專利名稱：：治療與胰島素抵抗或高血糖癥相關(guān)的代謝障礙的吡啶衍生化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療與胰島素抵抗或高血糖癥相關(guān)的代謝障礙的化合物。
背景技術(shù)：
：超重，在極個別情況下為肥胖，是一個分布很廣的醫(yī)學(xué)問題。這可能部分是由于久坐的生活方式和不良的飲食(高脂肪和高碳水化合物)，以及在許多情況下由于遺傳傾向。肥胖對于高血壓、2型糖尿病和心血管疾病是眾所周知的危險因素。糖尿病指源自多種誘發(fā)因素的疾病過程，特征在于在禁食狀態(tài)中或在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中給予葡萄糖后升高的血糖水平或高血糖癥。持續(xù)的或不受控制的高血糖癥與發(fā)病率和死亡率的增加和早期發(fā)生有關(guān)。通常，異常的葡萄糖體內(nèi)平衡直接或間接地與脂質(zhì)、脂蛋白和載脂蛋白代謝的改變及其它代謝和血液動力學(xué)疾病有關(guān)。因此，患有2型糖尿病的患者具有特別增加的患大脈管和微脈管并發(fā)癥(包括冠心病、中風(fēng)、周圍血管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病)的風(fēng)險。因此，治療性的控制葡萄糖體內(nèi)平衡、脂質(zhì)代謝和高血壓在糖尿病的臨床處理和治療中非常重要。一般有兩種公認(rèn)的糖尿病形式。在l型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)中，患者產(chǎn)生很少或不產(chǎn)生調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素-胰島素。在2型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)中，患者經(jīng)常具有與非糖尿病受試者相比相同或甚至更高的血漿胰島素水平；但是，這些患者已產(chǎn)生了對在主要的胰島素敏感組織(其為肌肉、肝和脂肪組織)中葡萄糖和脂質(zhì)代謝的胰島素刺激效應(yīng)的抗性，而且盡管血漿胰島素水平升高，該血漿胰島素水平也不足以克服產(chǎn)生的胰島素抵抗。肥胖和2型糖尿病都具有外周組織胰島素抵抗的特征。在葡萄糖不耐受的受試者中胰島素抵抗的普遍存在早已得到確認(rèn)。Reaven等人(AmericanJournalofMedicine,60，80,1976)使用連續(xù)輸入葡萄糖和胰島素(胰島素/葡萄糖鉗夾技術(shù))和口服葡萄糖耐量測試，以證明胰島素抵抗存在于非肥胖和非酮病受試者的各種不同組中。這些受試者的范圍為從臨界的葡萄糖耐受到明顯的禁食高血糖癥。在這些研究中的糖尿病患者組包括胰島素依賴型(1型)和非胰島素依賴型(2型)的受試者。與持續(xù)的胰島素抵抗伴隨的是更易于確定的高胰島素血癥，其可以通過受試者血漿中的循環(huán)血漿胰島素濃度的精確測定來測量。高胰島素血癥可能由于胰島素抵抗而出現(xiàn)，如在肥胖和/或糖尿病(2型)受試者和/或在葡萄糖不耐受的受試者中，或者在1型的受試者中，由于與由胰內(nèi)分泌正常產(chǎn)生的生理釋放相比注射過量的胰島素而出現(xiàn)。獨(dú)立的危險因素(如月巴胖和動脈粥樣硬化疾病的高血壓)也與胰島素抵抗有關(guān)。使用胰島素/葡萄糖鉗夾技術(shù)、示蹤葡萄糖輸注和間接測熱法的組合，已經(jīng)證明原發(fā)性高血壓的胰島素抵抗定位于外周組織(主要是肌肉)，并直接與高血壓的嚴(yán)重程度相關(guān)(DiabetesCare,14，173,1991)。在肥胖的高血壓中，胰島素抵抗產(chǎn)生高胰島素血癥，其作為通過產(chǎn)熱作用限制進(jìn)一步的體重增加的機(jī)制而發(fā)揮作用，但胰島素也增加了腎的鈉再吸收并刺激腎臟、心臟和脈管系統(tǒng)的交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而產(chǎn)生高血壓?，F(xiàn)在可以理解，胰島素抵抗通常是胰島素受體信號系統(tǒng)在胰島素結(jié)合受體的位點(diǎn)處的缺陷導(dǎo)致的。證明在響應(yīng)胰島素的主要組織(肌肉、肝、脂肪)中的胰島素抵抗的累積的科學(xué)證據(jù)強(qiáng)烈地表明，胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的缺陷存在于這一級聯(lián)中的早期步驟，尤其是在胰島素受體激酶活性中，該酶活性表現(xiàn)為降低(Diabetalogia,34(12),848-861,1991)。最近，開發(fā)了一類通過減少外周胰島素抵抗來發(fā)揮作用的新藥。這些藥物是主要在脂肪組織中表達(dá)的核受體，過氧物酶體增殖子(proliferator)活化受體的y-同種型(isoform)(PPARy),的配體。這些藥物作為胰島素敏化劑在降低血糖和高胰島素血癥方面發(fā)揮作用。這些PPARy活化劑的最常見的副作用是體重增加、水腫、發(fā)生中風(fēng)和心臟病發(fā)作的危險增加。