專利名稱：一種生產(chǎn)高純度雙烯醇酮醋酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于甾體激素類中間體的生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體為涉及一種高純度雙烯醇酮醋 酸酯的生產(chǎn)方法。
技術(shù)背景雙烯醇酮醋酸酯(簡稱雙烯)化學(xué)名稱為5， 16-孕甾雙烯-3(3-醇-20-酮醋酸酯，分子式為<:23!13203。它是合成甾體激素類原料藥的重要中間體，以其為原料可以生產(chǎn)腎上腺類激素藥物(如可的松)、糖皮質(zhì)激素類藥物、甾體抗炎藥(如醋酸地塞米松、膚輕 松)和性激素類藥物(如黃體酮)以及女性口服避孕藥等。目前雙烯醇酮醋酸酯的工業(yè) 化生產(chǎn)主要是從天然資源中分離得到的甾類化合物進行半合成而得。合成雙烯醇酮醋酸 酯的原料主要有甾類皂苷元中的薯蕷皂素、劍麻皂素、番麻皂素和甾類生物堿中的澳洲 茄次堿兩大類。由于我國是個薯蕷皂素的生產(chǎn)大國，目前我國的生產(chǎn)廠家生產(chǎn)雙烯醇酮 醋酸酯的傳統(tǒng)工藝，大多是以薯蕷皂素為原料，經(jīng)加壓裂解、氧化、水解(消除)、提取、精制、母液處理與回收利用等工序，其具體反應(yīng)方程式如下雙烯醇酮醋酸酯采用上述方法得到的雙烯醇酮醋酸酯的熔點在165 168'C之間，產(chǎn)品收率在 62%~64%左右。其中薯蕷皂素的裂解和母液的處理是提高雙烯醇酮醋酸酯的收率和質(zhì)量 的重要工序。而且前期的經(jīng)加壓裂解、氧化、水解(消除)、提取工序工藝巳經(jīng)非常成 熟，且收率穩(wěn)定，而在提取后的母液的處理成為影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率的一個關(guān)鍵步驟。目前大多廠家主要采取套用母液，將水解后的產(chǎn)物用正己烷或環(huán)己垸提取，得到雙烯醇 酮醋酸酯粗品和母液，粗品采用乙醇加熱重結(jié)晶，得到精品，而相當(dāng)一部分的含量低的 雙烯醇酮醋酸酯產(chǎn)品以及部分未反應(yīng)完全的皂素，以及上述三步反應(yīng)過程的低極性雜質(zhì) 全部留在母液中，將此母液又投入到開環(huán)釜中，這樣的處理方法一方面得到雙烯醇酮醋 酸酯精品質(zhì)量不高，普遍熔點在165°C以上；另一方面相當(dāng)一部分的含量低的雙烯醇酮 醋酸酯產(chǎn)品以及部分未反應(yīng)完全的皂素，以及上述三步反應(yīng)過程的低極性雜質(zhì)全部留在 母液中，如此循環(huán)套用，增加了后續(xù)處理的難度和反應(yīng)的不穩(wěn)定，對降低了收率和產(chǎn)品 質(zhì)量。 發(fā)明內(nèi)容針對以上的技術(shù)上的缺點，本發(fā)明提供一種高純度雙烯醇酮醋酸酯的生產(chǎn)方法，尤 其是在母液的處理上，采用柱層析方法， 一次到位全部得到高純度雙烯醇酮醋酸酯精品， 降低成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，并為生產(chǎn)后續(xù)的激素類原料藥如妊娠烯醇酮、黃體酮 等中間體和原料藥打好基礎(chǔ)，實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)能力。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了下述技術(shù)方案 一種高純度雙烯醇酮醋酸酯 的生產(chǎn)方法，包括以下步驟(1) 對薯蕷皂素通過常規(guī)方法進行加壓裂解、氧化和水解，用環(huán)己垸、正己烷或石油 醚對上述水解后產(chǎn)物進行提取，將提取液用水洗至中性，沉降分水24h，再稀釋至雙烯 醇酮醋酸酯含量為1 5%;(2) 用吸附劑填充層析柱，將上述提取液進行柱層析，加入洗脫劑進行洗脫，先洗脫2-3BV，棄去，再洗脫4-6BV，停止洗脫，合并洗脫液，濃縮即可得到高純度雙烯醇酮 醋酸酯。