專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于二醇的區(qū)域選擇性單-甲苯磺?；姆椒ㄓ糜诙嫉膮^(qū)域選擇性單-甲苯磺酰化的方法介紹本領(lǐng)域熟知雜質(zhì)，特別是金屬雜質(zhì)的濃度在API(活性藥物中間體)的制備中應(yīng)盡可能的低以避免費(fèi)力且昂貴的純化，例如重結(jié)晶。該限制造成對(duì)金屬催化的API合成方法中試劑使用的嚴(yán)格局限性，并且一般要求只使用有限范圍的基于金屬，特別是重金屬的試劑和中間體。一個(gè)通常所使用此類(lèi)反應(yīng)是區(qū)域選擇性二醇單-曱苯磺?；磻?yīng)。該反應(yīng)可不使用含金屬催化劑來(lái)進(jìn)行，然而，在許多實(shí)例當(dāng)中，常觀察到低轉(zhuǎn)化率和/或選擇性(定義為單-曱苯磺酰化產(chǎn)物與二-曱苯磺?；a(chǎn)物的比率)。二丁基錫氧化物1(Bu2SnO)用于連二醇(vicinaldiol)2的區(qū)域選擇性書(shū)亍生化是熟知的。自乂人Shanzer的原始i侖文(Shanzer,A.7^丄e"era1980,",221)，化學(xué)計(jì)量方法已廣泛應(yīng)用于糖化學(xué)(David,S.;Hanessian,S.Tetrahedron1985,41,643和Walkup,R.E.;Vemon,N.M.Wingard,R.E.,Jr.專(zhuān)利申請(qǐng)EP448413Al,1991)。該反應(yīng)同樣可以進(jìn)行推廣以使其它二醇官能化(Boons,G,J.;Castle,G.H.;Clase,A.;Grice,P.;Ley，S.V.;Pinel,C.Synlett1993,913)。不幸的是，由于該反應(yīng)是化學(xué)計(jì)量的，因而它要求大量的需要進(jìn)一步從反應(yīng)混合物分開(kāi)的二丁基錫氧化物。由Martinelli和合作者在1999年描述的催化方法(Martinelli,MJ.;Nayyar,N.K.;Moher,E.D.;Dhokte,U.P.;Pawlak,J.M.;Vaidyanathan,R.Org丄etters1999,1,447),在如三乙胺(Et3N)的常規(guī)堿的存在下，允許利用僅僅2molQ/o的Bu2SnO對(duì)二醇實(shí)行選擇性單-曱苯磺酰化。在更近的i侖文(Martinelli，M丄；Vaidyanathan,R.;Pawlak,J.M;Nayyar,N.K.;Dhokte,U.P.;Doecke,C.W.;Zollars,L.M.H.;Moher,E.D.;Khau,V.V.;Ko§mrlj,B.J.Am.Chem.Soc.2002,124,3578)中，對(duì)該反應(yīng)的機(jī)理方面進(jìn)行了詳迷(方案l)。假定了相應(yīng)錫縮醛3的中間體形成，其也與化學(xué)計(jì)量方法中所分離的錫縮醛的反應(yīng)性一致。方案1:Bii2SnO-催化的二醇單-甲苯磺?；拇呋椒?。為簡(jiǎn)明起見(jiàn)，省略了表示在Martinelli的論文中的二聚物結(jié)構(gòu)。如同3的錫縮醛中間體^皮認(rèn)為比1更具反應(yīng)性，且給出更具重現(xiàn)性的結(jié)果。在近來(lái)的論文中，F(xiàn)asoli等(Fasoli,E.Caligiuri,A.;Servi,S.;Tessaro,D.J.Mol.Cat.A2006,244,41)記載了利用催化性Sn縮醛對(duì)二醇進(jìn)行的單-苯曱酰化，該Sn縮醛來(lái)源于起反應(yīng)的二醇本身或醇類(lèi)如曱醇或異丙醇。發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在上述連二醇的區(qū)域選擇性單-甲苯磺酰化的催化方法中，所述二丁基錫氧化物1的量可以令人驚奇地從公開(kāi)的2mol%減少到0.1mol%,而沒(méi)有任何轉(zhuǎn)化率和選擇性損失。發(fā)明人也已發(fā)現(xiàn)Sn-縮醛類(lèi)(有利地不受起反應(yīng)的二醇本身所約束，且有利地以固體形式)可用于上述連二醇的區(qū)域選擇性單-甲苯磺酰化的催化方法中，優(yōu)選以遠(yuǎn)低于2mol。/Q,特別地低于0.1mol%，且甚至低至0.001mol。/o的濃度，獲得非常高的轉(zhuǎn)化率和選擇性。所述方法適用于不同市售二醇底物，并且主要優(yōu)點(diǎn)在于在API中只殘留痕量Sn(較低的ppm畫(huà)范圍)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及二丁基錫氧化物在低于2mol%，優(yōu)選包括端點(diǎn)的2mol%至約0.05moiy。