肥胖是特征為在身體內(nèi)積累過量的脂肪的病癥。肥胖的發(fā)生率增加導(dǎo)致如高血壓、2型糖尿病、動脈粥樣硬化癥、血脂異常、骨關(guān)節(jié)炎和某些形式的癌癥的并發(fā)癥。通常通過體重增加和體重指數(shù)(BMI)來確認(rèn)肥胖。超重的人們具有外周組織胰島素抵抗的特征。術(shù)語"胰島素抵抗"指對于胰島素的生物應(yīng)答降低。在肥胖的個體中，胰島素抵抗經(jīng)常通過增加胰腺的胰島素分泌來補(bǔ)償。肥胖受試者顯示高胰島素血癥，這是外周胰島素抵抗的間接證據(jù)。但是，身體可能只增加胰島素分泌到達(dá)一定的水平。因此，在肥胖個體中，如果胰島素抵抗持續(xù)加重，最終身體將不能再進(jìn)一步通過刺激胰島素分泌來補(bǔ)償胰島素抵抗。這時，血漿胰島素水平傾向于下降，其隨之導(dǎo)致葡萄糖水平升高，因而促成2型糖尿病。很明顯，這種由過量的脂肪累積引發(fā)的、由胰島素抵抗導(dǎo)致的胰島素分泌的逐步下降對于個體來說是不希望出現(xiàn)的。因此，需要防止過量的脂肪累積和肥胖的藥物。因此，確認(rèn)防止胰島素抵抗發(fā)展的化合物的方法和步驟可用于治療肥胖個體。這些個體通過對于胰島素抵抗的藥理控制，將在降低如血壓升高、異常的脂質(zhì)分布和動脈粥樣硬化的心臟病的發(fā)病率方面從這樣的治療中獲益。US6583157公開了作為PPAR調(diào)節(jié)劑的喹啉和苯并噻唑化合物。US6403607公開了在治療消化性潰瘍方面顯示出效果的磺酰胺衍生物，和包4舌該書t生物作為活性成分的藥物。US6262112和US6573278公開了芳基磺酰胺和類似物，及其在治療神經(jīng)退化疾病方面的用途。需要用于治療與胰島素抵抗或高血糖癥相關(guān)的代謝障礙的改進(jìn)和替代的藥物。發(fā)明概述本發(fā)明提供了通式(I)代表的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式(I)其中Ar是由雜環(huán)基或雜芳基取代的苯基；B是-O-、-S-或-NH-;W是氫；R2是S(0)2R4或C(0)(CH2)n-C(0)OR5;R3是卣素、氰基、(CO)OR6或C(0)NR7R8;R"是芳基；Rs是氫、(CVC6)烷基或芳基；W是氫或(CrC4)烷基；R"和RS獨(dú)立地為氫或(Q-C6)烷基；n是1-3的整數(shù)。本發(fā)明也涉及制備通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物和含有它們的藥物組合物的方法。本發(fā)明涉及用于治療與胰島素抵抗或高血糖癥相關(guān)的代謝障礙的通式(I)代表的化合物、使用這樣的化合物的方法和這樣的化合物的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了制備包括用于治療與胰島素抵抗或高血糖癥相關(guān)的代謝障礙的通式(I)的化合物藥物的方法。附圖簡述圖1:化合物對于瘦小鼠的食物攝取的效應(yīng)。圖中顯示了標(biāo)準(zhǔn)品(西布曲明(Sibutramine))、化合物1和化合物11在加入食物后2、4、6和24小時對于瘦C57B16/J小鼠的食物攝取的效應(yīng)。圖2:化合物1對于飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的累積食物攝取的效應(yīng)。用標(biāo)準(zhǔn)品(西布曲明)或化合物1處理飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)小鼠10天。圖3:化合物1對于飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的體重的效應(yīng)。圖中顯示用標(biāo)準(zhǔn)品(西布曲明)或化合物1處理10天的飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)小鼠的累積體重增加。發(fā)明詳述定義以下列出的是用于整個說明書和附加的權(quán)利要求書中的術(shù)語的定義(除非它們在特定的情況中另外有所限制)，不論它們是單獨(dú)的或是作為一個大組的一部分。除非另外指出，術(shù)語"烷基，，指具有l(wèi)-8個碳原子的、可以是全飽和的、單-或多不飽和的直鏈或支鏈或環(huán)烴基或其組合。飽和的烴基的例子包括，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)曱基、環(huán)丙基曱基等的基團(tuán)。不飽和的垸基為具有一個或多個雙鍵或三鍵的基團(tuán)。不飽和的烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、l-和3-丙炔基、3-丁炔基等。除非另外指出，烷基可以是未取代的或被一個或多個相同或不同的于任意需要的位置，只要取代不會導(dǎo)致不穩(wěn)定的分子。取代的烷基指其中一個或多個氫原子(如1、2、3、4或5個氫原子)被如烷基、鹵素、羥基、酰基、羧基、烷氧基、酯基、氨基、酰氨基、乙酰氨基、氟代烷基、芳烷基、酰氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基等的取代基取代的烷基殘基。