專利名稱：取代氰基苯氧基-嘧啶基氧基-苯基丙烯酸酯衍生物的制備方法
取代氰基苯氧基-嘧啶基氧基-苯基丙烯酸酯衍生物的制備方法 本發(fā)明的領域本發(fā)明涉及化學合成領域，特別地涉及合成取代氰基苯氧基-嘧啶 基氧基-苯基丙烯酸酯衍生物的改進方法。本發(fā)明的背景在工業(yè)化學合成領域中，化學過程的收率和選擇性的改進對于工 業(yè)有相當大的影響。特別地，改進的焦點在于降低成本，簡化裝置的 操作過程和環(huán)境考慮。這三個因素在農(nóng)用化學品領域中是特別重要 的，其中化學品的量很大但邊際利潤相對小。在由多階段合成合成的許多農(nóng)用化學品化合物當中，(E)-2-口-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲基 酯(化學通用名稱嘧菌酯Uzoxystrobin)),特別地引起本本發(fā)明人 的注意。公開在美國專利No. 5,395,837中的嘧菌酯是具有保護劑、治 療藥、伊除劑、片層轉移(translaminar)和系統(tǒng)性功能的植物保護殺真 菌劑。在US 5,395,837中所述的嘧菌酯的制備包括在DMF中在95°C -100。C之間的溫度下，在化學計量用量的碳酸鉀和催化量的氯化亞銅 (I)存在下，在2-氰基苯酚與(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-曱氧 基丙烯酸曱基酯[也已知為(￡)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-甲氧 基丙烯酸甲基酯]之間的芳香族取代反應。報導的嘧菌酯收率是65%， 其中該產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)具有ii(rc-iirc的熔點，表明最終產(chǎn)品具有較低純 度，它隨后需要進一步提純。已經(jīng)提示，2-氰基苯酚或氰基苯酚或苯 酚的其它異構體一般在約90。C和90。C以上的溫度條件下，在堿性試 劑(它能夠促進苯酚鹽的形成)存在的反應可以引起聚合反應和焦油形 成。這顯然是非常不希望有的副作用。因此長久以來需要具有改進的收率和選擇性的在酚類存在下芳 香族取代反應的方法。因此，本發(fā)明的目的是提供讓酚類在堿性條件下反應的方法，其 中收率和選擇性得到改進。本發(fā)明的其它目的在展開敘述之后變得清楚。本發(fā)明的概述本發(fā)明提供在苯酚鹽(phenolate)形成條件下讓苯酚(phenol)衍生 物與芳族底物(substmte)反應的方法，該方法包括以下步驟其中在反應過程中從i應混合物中除去水。
一 、、b) 將芳族底物添加到在步驟(a)中獲得的反應混合物中，c) 將步驟(b)的反應混合物加熱到80°C-130°C、優(yōu)選90-100。C的 溫度保持2-7小時，獲得苯氧基取代芳族底物，d) 從步驟(c)的混合物中除去溶劑，然后進一步分離和提純該苯 氧基取代芳族底物。任選地，在步驟(a)中水的除去與有機溶劑的部分除去聯(lián)合(in conjunction with )進行。本發(fā)明的詳細"i兌明下列的敘述是本發(fā)明的實施方案的舉例說明。下面的敘述不認為 是限制性的，應該理解的是，本領域中的技術人員可以實施本發(fā)明的 許多明顯的變化形式。在整個說明書中術語"酚類(phenols)"和"酚 衍生物(phenol derivative)"包括酚和單和多取代的酚類，其中包括 2-氰基酚和其它氰基酚異構體。本發(fā)明提供了在苯酚鹽形成條件下讓苯酚衍生物與芳族底物反 應的方法，其中聚合物副產(chǎn)物和焦油的形成減到最少。