專利名稱：一類取代的肉桂酸酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類新的取代的肉桂酸酯衍生物。
技術(shù)背景文獻報道香豆素類化合物具有抗凝血、抗病毒、抗HIV、抗癌、降壓、抗心律失常、抗骨質(zhì)疏松、鎮(zhèn) 痛、平喘及抗菌等廣泛的生物學活性。研究發(fā)現(xiàn)，肉桂酸衍生物對超氧自由基具有清除能力，并且有抗血 小板聚集、抗凝血酶、細胞保護、抗腫瘤等多種作用。本發(fā)明的化合物為取代的肉桂酸與香豆素衍生物 拼合的取代的肉桂酸酯衍生物，在醫(yī)藥方面具有重大的應(yīng)用前景。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供結(jié)構(gòu)式通式如(I )所示的一類新型，且在醫(yī)藥方面具有潛在應(yīng)用價值的取代 的肉桂酸酯衍生物。為解決上述問題，提供如下技術(shù)方案 下述通式(I )化合物其中Ri為氫、烷氧基、乙酰氧基、羥基，R2為烷基、乙酰氧基、羥基、垸氧基、鹵素。 所述通式(I )化合物，其特征在于R" R2代表的烷氧基中的烷基指具有1-10個碳原子的直鏈或 支鏈的烷基。所述通式(I )化合物，其特征在于R2代表的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。所述通式(I )化合物，其特征在于R2代表的鹵素為F、 Cl、 Br或I。本發(fā)明用各種取代的苯甲醛為起始原料，按常規(guī)方法與丙二酸縮合制備相應(yīng)的苯環(huán)取代的肉桂酸衍生物；取代的肉桂酸衍生物與氯化亞砜反應(yīng)制備相應(yīng)的酰氯，與4-甲基傘形酮反應(yīng)，制備了一系列新的取代 的肉桂酸酯衍生物。通式(I )化合物的制備方法包括以下步驟a. 取代的苯甲醛(II)與丙二酸(III)縮合得到取代的肉桂酸衍生物(IV);b. 將取代的肉桂酸衍生物(IV)與氯化亞砜反應(yīng)制備相應(yīng)的酰氯，與4-甲基傘形酮(V)縮合；得 通式(I )化合物；
<formula>formula see original document page 3</formula>(m) (iv) (v)(注化合物II、 III、 IV、 V中的R!、 R2代表的取代基與在化合物l中上述限定相同)。其中，乙酰氧基取代的通式(rv)化合物是將相應(yīng)的羥基化合物乙?；玫降?羥基取代的通式(I )化合物是將相應(yīng)的乙酰氧基取代化合物水解得到的。本發(fā)明涉及的通式(I )取代的肉桂酸衍生物與4-甲基傘形酮縮合成取代的肉桂酸酯衍生物的制備方 法可由合成示意

圖1、 2表示a. 取代的苯甲醛與丙二酸縮合得到取代的肉桂酸衍生物(見合成示意圖l);b. 取代的肉桂酸衍生物與氯化亞砜反應(yīng)制備相應(yīng)的酰氯，與4-甲基傘形酮縮合(見合成示意圖2);c. 乙酰氧基取代的肉桂酸酯衍生物在酸性條件下水解得到相應(yīng)的羥基取代化合物；d. 將縮合所得產(chǎn)物用無水乙醇重結(jié)晶，得目標化合物。 合成示意圖1:具體實施方式
下面的實施例可使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。 實施例1(￡)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸向裝有回流冷凝管的250ml的圓底燒瓶中加入3， 4-二羥基苯甲醛(13.8g， O.lmol)，丙二酸(15.6g， 0.15mol)，吡啶(68ml),六氫吡啶(1.8ml)，加熱至95。C反應(yīng)3小時。冷卻，減壓蒸除溶劑，殘余物倒 入濃鹽酸(68ml)和冰(150ml)的混合液中，攪拌，析出類白色固體。過濾，無水乙醇重結(jié)晶，得類白 色粉末咖啡酸6.4g，收率35.2%， mp205.9-209.5°C ?？Х人?5.2g， 0.029mol)，乙酸酐(24ml),吡啶(20ml)加到反應(yīng)瓶中，室溫攪拌過夜。減壓蒸 除溶劑，殘余物倒入冰水中，得淡黃色固體，無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體6.5g，收率85.9°/。， mpl97.1-199.7 。C。實施例2(￡)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸制備方法同實施例l，香蘭素(15.2g, O.lmol)，丙二酸(15.6g， 0.15mol)'吡啶(68ml)'六氫吡 啶(1.8ml),加熱至95。C反應(yīng)，得阿魏酸9.2g，收率47.4%， mpl70.7-172.4。C 。阿魏酸(5.6g， 0.029mol)，乙酸酐(12ml)，吡啶(20ml)室溫反應(yīng)，得白色固體6.1g，收率89.1%， mpl68.5-169.9。C。實施例3(￡)-3-(4-氟苯基)丙烯酸制備方法同實施例1， 4-氟苯甲醛(12.4g, O.lmol)，丙二酸(15.6g' 0.15mol)'吡啶(68ml)'六 氫吡啶(1.8ml)，加熱至95。C反應(yīng)，得白色固體13g，收率78,3%, mp209.1-210.8。C。