如本文中所用，術(shù)語"烷氧基"("alkoxyl"或"alkoxy")指具有連在其上的氧基的烷基，其中，烷基如上所定義。因而，該術(shù)語包括被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代的烷氧基。代表性的烷氧基包括甲氧基、三氟曱氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基。如本文中所用，術(shù)語"?；?指連在羰基上的任何基團(tuán)或有機(jī)基，如烷基(其可以進(jìn)一步以烷基、烷氧基、環(huán)烷基氨基、羥基或囟素取代)，其中，烷基如上所定義。術(shù)語"雜原子"指氮、氧和硫。應(yīng)該指出，任何具有不飽和的價鍵的雜原子假定具有氫原子以使其價鍵飽和。如本文中所用，術(shù)語"芳基"指具有多達(dá)10個環(huán)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)。芳基的例子包括苯基、萘基、聯(lián)苯基等。除非另外指出，例如苯基或萘基的芳基殘基可以是未取代的，或任選地被一個或多個取代基取代，例如，多達(dá)5個相同或不同的選自卣素、烷基、氟代烷基、羥基、烷氧基、三氟曱氧基、氰基、酰胺基、?；Ⅳ然?、磺?；?、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的取代基。芳基殘基可以通過任何需要的位置鍵合，且在取代的芳基殘基中，取代基可以位于任何需要的位置。例如，在單取代的苯基殘基中，取代基可以位于2-位、3-位、4-位或5-位。如果苯基攜帶2個取代基，它們可以位于2，3-位、2,4-位、2，5畫位、2,6-位、3，4-位或3,5-位。除非另外指出，術(shù)語"雜芳基"意味著含有l(wèi)-4個選自N、O和S的雜原子的芳香基。環(huán)雜原子可以以任何需要的數(shù)量存在于相對于彼此的任何位置，只要產(chǎn)生的雜芳基系統(tǒng)是穩(wěn)定的。雜芳基的非限制性的例子包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基等。術(shù)語"雜環(huán)基，，、"雜環(huán)的"、"雜環(huán)"("heterocycle")和"雜環(huán)"("heterocydo，，)指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環(huán)原子的飽和的或部分不飽和的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，其中1、2、3或4個原子是相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子。雜環(huán)基可以，例如，在環(huán)上具有1或2個氧原子和/或1或2個硫原子和/或1-4個氮原子。單環(huán)雜環(huán)基包括3-元、4-元、5-元、6-元和7-元環(huán)。這樣的雜環(huán)基的合適的例子是哌啶基、哌。秦基、四氫吡喃基、嗎啉基、>琉代嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)等。雙環(huán)雜環(huán)基可以包括兩個稠和的環(huán)，其中一個是5-元、6-元或7-元雜環(huán)，另一個是5-元或6-元碳環(huán)或雜環(huán)。示例性的雙環(huán)雜環(huán)基包括四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫吲哚基等。除非另外指出，雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或被一個或多個(例如，多達(dá)5個)相同或不同的取代基取代。對環(huán)碳原子或環(huán)氮原子的取代基的例子是烷基、烷氧基、卣素、羥基、羥烷基、氟代烷基、芳氧基、氨基、氰基、酰胺基、羧基、酰基、芳基、雜環(huán)基等。取代基可以存在于一個或多個位置上，只要產(chǎn)生穩(wěn)定的分子。術(shù)語"芳烷基"意味著包括其中芳基或雜芳基連在烷基上的那些殘基(例如，千基、苯乙基、吡啶曱基等)。除非另外指出，術(shù)語"鹵素"意味著氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語"氨基"指可以任選地被烷基、?；?、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基取代的-NH2基團(tuán)，其中，術(shù)語烷基、酰基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基如上文定義?？梢岳斫?，"取代"或"被取代"包括隱含的條件這樣的取代滿足取代的原子和取代基的允許的價鍵，以及產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，其不會輕易地發(fā)生如重排、環(huán)化、消去等的轉(zhuǎn)化。