的范圍，特別為約0.1moP/c)的濃度，用于區(qū)域選擇性催化二醇單-曱苯磺?；挠猛尽１景l(fā)明也涉及用于區(qū)域選擇性催化二醇單-曱苯磺?；姆椒?，其包含下述步驟其中，使用低于2mol。/。的Y2SnO將包含式(Ia)的二醇部分的化合物甲苯磺酰化為包含式(Ib)的經(jīng)曱苯磺?；亩疾糠值幕衔?，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(la)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(lb)其中，Y選自Cw烷基、苯基和苯曱基；X選自Cl、Br和OTs;且n為等于1或2的整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y2SnO的濃度范圍為包括端點(diǎn)的2mol。/。至約0.05mol%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y2SnO的濃度為約0.1mol%。本發(fā)明也涉及在用于區(qū)域選擇性二醇單-曱苯磺?；拇呋椒ㄖ惺?Ic)的縮醛類(lèi)化合物(agenericacetalcompound)的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，Y選自d-6烷基、苯基和苯曱基。所述式(Ic)的縮醛類(lèi)化合物可根據(jù)本領(lǐng)域熟知的制備方法制備，例如根據(jù)公開(kāi)在EP448413Bl(NoramcoInc)的方法，該方法通過(guò)引用包括在本文中。所述式(Ic)的縮醛化合物也可以在式(la)的化合物經(jīng)曱苯磺?；瘯r(shí)于原位形成。然而，優(yōu)選所述式(Ic)的縮醛化合物不同于在區(qū)域選擇性二醇單-曱苯磺?；磻?yīng)中形成的縮醛化合物。本發(fā)明也涉及在用于區(qū)域選擇性二醇單-曱苯磺?；拇呋椒ㄖ惺?Ic)的縮醛類(lèi)化合物的用途，其中Y選自d-6烷基、苯基和苯甲基，其中式(Ic)的化合物的濃度低于約2mol%,優(yōu)選約2moP/。至約0.0005molo/o的范圍，更優(yōu)選約0.1moP/o至約0.005mol。/o的范圍。本發(fā)明也涉及用于催化性區(qū)域選擇性二醇單-甲苯磺?；姆椒?，其中，使用式(Ic)的縮醛類(lèi)化合物將包含式(Ia)的二醇部分的化合物曱苯磺?；癁榘?Ib)的經(jīng)曱苯磺?；亩疾糠值幕衔?，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(la)(lb)Y選自d—6烷基、苯基和苯甲基；X選自Cl、Br和OTs;且n為等于1或2的整數(shù)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，式(Ic)的縮醛類(lèi)化合物的濃度低于約2mol%,優(yōu)選約2molo/o至約0.0005moP/o的范圍，優(yōu)選約0.1moP/o至約0.005mol%的范圍。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，Y為丁基。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，式(Ic)的縮醛類(lèi)化合物為2,2-二丁基-[1,3,2]二氧雜錫雜戊環(huán)(dioxastannolane),其是市售可得的原材料。在本申請(qǐng)的框架內(nèi)，曱苯磺?；菍?duì)曱苯磺酸根的縮寫(xiě)。它是強(qiáng)酸(也即對(duì)甲苯磺酸)的共輒堿。所述甲苯磺?；鶊F(tuán)，和其它磺酸根一樣，是高反應(yīng)性的離去基團(tuán)。向分子中導(dǎo)入曱苯磺?；鶊F(tuán)的方法被稱(chēng)作單-甲苯石黃?；Ｔ诒旧暾?qǐng)的框架內(nèi)，二醇部分是包含通過(guò)至少2個(gè)和至多3個(gè)碳原子隔開(kāi)的至少兩個(gè)輕基基團(tuán)的部分。在本申請(qǐng)的框架內(nèi)，"區(qū)域選擇性"意味著反應(yīng)僅發(fā)生在伯醇上。結(jié)果和討論A.乙酸8-氟-11-「2-羥基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)丙基l-l(Ul-二氫-5H-二苯并『a,dl環(huán)庚烯-10-基酯(化合物6a)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>使用各種條件將化合物2a曱苯磺?