī)堿和無機(jī)堿，如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡 啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，優(yōu)選有機(jī)堿如三乙胺、 二異丙基乙基胺、吡啶等。反應(yīng)使用的溶劑包括鹵代烴、酯類和芳烴，鹵代烴如 二氯甲烷、氯仿、二氯乙垸等；芳烴如甲苯、苯等；酯類如乙酸乙酯、乙酸異丙 烯酯、乙酸正丁酯等。優(yōu)選二氯甲烷和甲苯。該反應(yīng)在溫度一20 10(TC均可行。而式4化合物則可以由化合物1與醋酸異丙烯酯在催化劑的作用下反應(yīng)得到 式3化合物上述式3化合物的制備中，可用的催化劑包括有機(jī)酸和無機(jī)酸，有機(jī)酸如甲然后將式3化合物在氧化劑的作用下反應(yīng)-磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽、醋酸等；無機(jī)酸如鹽酸、硫酸等。 優(yōu)選甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽或醋酸。反應(yīng)溫度一般在25 一120。C。上述式4化合物的制備中，可用的氧化劑包括間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、 過氧乙酸、次氯酸鈉、高氯酸鈉等。必要時還可以加入催化劑以加快反應(yīng)速度， 如Mn、 Fe等離子與配體形成的金屬配合物，配合物結(jié)構(gòu)如式(7)所示[Mn+(L)"H20)y] (7)其中M二Fe， Mn; n二2，3; x=l—4; y二0 — 2;L二mep bipy phen terPy上述氧化反應(yīng)的溫度在-40—6(TC均可，優(yōu)選-30—0'C;所用的溶劑為一般 的有機(jī)溶劑，如二氯甲垸、甲苯、乙腈等。本發(fā)明的有益效果和已有的方法相比較，本發(fā)明提供的普拉格雷制備方法 所用原料及試劑均低毒，勞動防護(hù)要求低；而且原料及試劑都價廉易得，產(chǎn)生的 三廢較少，對環(huán)境沒有什么污染，生產(chǎn)過程中對設(shè)備也無腐蝕；同時操作簡單， 收率相比現(xiàn)有技術(shù)有了很大提高，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實施例不對本發(fā)明構(gòu)成任何 限制。熔點(diǎn)用毛細(xì)管法測定，溫度計未校正；Varian Inova型核磁共振儀(內(nèi)標(biāo)TMS， 溶劑CDCl3); Finnign-MAT212型質(zhì)譜儀；Polarimeter341型旋光儀。 實施例1制備1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯(式3化合物) 將17. 8g (0. lmol)環(huán)丙基-2-氟芐基酮、120g (1. 2mo1 )醋酸異丙烯酯、5.7g (0.03mol)甲苯-4-磺酸加入到反應(yīng)瓶中，加熱回流反應(yīng)，不斷蒸出丙酮，反應(yīng)完全，冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，旋蒸得紅棕色油狀物20. 9g，收率95.0%。'H腿R (CDC13) S :7.00—7.59 ( m, 4H ) ， 6.28 ( s， 1H )， 2.05—2.23 (m，3H ), 1.90—94 ( m， 1H )， 0.73 — 0.79 ( m， 2H )， 0.62—0.72 ( m， 2H )。MS-ESI (m/z): 243. 0 ( M+Na)。 實施例2制備1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮(式4化合物) 將15g (0.068mol) 1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL 二氯甲烷 中，冷卻至一1(TC后，分批加入16.6g C0.082mo1)間氯過氧苯甲酸，攪拌反應(yīng) 5h反應(yīng)完全，用乙酸乙酯萃取(80mL*3)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗漆(50mL*4)， 無水NaS04干燥，旋蒸得9.8g油狀物，可直接投下一步反應(yīng)。收率75%。^腿R (CDC13) S :7,10—7.35 ( m， 4H )， 5.60 ( s, 1H )， 4.33 (s， 1H ), 1.89 — 1.94 ( m, 1H)， 0.73—0.79 ( m， 2H )， 0.62—0.72 ( m， 2H ) 。 MS—ESI Wz) : 217. 0 ( M+Na)。 實施例3制備l-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮(式4化合物) 將5g (0. 023mol) 1-環(huán)丙基-2-(2_氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加入200mg [((phen)2(H20)Fem)2(w-0)](C104)4催化劑，冷卻至—18。C后再加入 25mL過氧乙酸，攪拌反應(yīng)5min;反應(yīng)完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有機(jī) 相用飽和食鹽水洗滌(20mL*4)，無水NaS04干燥，旋蒸得油狀物可直接投下一 步反應(yīng)。旋蒸得3.2g油狀物可直接投下一步反應(yīng)。收率72%。 實施例4制備1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮(式4化合物) 將5g (0. 023mol) 1_環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加 入150mg [Mnn(phen)2] (CF3S0丄催化劑，冷卻至一18°。后再加入25mL過氧化氫， 攪拌反應(yīng)5min;反應(yīng)完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有機(jī)相用飽和食鹽水 洗滌(20mL*4)，無水NaS04干燥，蒸除溶劑得3. 0g油狀物(y=70%)。實施例5制備2-環(huán)丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯(式5化合物) 將1. 94 g (0. Olmol) 1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮溶于20mL 二氯甲 垸，加入2.02g(0. 