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"意味著包括，根據(jù)在本文所述的化合物上發(fā)現(xiàn)的特定的取代基，用相對無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對酸性的官能團(tuán)時，可以通過將這樣的化合物的中性形式與純的或在合適的惰性溶劑中的足量的需要的堿接觸而獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的例子包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機(jī)氨鹽或鎂鹽或者類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對堿性的溶劑中的足量的需要的酸接觸而獲得酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的例子包括由像鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氫酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、碌酸一氫酸(monohydrogenphosphoric)、磷酸二氫酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、硫酸氫酸(monohydrogensulfuric)、氬石典酸或亞磷酸等的無機(jī)酸得到的鹽，以及由像乙酸、丙酸、異丁酸、草酸、馬來酸、丙二酸、苯曱酸、丁二酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、曱磺酸等的相對無毒的有機(jī)酸得到的鹽。也包括如精氨酸等的氨基酸的鹽，和像葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的有機(jī)酸的鹽。本發(fā)明的某些特定的化合物同時含有堿和酸性官能團(tuán)，其允許化合物轉(zhuǎn)化為堿或酸加成鹽?？梢酝ㄟ^以下方式再生化合物的中性形式將鹽與堿或酸接觸，并以常規(guī)方式分離母體化合物?；衔锏哪阁w形式在某些物理性質(zhì)方面可能不同于各種鹽形式，如在極性溶劑中的溶解性。本發(fā)明的某些化合物能夠以非溶劑合物以及溶劑合物的形式存在，包括水合形式。一般地，溶劑合物的形式和非溶劑合物的形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物能夠以多晶型或無定形的形式存在。一般地，所有物理形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除了鹽的形式，本發(fā)明提供了前藥形式的化合物。本文所述的化合物的前藥是那些在生理?xiàng)l件下易于發(fā)生化學(xué)變化以提供本發(fā)明的化合物的化合物。另外，前藥能夠在活體外的環(huán)境中通過化學(xué)或生物化學(xué)方法轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。例如，當(dāng)置于含有適當(dāng)?shù)拿富蚧瘜W(xué)試劑的透皮貼劑儲庫中時，前藥能夠緩慢地轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以認(rèn)識到，在式(I)的化合物中存在立體中心。因此，本發(fā)明包括式(I)的所有可能的立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，并且，不僅包括外消旋化合物，也包括旋光異構(gòu)體。當(dāng)需要作為單一的對映異構(gòu)體的式(I)化合物時，可以通過終產(chǎn)物的拆分或從同分異構(gòu)純的原料或任何常規(guī)的中間體進(jìn)行立體特異性的合成來獲得?？梢酝ㄟ^常規(guī)技術(shù)實(shí)現(xiàn)終產(chǎn)物、中間體或原料的拆分。另外，在式(I)的化合物可能存在互變異構(gòu)體時，本發(fā)明也包括該化合物的所有互變異構(gòu)形式。實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施方式本發(fā)明提供了通式(I)代表的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Ar是由雜環(huán)基或雜芳基取代的苯基；B是-O-、-S-或-NH-;R1是氫；R2是S(0)2R4或C(0)(CH2)n-C(0)OR5;R3是卣素、氰基、(CO)OR6或C(0)NR7R8;R"是芳基；RS是氫、(CrC6)烷基或芳基；RS是氫或(d-C4)烷基；Rj和R8獨(dú)立地為氫或(CrQ)烷基；n是1-3的整數(shù)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，式(I)其中Ar是由雜環(huán)基取代的苯基；B是-O-、-S-或-NH畫；W是氫；R2是S(0)2R4或C(0)(CH2)n-C(0)OR5;R3是卣素、氰基、(CO)OR6或C(0)NR7r8;r"是芳基；R/是氫、(CrC6)烷基或芳基；!