在將副產(chǎn)物和 焦油形成減到最少時，本發(fā)明方法提供了改進的收率，同時有產(chǎn)物分 離和提純的改善。本發(fā)明方法獲得了 90%和更高的收率，其中該收率 是以芳族底物為基礎計算的。已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，單獨地產(chǎn)生苯酚 鹽和隨后讓苯酚鹽與芳族底物反應，可防止不希望有的副產(chǎn)物和焦油 的形成。本發(fā)明的方法包括下面步驟其中在反應過程中從i應混合物中除去水。 、、進行步驟(a)，其中苯酚衍生物與堿的摩爾比優(yōu)選是在1:1到1:1.5 之間，優(yōu)選1:1.125到1:1.15。實現(xiàn)向苯酚鹽轉化的步驟(a)所需的時間是在60。C到80。C之間的溫度下30-120分鐘，同時通過真空蒸餾從 反應混合物中部分地除去溶劑和水。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，苯酚衍生物可以是苯酚(phenol)，單 取代苯酚或多取代苯酚，更優(yōu)選，氰基苯酚書f生物(cyanophenol derivatives),其中包括2-氰基苯酚Ocyanophenol)和4_氰基苯酚 (4畫cyanopheno1)。該堿可以選自氬氧化物和碳酸鹽堿，其中包括但不限于金屬氫氧 化物、堿金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽和堿金屬碳酸鹽，優(yōu)選，氫氧化 鈉或氫氧化鉀。優(yōu)選的極性有機溶劑的非限制性例子是二甲基曱酰胺(DMF) ， 二 曱基乙酰胺(DMAA)和二曱基亞砜(DMSO)，其中，試劑/溶劑比率的 范圍優(yōu)選是0.1摩爾/150ml-0.1摩爾/350ml。根據(jù)本發(fā)明的特定實施方案，通過在減壓條件下溶劑與水的部分 除去，形成苯酚 鹽。b) 將芳族底物添加到在步驟(a)中獲得的反應混合物中。根據(jù)本發(fā)明的特殊實施方案，該芳族底物與選自前述組的溶劑中 的極性有機溶劑 一起添加。芳族底物的添加量使得苯酚衍生物與芳族 底物的摩爾比是1 : 0.8至1 : 1。在本發(fā)明的仍然進一步優(yōu)選的實施方案中，該芳族底物選自單和 多取代的吡咬，嘧啶和苯基。優(yōu)選，至少單卣素取代的和更優(yōu)選氯嘧 。定書于生物。c) 將步驟(b)的反應混合物加熱到80°C-130°C、優(yōu)選約IO(TC的溫 度保持2-7小時、優(yōu)選約5小時，獲得苯氧基取代芳族底物，d) 從步驟(c)的混合物中除去溶劑，然后進一步分離和提純該苯 氧基取代芳族底物。步驟(d)的操作能夠根據(jù)本領域中的技術人員已知的方法來進行。 該方法包括；通過蒸餾的溶劑除去，其中該蒸餾可以在減壓條件下進 行，通過洗滌、萃取和結晶的分離和提純。根據(jù)本發(fā)明的特定的優(yōu)選實施方案，提供@)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧 基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱基酯(嘧菌酯)的制備方法， 它包括以下步驟a)在優(yōu)選地選自DMF、 DMAA和DMSO(更優(yōu)選DMAA)的極性7有機溶劑中，在6(TC到80。C、優(yōu)選在60。C到70。C之間的溫度下，讓 2-氰基苯酚與堿金屬氫氧化物或碳酸鹽，優(yōu)選氫氧化鈉，反應約1小 時，同時在減壓下，優(yōu)選約20-30毫巴，通過蒸餾將在反應中形成的 水隨溶劑除去。2-氰基苯酚和堿金屬氫氧化物的摩爾比是在1:1至 1:1.5之間。