02mol)三乙胺。降溫至0。C,慢慢滴加溶有1. 36g (0. 012mol) 甲磺酰氯的5mL 二氯甲垸，滴加完，自然升至室溫反應(yīng)0.5h。反應(yīng)完全，反應(yīng) 液分別用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸得產(chǎn)品2.9g，收率95%。 'HNMR(CDCl3) S :7. 10 —7.43 ( m， 4H ) ， 6. 36 ( s， 1H ), 3.07 (s， 3H)， 2.00 —2.04 ( m， 1H ), 0.89—1.19 ( m， 4H ) 。 MS—ESI(m/z): 295.0 ( M+Na)。 實施例6制備2-環(huán)丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯(式5化合物) 將35 g (0. 18mol) l-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮溶于200mL 二氯甲 烷，加入27. 3g (0. 27mol)三乙胺。降溫至(TC，慢慢滴加溶有25. 2g (0. 22mol) 甲磺酰氯的50mL二氯甲烷，滴加完后，自然升至室溫反應(yīng)lh。反應(yīng)完全，反應(yīng)液分別用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸得49g油狀物。收率95. 0%。 1HNMR(CDC13)S:7.10~7.43 ( m, 4H ), 6.36 ( s， 1H )， 3.07 (s， 3H )， 2.00~2.04 ( m，1H ), 0.89 1.19 ( m, 4H )。 MS隱ESI(m/z): 295.0 (M+Na)。 實施例7制備2-環(huán)丙基-卜(2-氟苯基)-2-羰乙基對甲苯磺酸酯(式5化合物) 20g(0. lmol) 1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮溶于200mL二氯甲烷，加 入20g (0.2mol)三乙胺。降溫至0。C，慢慢滴加溶有22. 9g (0. 12mol)對甲苯 磺酰氯的lOOmL二氯甲垸，滴加完畢，自然升至室溫反應(yīng)0.5h反應(yīng)完全。反應(yīng) 液分別用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得32. 7g油狀物。 收率94%。iHNMR(CDCl3)S:7.10 7.8 ( m， 8H )， 6.34 ( s， 1H ) ， 2. 35 (s, 1H) ， 1.95 2.0 ( m, 1H )， 0.89~1.2 ( m， 4H )。 MS-ESI(m/z): 371 ( M+Na)。 實施例8制備5- ( a -環(huán)丙羰基-2-氟芐基)_2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-四氫噻吩并[3， 2-c] 吡啶(式7化合物)氬氣保護(hù)下，將19. lg (0. lmol)的2-氧代-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫噻吩并 [3， 2-c]吡啶鹽酸鹽溶于200ml乙腈中，加入25g (0.25mol)無水碳酸氫鉀， 加熱到40。C，滴加30g (0. llmol) 2-環(huán)丙基_1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯， 保溫反應(yīng)20h，過濾除去不溶物，旋蒸濾液，得棕色油狀物粗品，異丙醇重結(jié)晶 得固體23.8g，收率72.0%。熔點(diǎn)123 — 125"C。力歷R(CDCl3) S :7. 12 —7.34 ( m， 4H )， 6. 00和6. 02 ( d， 1H )， 4. 82和 4.86 (d， 1H)， 4.08—4.12和3. 89 —3.92 ( m， 2H)， 2.85 (d， 1H)， 3.10 ( d，1H)， 2.25—2.45 (m， 1H)， 2.47—2.62 (m, 1H)， 2.10—2.12 (m， 1H)， 1.85 —1.94(m, 1H), 0.99—1. 14 (m， 2H ) ， 0. 83—0. 89(m， 2H ) 。 MS-ESI (m/z): 354. 0 ( M+Na)。
實施例9制備5- ( a -環(huán)丙羰基-2-氟節(jié)基)-2-氧-2， 4， 5, 6， 7， 7a-四氫噻吩并[3， 2-c] 吡啶(式7化合物)氬氣保護(hù)下，將15g (0. 078mo1)的2-氧代-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫噻吩并 [3， 2-c]吡啶鹽酸鹽溶于180ml乙腈中，加入19. 8g (0.20mol)三乙胺，加熱 到40。C，滴加23.4g (0.086mol) 2-環(huán)丙基-1_(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯， 保溫反應(yīng)3h，過濾除去不溶物，旋蒸濾液，得棕色油狀物粗品，異丙醇重結(jié)晶 得21.2g固體。收率82.4%。
比較例1 (現(xiàn)有合成方法)制備5- ( a -環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2， 4, 5， 6, 7， 7a-四氫噻吩并[3， 2-c] 吡啶(式7化合物)2.84g (11. 13咖ol)l-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-溴乙酮溶于30ml N，N-二甲基 甲酰胺中，依次加入2. 14g (11. 13腿ol)的2-氧代-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫噻 吩并[3， 2-c]吡啶鹽酸鹽和3.38g (24.45mmo1)無水碳酸鉀，室溫攪拌5h;反 應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入甲苯，過濾除去不溶物，旋蒸濾液，得棕色油狀物 l.lg，收率30%。