^是氫或(CVC4)烷基；R7和RS獨(dú)立地為氫或(CrQ)烷基；n是1-3的整數(shù)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，其中，Ar是由雜環(huán)基取代的苯基；B是氧；W是氫；rss(0)2r4;W是芳基。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，其中，Ar是由雜環(huán)基取代的苯基；如苯基部分與B連接的哌嗪基取代的苯基；B是氧；W是氫；f^s(0)2r4;r"是卣素，優(yōu)選氯；W是取代或未取代的苯基；如由烷氧基、卣素、氰基、取代的烷基或未取代的烷基取代的苯基；如甲基取代的苯基或取代的曱基取代的苯基(例如，4-曱基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基或3-氯-4-曱基苯基)；單或二甲氧基取代的苯基(例如，3,4-二曱氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、4-曱氧基苯基或4-三氟甲氧基苯基)；卣素取代的苯基，如氟取代的苯基(例如，4-氟苯基或2，4-二氟苯基)、氯取代的苯基(例如，2,4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-4-三氟曱基苯基、3-氯-4-甲基苯基)或氯和氟取代的苯基(例如，2-氟-4-氯苯基)；或4-氰基苯基。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物及立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，其中，Ar是苯基部分與b連接的4-(哌。秦-l-基)苯基；b是氧；W是氫；r1s(0)2R4;R3是氯；R4是2,4-二氯苯基。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，其中，Ar是苯基部分與b連接的4-(4-乙?；?哌嗪-l-基)苯基；b是氧；RSS(0)2R4;R3是氯；r"是取代或未取代的苯基；如由烷氧基、卣素、氰基、取代的烷基或未取代的烷基取代的苯基；如甲基取代的苯基(例如，4-甲基苯基)；單或二曱氧基取代的苯基(例如，3，4-二曱氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-三氟甲氧基苯基)；卣素取代的苯基，如氟取代的苯基(例如，4-氟苯基或2，4-二氟苯基)、氯取代的苯基(例如，2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基或2-氯-4-三氟曱基苯基)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式(i)的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，其中，Ar是苯基部分與b連接的3-(4-曱基-哌嗪-l-基)苯基；b是氧；W是氫；r1s(0)2R4;W是鹵素；r4是4-曱氧基苯基或2,4-二氟苯基。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式(i)的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，其中Ar是由雜芳基取代的苯基；b是畫o-、-s-或畫nh-;R2是s(0)2R4或c(0)(ch2)n-c(0)or5;R3是囟素、氰基、(co)OR6或c(0)NR7R8;W是芳基；W是氫、(C!-C6)烷基或芳基；R"是氬或(d-CO烷基；R7和R8獨(dú)立地為氫或(d-C6)烷基；n是1-3的整數(shù)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，其中Ar是由雜芳基取代的苯基；B是氧；W是氫；RlS(0)2R4;W是卣素，優(yōu)選為氯；W是芳基。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，其中Ar是苯基部分與B連接的6-(2-苯并[d]噻唑-2-基)苯基；B是氧；W是氫；r1s(0)2R4;R是卣素，優(yōu)選為氯；R"是取代或未取代的苯基；如由烷氧基、卣素、氰基、取代的烷基或未取代的烷基取代的苯基；如曱基或取代的曱基取代的苯基(例如，4-曱基苯基)；單或二曱氧基取代的苯基(例如，3，4-二曱氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-三氟曱氧基苯基)；卣素取代的苯基，如氟取代的苯基(例如，4-氟苯基或2,4-二氟苯基)或氯取代的苯基(例如，2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基或2-氯-4-三氟甲基苯基)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