實施例4(巧-3-(4-甲基苯基)丙烯酸制備方法同實施例1, 4-甲基苯甲醛(12.0g， O.lmol)，丙二酸(15.6g， 0.15mol)，吡啶(68ml), 六氫吡啶(1.8ml),加熱至95。C反應(yīng)，得白色固體12.3g，收率75.9%, mpl95.卜196。C 。 實施例5(￡)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸制備方法同實施例1， 4-羥基苯甲醛(12.2g, O.lmol),丙二酸(15.6g, 0.15mol)，吡啶(68ml)， 六氫吡啶(1.8m)，加熱至95。C反應(yīng)，得(￡)-3-(4-羥基苯基)丙烯酸6.4g，收率39%， mp210-213。C。(巧-3-(4-羥基苯基)丙烯酸(4.74g， 0.029mol)，乙酸酐(12ml),吡啶(20ml)室溫反應(yīng)，得白色固 體5.4g，收率90.7%, mpl57.3-158.5。C。實施例6(￡)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸制備方法同實施例l， 4-甲氧基苯甲醛(13.6g， O.lmol)，丙二酸(15.6g， 0.15mol) ， P比啶(68ml), 六氫吡啶(1.8ml)，加熱至95。C反應(yīng)，得白色固體12.6g，收率70.8%, mpl73.2-174.4。C。實施例7(￡)-3-(苯并[《[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙烯酸制備方法同實施例l，胡椒醛(15.0g, O.lmol),丙二酸(15.6g， 0.15mol)，吡啶(68ml)，六氫批 啶(1.8ml)，加熱至95。C反應(yīng)，得白色固體13.1g，收率68.2%， mp241.5-244.4。C 。 實施例8(￡)-3-(4-氯苯基)丙烯酸制備方法同實施例1， 4-氯苯甲醛(14.5g， O.lmol)，丙二酸(15.6g， 0.15moD ,吡啶(68ml)，六 氫吡徒(1.8ml),加熱至95。C反應(yīng)，得白色固體13.2g,收率72.3°/。， mp238.3-240.5。C。 實施例9(^)-3-(3，4-甲氧基苯基)丙烯酸制備方法同實施例l, 3， 4-二甲氧基苯甲醛(16.6g， O.lmol)，丙二酸(15.6g， 0.15mol),吡啶(68ml)， 六氫吡啶(1.8ml)，加熱至95"C反應(yīng)，得白色固體16.9g，收率81.3%， mpl81-183°C。 實施例10(￡)-3-(4-溴苯基)丙烯酸制備方法同實施例1， 4-溴苯甲醛(18.4g, O.lmol)，丙二酸(15.6g, 0.15mol),吡啶(68ml),六 氫吡啶(1.8ml)，加熱至95。C反應(yīng)，得白色固體15.9g,收率70%, mp246.3-248.3。C 。 實施例11(f)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (3， 4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯(1-1) 向裝有直型干燥管的50ml圓底燒瓶中加入("-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸(1.056g， 4mmo1) ， 二 氯甲烷(15ml)，氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(l滴)，室溫攪拌3.5小時。減壓蒸除溶劑，殘余物加無水 丙酮(15ml)溶解，將所得溶液緩慢滴入裝有4-甲基傘形酮(0.88g， 6mmo1)，無水吡啶(15ml)的50ml 圓底燒瓶中，攪拌過夜。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物用無水乙醇重結(jié)晶，得類白色固體l.lg，收率65.2%， mpl61.6-63.。C。 ESI-MS(m/z):423.1(M+H)+; 'HNMR(S, ppm， CDC13): 2.32-2,33(d, 6H, CH3COO*2); 2,44-2.45(d, 3H， CH3); 6.28(s， 1H， C(Me)=CH); 6.55-6.58(d， 1H, =CHCO); 7.15-7.64(m, 6H, Ph); 7.82- 7.85(d， 1H， Ph-CH=)。實施例12(^)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯(I -2) 向裝有直型干燥管的50ml圓底燒瓶中加入(巧-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(0.944g, 4mmo1)， 二氯甲烷(15ml)，氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(l滴)，其他操作同實施例11。得白色固體0.83g,收率 52.7%, mp217.9-219.1°C。 