；?。簡(jiǎn)而言之(實(shí)驗(yàn)室步驟(O.lmol規(guī)模)在25°C,向曱苯(1.2L/mol)中的化合物2a(34.4g，0.lmol)中添加化合物1(各種量)。攪拌該混合物1小時(shí)。添加二異丙基乙基胺、三乙胺或吡啶(各種量)并攪拌反應(yīng)混合物5分鐘。添加曱苯磺酰氯(各種量)并在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。添加鹽酸1N(150ml)并劇烈攪拌混合物。水相的pH為1至2;有機(jī)相在硫酸鈉上過(guò)濾并進(jìn)一步用于下一步。實(shí)施例17進(jìn)一步地在中試規(guī)模(35mol規(guī)模)上進(jìn)行向曱苯(34L)中的化合物2a中添加化合物1(9g,0.25g/mo1)，并在25。C攪拌該混合物1小時(shí)。添加N，N-二異丙基乙基胺(5.0kg，38.4mo1),繼之以曱苯磺酰氯(7.0kg,36.8mo1)。在25。C攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)后，添加在水中的HC11N(1.35叫.)。水層的pH為1至2。有機(jī)層以Na2S04(3.5kg)干燥并原樣用于下一步驟。估計(jì)收率為80%。結(jié)果示于表1。根據(jù)式2a和6a的化合物由Mao，Hua;Koukni,Mohamed;Kozlecki,Tomasz;Compernolle,Frans;Hoornaert,GeorgesJ.的"Diastereoselectivesynthesisoftrans-fusedtetrahydropyranderivativesof5H國(guó)dibenzo[a,d]cycloheptene"TetrahedronLetters(2002),43(48),8697-8700已知。由表1可見(jiàn)，在催化的單-甲苯石黃?；磻?yīng)中Bu2SnO的量可以降低至低如0.1mol%。與Martinelli(Martinelli,M.J.;Nayyar,N.K.;Moher,E.D.;Dhokte,U.P.;Pawlak,J.M.;Vaidyanathan,R.Org丄etters1999,1,447.)不同，當(dāng)使用Et3N時(shí)，形成了一些不明的雜質(zhì)，而二異丙基乙基胺(i-Pr2NEt,H加ig，s堿)則給出更干凈的反應(yīng)。然而，我們認(rèn)為后面這一點(diǎn)可能強(qiáng)烈地取決于所使用的底物。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>*HPLC,面積％。除非另有說(shuō)明，否則樣品在反應(yīng)1小時(shí)后進(jìn)行分析。在3、6或24小時(shí)后未觀察到有利的進(jìn)展。B.2,2-二丁基[1,3,2]二氧雜錫雜戊環(huán)的制備錫縮醛2,2-二丁基[1,3,2]二氧雜錫雜戊環(huán)由Bu2SnO和乙二醇按照下述程序(方案3)制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>方案3下述實(shí)驗(yàn)僅在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模(O.lmol)進(jìn)行。將化合物l(24.9g,O.lmol)溶解于甲苯(100ml,lL/mol)。在25。C添加乙二醇(28ml，5eq.)。在110-114。C共沸地除去水并在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)。逐漸冷卻后(12小時(shí)內(nèi)110°C—20°C),過(guò)濾沉淀物3a，洗滌并在40。C真空干燥。收率27.4g(93%)?；衔?b原樣用作進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。為分析目的，將10g樣品在曱苯(40ml,4ml/g)中以逐漸冷卻(10小時(shí)內(nèi)110°C—20°C)來(lái)重結(jié)晶。分析計(jì)算d。H2202Sn:C,41.00;H,7.57。實(shí)測(cè)C,40.68;H,7.70。NMR^畫(huà)CDCl3:0.9(t,6H),1.3(m,4H),1.4(m,4H),1.63(m,4H),3.62(s,4H)C.使用縮醛類(lèi)化合物3a的區(qū)域選擇性二醇單-甲苯磺?