b)將芳族底物，它是(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-曱氧基 丙烯酸(propenoate)曱基酯(通式(I)的化合物)，添加到在步驟(a)中獲 得的反應混合物中。任選，化合物(I)作為在DMAA中的溶液^皮添加 到反應混合物中。(I)c) 將步驟(b)的反應混合物加熱到80°C-130°C、優(yōu)選90-100。C的 溫度保持2-7小時、優(yōu)選4-6小時，獲得嘧菌酯，d) 通過在減壓下蒸餾從步驟(c)的混合物中除去溶劑；然后用非 極性有機溶劑進一步洗滌和萃取反應混合物，溶劑的非限制性例子是 曱苯，二曱苯，至少C4乙酸酯(優(yōu)選，乙酸丁酯)，然后添加水以獲得 有機相和水相，之后廢棄水相和通過冷卻有機溶劑從有才幾相中結晶嘧 菌酯，過濾所沉淀的固體物和然后用醇(優(yōu)選甲醇)清洗，獲得具有 98%-99%的純度的嘧菌酯。在本發(fā)明的仍然再一個特定的實施方案中，根據(jù)以下方法制備嘧 菌酯a) 讓2-氰基苯酚與氫氧化鈉在DMAA和DMSO(更優(yōu)選DMAA) 中在60。C到80。C之間的溫度下反應約1小時，同時在約20-30毫巴的 減壓下通過蒸餾將在反應中形成的水與溶劑一起除去，其中2-氰基苯 酚和氫氧化鈉之間的摩爾比是1 : 1至1 : 1.5;b) 將芳族底物，它是(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-曱氧基 丙烯酸甲基酯(通式(I)的化合物)，添加到在步驟(a)中獲得的反應混合物中，其中化合物(I)作為在DMAA中的溶液浮皮添加到反應混合物中。(I)c) 將步驟(b)的反應混合物加熱到在卯。C到100。C范圍內(nèi)的溫度 保持4-6小時，獲得嘧菌酯，d) 通過在減壓下蒸餾從步驟(c)的混合物中除去溶劑；然后用乙 酸丁酯進 一 步洗滌和萃取反應混合物，然后添加水以獲纟尋有機相和水 相，之后廢棄水相和通過冷卻有機溶劑從有機相中結晶嘧菌酯，過濾 所沉淀的固體物和然后用曱醇清洗，獲得具有98%-99%的純度的嘧菌 酯。根據(jù)本發(fā)明的獲得嘧菌酯的方法能夠以98%-99%的純度和高于 90%的收率得到嘧菌酯。與描述具有64°/。的收率的過程的現(xiàn)有技術方 法相比，這有重要的改進。此外，與現(xiàn)有技術方法不同，在本發(fā)明的 反應混合物中沒有檢測到焦油，現(xiàn)有技術方法產(chǎn)生焦油，影響最終產(chǎn) 物的純度。因此本發(fā)明的方法是更經(jīng)濟的，生產(chǎn)更低副產(chǎn)物和雜質(zhì)， 此外由于改進的收率，產(chǎn)生顯著更低的廢液。因此，根據(jù)本發(fā)明方法 的后處理因此也在環(huán)境和工作安全上獲得改進。實施例實施例I:嘧菌酯的制備將二甲基乙酰胺(DMAA, 400ml), 2-氰基苯酴(0.2M， 28g)和NaOH (0.225M， 9g)在環(huán)境溫度下加入到裝有攪拌器、冷凝器和溫度計的三 頸1L燒瓶中。含有痕量水的DMAA的量的一半在真空20毫巴/60-65 。C下蒸餾掉，混合物在真空20毫巴/室溫下保持1小時。添加相同量 的打底物(prime) DMAA，將化合物(I) (0.2M， 64g)加入到燒瓶中。反應混合物被加熱至100。C并在這些條件下保持5小時(由HPLC 監(jiān)測-化合物(I)轉化成嘧菌酯的轉化率為98-99%)。在真空20毫巴/65-70。C蒸餾除去DMAA。在蒸餾結束時，溫度能夠提高至90-100。C。在50-60。C下將400g乙酸丁酯(BuAc)和200 g水添加到反應混合 物中，溫度提高至80。C和攪拌10-15分鐘。在8(TC下分離水相，除去 痕量DMAA和除去無一幾鹽。為了結晶，將BuAc相慢慢地從80。C冷卻到-5。C。使用過濾器#2 進行過濾。濾餅用60 ml冷卻了的乙酸丁酯或甲醇洗滌，然后在15 小時的過程中在烘箱中于8(TC進一步干燥。以98-99%的純度和 90-92%的收率獲得嘧菌酯。盡管本發(fā)明的實施方案已經(jīng)利用實施例進行了描述，但是明顯的 是，在不脫離本發(fā)明的精神或不超過本發(fā)明的范圍的前提下本發(fā)明可 以有許多改進、變化和修改。