ESI-MS(m/z):395.0(M+H)+; 'HN證(5, ppm， CDC13): 2.31(s， 3H, CH3COO); 2.44 (s, 3H， CH3); 3.85(s, 3H, OCH3); 6.28(s, 1H, C(Me)=CH); 6,54-6.57(d, 1H, =CHCO); 7.12-7.64(m, 6H, Ph); 7.82-7.85(d, lH，Ph-CH=)。實施例13(巧-4-甲基-2-氧代-ffl-苯并吡喃-7-基3- (4-氟苯基)丙烯酸酯(1-3)向裝有直型干燥管的50ml圓底燒瓶中加入CE)-3-(4-氟苯基)丙烯酸(0.944g，4mmol)，二氯甲烷(15ml), 氯化亞砜(1.5ml),吡啶(l滴)，其他操作同實施例ll。得白色固體0.92g,收率71%, mpl73.8-178.2 。C 。ESI-MS(m/z):325.0(M+H)+; !HNMR(S， ppm, CDC13): 2.45(s, 3H, CH3); 6.28(s， 1H, C(Me)-CH); 6.54-6.57(d, 1H, =CHCO); 7.11-7.65(m, 7H, Ph); 7,85- 7.88(d, 1H, Ph-CH=)。實施例14(巧-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-甲基苯基)丙烯酸酯(1-4)向裝有直型干燥管的50ml圓底燒瓶中加入("-3-(4-甲基苯基)丙烯酸(0.944g， 4mmo1) ， 二氯甲烷 (15ml)，氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(1滴)，其他操作同實施例11。得白色固體0.9g,收率70.3%, mpl57.3-159.2。C。 ESI-MS(m/z):321舉+H)+; 'HN證(S， ppm， CDC13): 2.42(s， 3H, CH3); 2.45-2.46(d, 3H, CH3); 6.29(s, 1H, C(Me)=CH); 6.56-6.62(d, 1H, =CHCO); 6,94-7.66(m, 7H, Ph); 7.86- 7.92(d, 1H, Ph-CH=)。 實施例15(巧-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯(I-5) 向裝有直型干燥管的50ml圓底燒瓶中加入(￡)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(0.944g， 4mmo1) ， 二氯甲烷 (15ml)，氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(1滴)，其他操作同實施例11。得白色固體0.84g，收率58%,mpl81.6-182.7 °C 。 ESI-MS(m/z):365.0(M+H)+; 'HNMR(5, ppm, CDC13): 2.33(s, 3H, CH3COO); 2.44 (s, 3H, CH3); 6,28(s, 1H, C(Me)=CH); 6.55-6.58(d, 1H, =CHCO); 7.13-7.66(m, 7H, Ph); 7.83- 7.86(d, 1H, Ph-CH=)。 實施例16("-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-甲氧基苯基)丙烯酸酯(I -6) 向裝有直型干燥管的50ml圓底燒瓶中加入閣-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸(0.944g,4mmol)，二氯甲垸(15ml)， 氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(l滴)，其他操作同實施例11。得類白色固體0.86g，收率64%， mpl51.8-153.7 °C。 ESI-MS(m/z):359.0(M+Na)+; 'HNMR(5, ppm, CDC13): 2.44(s, 3H, CH3); 3.86(s， 3H， OCH3); 6.27(s, 1H, C(Me)=CH); 6.47-6.50(d, 1H， =CHCO); 6.93-7.64(m, 7H, Ph); 7,84- 7.87(d, 1H, Ph-CH=)。實施例17("-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3-(苯并[《[1, 3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙烯酸酯(I-7) 向裝有直型干燥管的50ml圓底燒瓶中加入問-3-(苯并W[l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙烯酸(0.944g，4mmo1)， 二氯甲烷(15ml)，氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(l滴)，其他操作同實施例ll。得類白色固體0.6g，收率 42.8%, mpl34.6-136.7。C 。 ESI-MS(m/z):373.2(M+Na)+; 'HNMR(S， ppm， CDC13): 2.45(s， 3H, CH3); 5.98(s, 2H, OCH20); 6.28(s, 1H， C(Me)=CH); 6.54-6.57(d, 1H, =CHCO); 7.11-7.65(m, 6H, Ph); 7.85- 7.88(d， 1H, Ph-CH=)。