實施例10制備2-乙酰氧基-5-( a -環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3， 2-c] 吡啶(式8化合物，即普拉格雷)26 g (78rnrno1) 5- ( a -環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2， 4， 5， 6, 7， 7a-四氫噻吩 并[3, 2-c]吡啶溶于100ml N， N-二甲基甲酰胺和50ml醋酐的混合液中；降溫至0 。C加入3.5g (86mmol)氫化鈉，同溫反應(yīng)20min，自然升溫至室溫再反應(yīng)3h。反 應(yīng)完全后，加入300ml乙酸乙酯，200ml飽和食鹽水洗滌4次。分液，有機(jī)相用 無水硫酸鈉干燥過濾，濾液蒸除溶劑得黃色油狀產(chǎn)物，加入50ml甲苯重結(jié)晶得 18. 9g白色固體，收率65%。'H麗R(CDCl3) S :7. 08 — 7. 49 ( m， 4H ) ， 6. 25 ( s， 1H ) ， 4.81 (s， 1H), 3.46 —3.57 (m， 2H)， 2. 75 — 2.940 ( m' 4H)， 2.24 — 2.91 ( m， 3H)， 1.00 — 1.05 (m， 2H )， 0.81—0.86 ( m， 2H ) 。 MS-ESI(m/z): 396.0 ( M+Na)。以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的 技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述 的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會有各 種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保 護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。
權(quán)利要求
1.適于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法，其步驟包括步驟(a)堿性條件下式5化合物與式6化合物縮合得到式7化合物其中R代表烷基或芳基；步驟(b)將式7化合物乙?；闷绽窭?br> 2. 如權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法，其特征在于R代表1一10個碳原子的垸基。
3. 如權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法，其特征在于R代表苯基、對甲苯基或?qū)ο趸交?br> 4. 如權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法，其特征在于式 5化合物是由式4化合物與磺酰氯在堿性條件下反應(yīng)得到的
5.如權(quán)利要求4所述的適于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法，其特征在于式 4化合物是由化合物1與醋酸異丙烯酯在催化劑的作用下反應(yīng)得到式3化合 物催化劑然后將式3化合物在氧化劑的作用下反應(yīng)<formula>formula see original document page 3</formula>
6. 如權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法，其特征在于步 驟(a)所使用的堿包括有機(jī)堿三乙胺、二異丙基乙基胺和吡啶，無機(jī)堿碳酸 鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
7. 如權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法，其特征在于步 驟(a)所使用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
8. 如權(quán)利要求4所述的適于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法，其特征在于制備式5化合物時使用的堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
9. 如權(quán)利要求5所述的適于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法，其特征在于制 備式3化合物時所用的催化劑為甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽或醋酸。
10. 如權(quán)利要求5所述的適于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法，其特征在于制 備式4化合物時所用的氧化劑包括間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過氧乙酸、次氯酸鈉和高氯酸鈉。
11.如權(quán)利要求5所述的適于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法，其特征在于制備式4化合物時的氧化反應(yīng)還可以加入催化劑[Mn+ (L) x(H20) y]，其中M=Fe， Mn;n=2，3; x=l—4; y=0 — 2; L=mep bipy phen terpy
12.如權(quán)利要求5所述的適于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法，其特征在于制 備式4化合物時的氧化反應(yīng)溫度為-30 0°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗血栓藥物普拉格雷的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明可利用現(xiàn)有的環(huán)丙基-2-氟芐基酮，經(jīng)烯醇酯化、氧化、磺?；?、縮合合成普拉格雷。和已有的方法相比較，本發(fā)明提供的普拉格雷制備方法所用原料及試劑均低毒，勞動防護(hù)要求低；而且原料及試劑都價廉易得，產(chǎn)生的三廢較少，對環(huán)境沒有什么污染，生產(chǎn)過程中對設(shè)備也無腐蝕；同時操作簡單，收率相比現(xiàn)有技術(shù)有了很大提高，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07D495/00GK101402643SQ20081020254
公開日2009年4月8日 申請日期2008年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月11日
發(fā)明者于振鵬, 建 侯, 孫志國, 王國平, 強(qiáng) 鄒 申請人:上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院