上述步驟(2)的柱層析是以聚酰胺、硅膠或大孔樹脂為吸附層的柱層析。 上述步驟(2)所述的洗脫劑是體積比為20:1 10:1的碳原子數(shù)小于6的正烷烴或環(huán)己烷:乙酸乙酯、體積比為10:1 8:1的碳原子數(shù)小于6的正烷烴:氯仿、體積比為10:1 5:1的石油醚氯仿或體積濃度為60%-95%的醇水溶液。上述步驟(2)所述的高純度雙烯醇酮醋酸酯含量在99%以上，熔點在169'C以上。 上述步驟(2)所述的柱層析后將吸附劑層挖出，用甲醇、氯仿或乙酸乙酯進行提取，提取液濃縮后得浸膏，與薯蕷皂素同為原料進行下一批雙烯醇酮醋酸酯生產(chǎn)的加壓裂解反應(yīng)。本發(fā)明提供的另一種技術(shù)方案為 一種生產(chǎn)高純度雙烯醇酮醋酸酯的方法，包括以下步驟(1) 取雙烯醇酮醋酸酯粗品用環(huán)己垸、正己垸或石油醚溶解，使雙烯醇酮醋酸酯含量 為1 5%;(2) 將上述薯蕷皂素溶液進行柱層析，加入洗脫劑進行洗脫，先洗脫2-3BV，棄去， 再洗脫4-6BV，停止洗脫，合并此部分，濃縮得到高純度雙烯醇酮醋酸酯。上述雙烯醇酮醋酸酯粗品為含量在99%以下，熔點在169'C以下的雙烯醇酮醋酸酯。 上述步驟(2)的柱層析是以聚酰胺、硅膠或大孔樹脂為吸附層的柱層析。 上述步驟(2)所述的洗脫劑是體積比為20:1 10:1的碳原子數(shù)小于6的正烷烴或環(huán)己垸:乙酸乙酉旨、體積比為10:1 8:1的碳原子數(shù)小于6的正烷烴:氯仿、體積比為10:1 5:1的石油醚氯仿或體積濃度為60%-95%的醇水溶液。上述步驟(2)所述的高純度雙烯醇酮醋酸酯含量在99%以上，熔點在169。C以上。 本發(fā)明的優(yōu)點和效果通過批量的實驗證明，生產(chǎn)的后續(xù)產(chǎn)品以及雙烯醇酮醋酸酯，不但在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和性能指標(biāo)各個方向完全符合目前國際上通行的技術(shù)要求，且生產(chǎn)效率大大提高，工藝操作過程易于操作，設(shè)備要求不高，可實行大規(guī)?；a(chǎn)。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例進一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。 實施例1取薯蕷皂素lKg (熔點在195'C以上)，經(jīng)加壓裂解、氧化、水解(消除)，環(huán)己烷提 取水解物，將環(huán)己烷提取液分去酸水，并用水洗至中性，并沉降分水24h 。稀釋上述環(huán) 己烷到雙烯濃度到2%，用環(huán)己烷濕法裝硅膠柱，以環(huán)己烷乙酸乙酯=20:1進行洗脫， 洗脫至2BV，此段為雜質(zhì)，主含棄去。再洗脫4BV，停止收集，合并此段，濃縮至小 體積，抽濾烘干，得到純白色針狀結(jié)晶，熔點在169'C以上，含量99%以上的雙烯醇酮 醋酸酯精品650g，收率為65%。硅膠柱的吸附層挖出，用甲醇提取進行提取，濃縮浸 膏循環(huán)投入到開環(huán)釜中。 實施例2取雙烯醇酮醋酸酯粗品lOg (熔點165。C以上，含量98%),用正己垸進行溶解到 濃度含雙烯濃度在1%，用正己垸濕法裝硅膠柱，以正己烷氯仿=9:1進行洗脫，洗脫 至3BV，此段為低極性雜質(zhì)。再洗脫5BV，停止收集，合并此段，濃縮至小體積，抽濾 烘干，得到純白色針狀結(jié)晶，熔點在169。C以上含量99%以上的雙烯醇酮醋酸酯精品 9.6g。