權利要求
1.在苯酚鹽形成條件下讓苯酚衍生物與芳族底物之間反應的方法，該方法包括以下步驟a)讓苯酚衍生物與堿在極性有機溶劑中進行反應而獲得苯酚鹽，其中在反應過程中從反應混合物中除去水，b)將芳族底物添加到在步驟(a)中獲得的反應混合物中，c)將步驟(b)的反應混合物加熱到80℃-130℃、優(yōu)選90-100℃的溫度保持2-7小時，獲得苯氧基取代芳族底物，d)從步驟(c)的混合物中除去溶劑，然后進一步分離和提純該苯氧基取代芳族底物。
2. 根據(jù)權利要求1的方法，其中在步驟(a)中水的除去與有機溶劑 的部分除去聯(lián)合進行。
3. 根據(jù)權利要求1的方法，其中苯酚衍生物與堿的摩爾比是在 1:1到1:1.5之間,優(yōu)選1:1.125到1:1.15。
4. 根據(jù)權利要求1-3的方法，其中實現(xiàn)向苯酚鹽轉化的步驟(a) 所需的時間是在60。C到80。C之間的溫度下30-120分鐘，同時通過真 空蒸餾從反應混合物中部分地除去溶劑和水。
5. 根據(jù)權利要求1-4的方法，其中苯酚衍生物可以是苯酚，單取 代苯酚或多取代苯酚，更優(yōu)選，氰基苯酚衍生物，其中包括2-氰基苯 酚和4-氰基苯酚。
6. 根據(jù)權利要求1到5的方法，其中該堿選自氫氧化物和碳酸鹽 堿，其中包括金屬氫氧化物，堿金屬氫氧化物，金屬碳酸鹽和堿金屬 碳酸鹽，優(yōu)選，氬氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鐘。
7. 根據(jù)權利要求1的方法，其中優(yōu)選的極性有機溶劑是二甲基曱 酰胺(DMF), 二曱基乙酰胺(DMAA)和二甲基亞砜(DMSO),其中，試劑 /溶劑比率的優(yōu)選范圍是0.1摩爾/150ml-0.1摩爾/350ml。
8. 根據(jù)權利要求1的方法，其中該芳族底物可以在步驟(b)中與 極性有機溶劑 一起添力口 。
9. 根據(jù)權利要求1的方法，其中該芳族底物的添加量使得苯酚衍 生物與芳族底物的摩爾比是在1:0.8至1:1之間，優(yōu)選1:1。
10. 根據(jù)權利要求1的方法，其中該芳族底物選自單和多取代吡 咬、嘧咬和苯基，優(yōu)選，至少單面素取代和更優(yōu)選氯-嘧啶衍生物。
11. 根據(jù)權利要求1的方法，其中將步驟(b)的反應混合物加熱到 80°C-130°C，優(yōu)選約IO(TC的溫度保持2-7小時，優(yōu)選約5小時，獲得苯氧基取代芳族底物。
12. 根據(jù)權利要求l-ll中任何一項的制備(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧 基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱基酯(嘧菌酯)的方法，它包 括以下步驟a) 在極性有機溶劑中，在60。C到80°C、優(yōu)選在6(TC到70。C之間 的溫度下，讓2-氰基苯酚與堿金屬氬氧化物或碳酸鹽反應約1小時， 同時在減壓下通過蒸餾將在反應中形成的水隨溶劑除去。