式(i)的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，其中Ar是苯基部分與b連接的6-(2-苯并[d]噻唑-2-基)苯基；b是氧；W是氫；r1s(0)2R4;R3是氯；R"是取代或未取代的苯基；如由烷氧基、卣素、氰基、取代的烷基或未取代的烷基取代的苯基；如單曱氧基取代的苯基(例如，4-甲氧基苯基)；或氯取代的苯基(例如，2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基或2-氯-4-三氟甲基苯基)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式(i)的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，其中，Ar是由雜環(huán)基取代的苯基；b是氧；W是氫；R2是C(0)(CH2)n-C(0)OR5;R3代表卣素、氰基、(CO)OR6或C(0)NR7r8;W是氫、(d-C6)烷基或芳基；e^是氫或(CrC4)烷基；R7和R8獨(dú)立地為氫或(d-C6)烷基；n是1-3的整數(shù)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，其中，Ar是苯基部分與B連接的4-(4-乙?；?哌。秦-l-基)苯基；B是氧；W是氫；R2是C(0)(CH2)2-C(0)OR5;R3是氯；R5是氫。本發(fā)明的化合物選自，但不限于，以下化合物N-(6-(4-(4-乙?；哙?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,4-二氯苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；摺Ｇ?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；哙?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基-苯^黃酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；哙?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；摺Ｇ?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3,4-二氯苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；摺Ｇ?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯》黃酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；摺Ｇ?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-曱基苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；哙?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；邌?1-基)苯氧基)-5-氯吡咬-3-基)-4-氟苯磺酰胺，2,4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌。秦-l-基)苯氧基)p比啶-3-基)苯磺酰胺，N-(5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-l-基)苯氧基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，N-(5-氯-6—(3-(4-曱基哌。秦-l-基)苯氧基)吡啶-3-基)-4-曱氧基苯磺酰胺酸胺胺胺4-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,4-二氯苯磺酰>1-(6-(2-(苯并[(1]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯口比啶-3-基)-4-曱氧基苯磺酰N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3,4-二氯苯磺酰N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟曱基)苯磺酰胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。本發(fā)明的合適的化合物選自，但不限于N-(6-(4-(4-乙?；?。秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，2，4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌嗪-l-基)苯氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，4-(6-(4-(4-乙?；摺Ｇ?