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)高純度雙烯醇酮醋酸酯的方法，其特征在于，包括以下步驟(1)對薯蕷皂素通過常規(guī)方法進行加壓裂解、氧化和水解，用環(huán)己烷、正己烷或石油醚對上述水解后產(chǎn)物進行提取，將提取液用水洗至中性，沉降分水24h，再稀釋至雙烯醇酮醋酸酯含量為1～5％；(2)用吸附劑填充層析柱，將上述提取液進行柱層析，加入洗脫劑進行洗脫，先洗脫2-3BV，棄去，再洗脫4-6BV，停止洗脫，合并洗脫液，濃縮即可得到高純度雙烯醇酮醋酸酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)所述的吸附劑為聚酰胺、硅膠 或大孔樹脂。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)所述的洗脫劑是體積比為20:1 10:1的碳原子數(shù)小于6的正烷烴或環(huán)己烷:乙酸乙酯、體積比為10:1 8:1的碳原子 數(shù)小于6的正垸烴氯仿、體積比為10:1 5:1的石油醚氯仿或體積濃度為60%-95% 的醇水溶液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)所述的高純度雙烯醇酮醋酸酯 含量在99%以上，熔點在169r以上。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)所述的柱層析后將吸附劑層挖 出，用甲醇、氯仿或乙酸乙酯進行提取，提取液濃縮后得浸膏，與薯蕷皂素同為原 料進行下一批雙烯醇酮醋酸酯生產(chǎn)的加壓裂解反應(yīng)。
6. —種生產(chǎn)高純度雙烯醇酮醋酸酯的方法，其特征在于，包括以下步驟(1) 取雙烯醇酮醋酸酯粗品用環(huán)己垸、正己垸或石油醚溶解，使雙烯醇酮醋酸酯含量為1~5%;(2) 用吸附劑填充層析柱，將上述提取液進行柱層析，加入洗脫劑進行洗脫，先洗 2-3BV，棄去，再洗脫4-6BV，停止洗脫，合并此部分，濃縮得到高純度雙烯醇酮 醋酸酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(1)所述的雙烯醇酮醋酸酯粗品為 含量小于99%，熔點小于169'C的雙烯醇酮醋酸酯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(2)所述的吸附劑是聚酰胺、硅膠 或大孔樹脂。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(2)所述的洗脫劑是體積比為20:1 10:1的碳原子數(shù)小于6的正垸烴或環(huán)己垸:乙酸乙酯、體積比為10:1 8:1的碳原子 數(shù)小于6的正烷烴氯仿、體積比為10:1 5:1的石油醚氯仿或體積濃度為60%-95% 的醇水溶液。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(2)所述的高純度雙烯醇酮醋酸酯 含量在99%以上，熔點在169。C以上。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種以薯蕷皂素為原料經(jīng)加壓裂解、氧化、水解、提取、上柱，濃縮，生產(chǎn)高純度的雙烯醇酮醋酸酯的方法。該方法與傳統(tǒng)生產(chǎn)雙烯醇酮醋酸酯方法相比較，尤其在母液的處理方式上，操作簡單，可控強，易于規(guī)?；a(chǎn)，降低了生產(chǎn)成本，克服了以往傳統(tǒng)生產(chǎn)雙烯醇酮醋酸酯循環(huán)套用母液造成的產(chǎn)品收率低，質(zhì)量不合格的不足，且該方法得到含量至少為99％以上，熔點在169℃以上的高純度雙烯醇酮醋酸酯精品。
文檔編號C07J7/00GK101402664SQ20081014365
公開日2009年4月8日 申請日期2008年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月19日
發(fā)明者劉志強 申請人:湖南科源生物制品有限公司