；褂每s醛類(lèi)化合物3a按照方案2對(duì)一系列化合物進(jìn)行單-曱苯磺酰化反應(yīng)。簡(jiǎn)而言之，在室溫下攪拌相應(yīng)的二醇、甲錫亞烷基縮醛3a、iPr2NEt和TsCl以各種量的混合物16小時(shí)。添加鹽酸1N(1.5eq.)并劇烈攪拌混合物。有機(jī)相以硫酸鈉過(guò)濾并原樣用于下一步驟。結(jié)果示于表2。由表2可見(jiàn)，在催化的單-甲苯磺酰化反應(yīng)中化合物3a的量可以降低至低如0.001mol%。這表現(xiàn)出在現(xiàn)有技術(shù)制備方法之上的重大改良，并且允許以非常低的Sn濃度來(lái)進(jìn)行API's的生產(chǎn)。表2編號(hào)底物Bu2SnO(mol%)1j。(mol0/0)0,10.10.0S0.010.0050.0010.0005轉(zhuǎn)化率(％)選擇性(單二)1OH)"'"oh(,OAc9796:497978496:4>99:1>99:1''2OH9695:597979294858197:397:398:295:595:589:113OH9599:19798928770>99:1>99:199:199:1%:44OH9599:1959596926399:198:295:593:770:305*OH93888884830-6*85868668---底物1至4:%轉(zhuǎn)化率和選擇性基于HPLC面積％。底物5和6:%轉(zhuǎn)化率和選擇性基于GC面積％。*GC色譜并未顯示任何二曱苯磺?；蚱鹗荚?，使用HPLC的分析顯示一些二曱苯磺?；?。ii權(quán)利要求1.二丁基錫氧化物以低于2mol％的濃度用于區(qū)域選擇性催化二醇單-甲苯磺酰化的用途。2.用于區(qū)域選擇性催化二醇單-曱苯磺?；姆椒?，包含如下步驟其中，使用低于2moiy。的Y2SnO將包含式(Ia)的二醇部分的化合物曱苯磺?；癁榘?Ib)的經(jīng)甲苯磺酰化的二醇部分的化合物，OHOHY2SnO9HaTs''(CH2)nATsX''(CH2)n、、(la)(lb)其中，Y選自Cw烷基、苯基和苯曱基；X選自Cl、Br和OTs;且n為等于l或2的整數(shù)。3.權(quán)利要求1所述的用途或權(quán)利要求2所述的方法，其中，Y2SnO的濃度在包括端點(diǎn)的2moP/。至約0.05mol。/。的范圍內(nèi)。4.權(quán)利要求3所述的用途，其中，Y2SnO的濃度為約0.1mol%。5.式(Ic)的縮醛類(lèi)在用于區(qū)域選擇性二醇單-曱苯磺酰化的催化方法中的用途，Y、，YSnU(Ic)(lc)其中，Y選自Cw烷基、苯基和苯甲基。6.用于催化性區(qū)域選擇性二醇單-曱苯磺?；姆椒?，包含如下步驟其中，使用式(Ic)的化合物將包含式(Ia)的二醇部分的化合物曱苯磺?；癁榘?Ib)的經(jīng)曱苯磺?；亩疾糠值幕衔?，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中Y選自Cw烷基、苯基和苯曱基；X選自Cl、Br和OTs;且n為等于l或2的整數(shù)。7.權(quán)利要求5所述的用途或權(quán)利要求6所述的方法，其中，式(Ic)的縮醛類(lèi)化合物的濃度為低于約2mol%,優(yōu)選約2molQ/。至約0.0005mol%的范圍，優(yōu)選約0.1moP/o至約0.005moP/o的范圍。8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法或用途，其中，Y為丁基。9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法或用途，其中化合物(Ic)為2,2-二丁基-[1,3,2]二氧雜錫雜戊環(huán)。全文摘要本發(fā)明涉及二丁基錫氧化物以低于2mol％的濃度用于區(qū)域選擇性催化性二醇單-甲苯磺?；挠猛?。本發(fā)明也涉及式(Ic)的縮醛類(lèi)化合物在用于區(qū)域選擇性二醇單-甲苯磺?；拇呋椒ㄖ械挠猛荆渲衁選自C_1-6烷基、苯基和苯甲基。所述式(Ic)的縮醛類(lèi)化合物的濃度低于約2mol％，優(yōu)選為約2mol％至約0.0005mol％的范圍，優(yōu)選為0.1mol％至約0.005mol％的范圍。文檔編號(hào)C07C303/28GK101535243SQ200780042585公開(kāi)日2009年9月16日申請(qǐng)日期2007年11月9日優(yōu)先權(quán)日2006年11月17日發(fā)明者M(jìn)·J·M·A·吉?jiǎng)谀?Y·L·蘭申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司