b) 將芳族底物，它是(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-曱氧基 丙烯酸曱基酯(通式(I)的化合物)，添加到在步驟(a)中獲得的反應混合 物中，任選地，將化合物(I)作為在DMAA中的溶液被添加到反應混 合物中；<formula>formula see original document page 3</formula>(I)c) 將步驟(b)的反應混合物加熱到80°C-130°C、優(yōu)選90-100。C的 溫度保持2-7小時、優(yōu)選4-6小時，獲得嘧菌酯，d) 通過在減壓下蒸餾從步驟(c)的混合物中除去溶劑；然后用非 極性有機溶劑進一步洗滌和萃取反應混合物，然后添加水以獲得有機 相和水相，之后廢棄水相和通過冷卻有機溶劑從有機相中結晶嘧菌 酯，過濾所沉淀的固體物和然后用醇(優(yōu)選曱醇)清洗，獲得具有 98%-99%的純度的嘧菌酯。
13. 根據(jù)權利要求12的方法，其中該堿是氬氧化鈉，氫氧化鉀， 碳酸鈉或碳酸鉀。
14. 根據(jù)權利要求12或13的方法，其中該極性有機溶劑選自 DMF、 DMAA和DMSO，更優(yōu)選DMAA。
15. 根據(jù)權利要求12-14任一項的方法，其中在減壓下，優(yōu)選約 20-30毫巴，通過蒸餾將在步驟(a)的反應中形成的水與溶劑除去，其中2-氰基苯酚和堿的摩爾比是在1:1至1:1.5之間。
16. 根據(jù)權利要求12到15的方法，其中步驟(d)的非極性有機溶 劑選自曱苯，二曱苯，至少C4乙酸酯，優(yōu)選乙酸丁酯。
17. 根據(jù)權利要求12的方法，它包括a) 讓2-氰基苯酚與氫氧化鈉在DMAA和DMSO(更優(yōu)選DMAA) 中在60。C到80。C之間的溫度下反應約1小時，同時在約20-30毫巴的 減壓下通過蒸餾將在反應中形成的水與溶劑除去，其中2-氰基苯酚和 氬氧化鈉之間的摩爾比是1 : 1至1 : 1.5;b) 將芳族底物，它是(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-曱氧基 丙烯酸曱基酯(通式(I)的化合物)，添加到在步驟(a)中獲得的反應混合 物中，其中將化合物(I)作為在DMAA中的溶液被添加到反應混合物 中；(I)c) 將步驟(b)的反應混合物加熱到在9(TC到IO(TC范圍內(nèi)的溫度 保持4-6小時，獲得嘧菌酯，d) 通過在減壓下蒸熘從步驟(c)的混合物中除去溶劑；然后用乙 酸丁酯進一 步洗滌和萃取反應混合物，然后添加水以獲得有機相和水 相，之后廢棄水相和通過冷卻有機溶劑從有機相中結晶嘧菌酯，過濾 所沉淀的固體物和然后用曱醇清洗，獲得具有98%-99%的純度的嘧菌 酯。
18.在這里舉例it明和描述的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供在苯酚鹽形成條件下讓苯酚衍生物與芳族底物反應的方法，該方法包括以下步驟(a)讓苯酚衍生物與堿在極性有機溶劑中進行反應而獲得苯酚鹽，其中在反應過程中從反應混合物中除去水，(b)將芳族底物添加到在步驟(a)中獲得的反應混合物中，(c)將步驟(b)的反應混合物加熱到80℃-130℃、優(yōu)選90-100℃的溫度保持2-7小時，獲得苯氧基取代芳族底物，(d)從步驟(c)的混合物中除去溶劑，然后進一步分離和提純該苯氧基取代芳族底物。任選地，在步驟(a)中水的除去與有機溶劑的部分除去一起進行。
文檔編號C07D239/00GK101558047SQ200780046516
公開日2009年10月14日 申請日期2007年12月16日 優(yōu)先權日2006年12月17日
發(fā)明者D·利奧諾夫, D·奧瓦迪亞, R·斯圖科維克 申請人:馬克特辛姆化學工廠有限公司