實施例18問-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-氯苯基)丙烯酸酯(I-8) 向裝有直型干燥管的50ml圓底燒瓶中加入CE)-3-(4-氯苯基)丙烯酸(0.944g， 4mmo1) ， 二氯甲烷(15ml)， 氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(l滴)，其他操作同實施例11。得白色固體0.92g，收率67.5%， mpl75.9-177.8 °C 。ESI-MS(m/z):341.1(M+H)+; 'HNMR(S, ppm， CDC13): 2.44(s, 3H, CH3); 6.27(s, 1H, C(Me)=CH); 6.55-6.58(d, 1H, =CHCO); 7.10-7.67(m， 7H， Ph); 7.86- 7.89(d, 1H, Ph-CH=)。實施例19(fi)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (3， 4-二甲氧基苯基)丙烯酸酯(I-9) 向裝有直型干燥管的50ml圓底燒瓶中加入("-3-(3， 4-二甲氧基苯基)丙烯酸(0.944g， 4mmoD ' 二 氯甲烷(15ml)，氯化亞砜(1.5ml),吡啶(l滴)，其他操作同實施例11。得類白色固體0.76g，收率 51.9%, mpl87.8-189°C。 ESI-MS(m/z):367.0(M+H)+; 'HNMR(S, ppm, CDC13): 2.45(s, 3H, CH3); 3.86(s, 6H， OCH3*2); 6.28(s， 1H, C(Me)=CH); 6,50-6,53(d， 1H, =CHCO); 6.97-7.64(m, 6H, Ph); 7.82- 7.85(d, 1H， Ph-CH=)。實施例20("-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-溴苯基)丙烯酸酯(I -10)向裝有直型干燥管的50ml圓底燒瓶中加入問-3-(4-溴苯基)丙烯酸(0.944g， 4mmoD， 二氯甲烷(15ml)'氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(1滴)，其他操作同實施例11。得白色固體1.02g，收率66.4%， mpl94.3-197.1 。C 。 ESI-MS(m/z):407.0(M+Na)+; 一MR(S, ppm, CDCl3): 2.45(s， 3H, CH3); 6.29(s, 1H, C(Me)=CH); 6.54-6.57(d, 1H, =CHCO); 7.02-7.55(m, 7H, Ph); 7.84- 7.87(d, 1H， Ph-CH=)。 實施例21(巧-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (3， 4-二羥基苯基)丙烯酸酯(I-11)向50ml圓底燒瓶中加入CE)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (3, 4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯 (0.422g， lmmol)，丙酮(15ml) ， 3N鹽酸(5ml)，加熱回流3小時。反應(yīng)液減壓濃縮得類白色糊狀 物，加乙酸乙酯(20ml)，攪拌，過濾，得類白色固體0.3g，收率88.8%， mp214.7 °C (Dec.)。 ESI-MS(m/z):339.0(M+H)+; 'HNMR(5, ppm, DMSO-d6): 2.46(s, 3H， CH3); 6,40-6.41(d, 1H, C(Me)=CH); 6.50-6.55(d, 1H， =CHCO); 6.79-7.86(m, 6H, Ph); 7.71- 7.76(d， 1H， Ph-CH=); 9.21(s, 1H, OH); 9'75(s, 1H, OH)。實施例22(E)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯(I -12)向50ml圓底燒瓶中加入(^)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯(0.394g， lmmol)，丙酮(15ml) ， 3N鹽酸(2.5ml)，其他操作同實施例21。得類白色固體0.326g，收率92,6%， mp235.6。C(Dec.)。 ESI-MS(m/z):351.1(M-H).; 'HNMR(S, ppm, DMSO-d6): 2.46(s， 3H， CH3);3.84(s, 3H, OCH3); 6.40-6.41(d, 1H, C(Me)=CH); 6.72-6.77(d, 1H， =CHCO); 6.82-7.86(m， 6H, Ph); 7.78- 7.83(d,1H， Ph-CH=); 9,76(s， 1H, OH)。 實施例23(巧-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-羥基苯基)丙烯酸酯(1-13)向50ml圓底燒瓶中加入(^)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯(0.364g， lmmol)，丙酮(15ml) ， 3N鹽酸(2.5ml),其他操作同實施例21。得類白色固體0.3g，收率93.2%, mp200,2。C (Dec. )。 ESI-MS(m/z):323.3(M+H)+; iHNMR(S， ppm， DMSO-d6): 2.46(s, 3H， CH3); 6.40-6.41(d, 1H, C(Me)=CH); 6.70-6.75(d, 1H, =CHCO); 6.83-7.87(m, 7H, Ph); 7.76-7.81(d， 1H, Ph-CH=); 9.76(s, 1H, OH)。
權(quán)利要求
1. 一類取代的肉桂酸酯衍生物，其特征在于該類取代的肉桂酸酯衍生物的結(jié)構(gòu)通式(I)為id="icf0001" file="S2008100253758C00011.gif" wi="75" he="32" top= "36" left = "67" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1為氫、烷氧基、乙酰氧基、羥基，R2為烷基、乙酰氧基、羥基、烷氧基、鹵素。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述通式(I )化合物，其特征在于R,、 R2代表的烷氧基中的烷基指具有1-10 個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述通式(I )化合物，其特征在于R2代表的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述通式(I )化合物，其特征在于R2代表的鹵素為F、 Cl、 Br或I。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述通式(I )化合物，其特征在于，所說的化合物為M (fi)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (3， 4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯、1-2 CE)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯、1-3 (Q-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-氟苯基)丙烯酸酯、1-4 (S)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-甲基苯基)丙烯酸酯、1_5 ("-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯、1-6 (習-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-甲氧基苯基)丙烯酸酯、1_7 (fi)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3-(苯并[《[1， 3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙烯酸酯、I-S (5)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-氯苯基)丙烯酸酯、1-9 (fi)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (3, 4-二甲氧基苯基)丙烯酸酯、1-10的-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-溴苯基)丙烯酸酯、1-11 (巧-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (3， 4-二羥基苯基)丙烯酸酯、1-12的-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯、1-13 (。-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基3- (4-羥基苯基)丙烯酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類取代的肉桂酸酯衍生物，屬化學技術(shù)領(lǐng)域。該化合物的結(jié)構(gòu)式為通式(I)，其中R₁為氫、烷氧基、乙酰氧基、羥基，R₂為烷基、乙酰氧基、羥基、烷氧基、鹵素。本發(fā)明研究的一類取代的肉桂酸酯衍生物在醫(yī)藥方面有潛在應(yīng)用價值，對新藥研發(fā)具有積極的作用。
文檔編號C07D311/16GK101270106SQ20081002537
公開日2008年9月24日 申請日期2008年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月29日
發(fā)明者斌 吳, 朱東亞, 嘵 韓 申請人:南京醫(yī)科大學