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸，及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。如本文中所用，術(shù)語"治療"和"療法""等指緩解、延緩存在疾病的進(jìn)程、預(yù)防、減弱或治愈存在的疾病(例如，2型糖尿病、肥胖或血脂異常)。本文所用的術(shù)語"治療有效量"指本發(fā)明的化合物在患有與胰島素抵抗或高血糖癥相關(guān)的代謝障礙的特定患者中有效地產(chǎn)生需要的治療反應(yīng)的量。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了制備包括通式(I)的化合物的藥物的方法，其可用于治療與胰島素抵抗或高血糖癥相關(guān)的代謝障礙。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了制備包括通式(I)的化合物的藥物的方法，其可用于治療哺乳動物的與胰島素抵抗或高血糖癥相關(guān)的代謝障礙，該藥物被制備成與至少一種其它藥學(xué)活性的化合物相繼或同時施用。盡管本發(fā)明的化合物可以以原料形式治療性地施用，但仍優(yōu)選該活性成分以藥物制劑形式存在。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或前藥的藥物制劑，例如，它們與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和，任選地，其它治療和/或預(yù)防性成分共同存在。藥物組合物可以是通常采用的形式，如特別地配制成用于口服施用、口腔(buccal)施用、腸胃外施用、透皮施用、吸入施用、鼻內(nèi)施用、經(jīng)粘膜施用、植入施用或直腸施用的片劑、錠劑、膠嚢、粉末、糖漿劑、溶液、懸浮液等，但是，優(yōu)選口服施用。對于口腔施用，制劑可以采取以常規(guī)方式制成的片劑或錠劑的形式。用于口服施用的片劑和膠嚢可以含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑(例如，糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠、淀粉膠漿或聚乙烯吡咯烷酮)、填料(例如，乳糖、糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅石)、崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)或如月桂基硫酸鈉的潤濕劑?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域內(nèi)公知的方法對片劑進(jìn)行包衣。或者，本發(fā)明的化合物可以混入如水或油性懸浮劑、溶液、乳液、糖漿劑或酏劑的口服液體制劑。另外，含有這些化合物的制劑可以作為干產(chǎn)物出現(xiàn)，其可在用前用水或其它合適的l!武形劑(vehicle)重配(constitution)。這樣的液體制劑可以包含常規(guī)添加劑例如，懸浮劑，如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氬化的食用脂肪；乳化劑，如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯(sorbitanmono-oleate)或阿拉伯膠；非水賦形劑(其可以包括食用油)，如杏仁油、分餾的椰子油、油性酯類、丙二醇或乙醇；和防腐劑，如對羥基苯曱酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸。這類制劑也可以制成栓劑，例如，含有如可可脂或其它甘油酯的常規(guī)栓劑基質(zhì)。而且，本發(fā)明的制劑可以制成通過注射或連續(xù)注入的腸胃外給藥的制劑。注射制劑可以采取在油或水性賦形劑中的懸浮液、溶液或乳液的形式，且可以含有如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配方劑(formulatoryagent)。或者，活性成分可以采取在使用前用合適的賦形劑(例如，無菌、不含熱源的水)重配的粉末形式。本發(fā)明的制劑也可以制成長效制劑(depotpreparation)。這樣的長效制劑可以通過植入(例如，皮下或肌肉內(nèi))或肌肉注射來施用。因此，受的油中的乳液)、離子交換樹脂制成制劑或制成如微溶的衍生物(例如，微溶的鹽)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，本文提及的治療延伸到對確認(rèn)的疾病或癥狀的預(yù)防以及治療。而且，可以理解，用于治療所需的本發(fā)明化合物的量隨著需治療的病癥的性質(zhì)及患者的年齡和狀態(tài)而變化，且最終由負(fù)責(zé)的醫(yī)師或獸醫(yī)決定。但是，一般地，成年人治療采用的劑量典型地為0.02-5000mg/天或1-1500mg/天。需要的劑量可以按照適當(dāng)?shù)拈g隔以單一劑量或分劑量便利地施用，例如，每天2、3、4或更多分劑量。本發(fā)明的制劑可以含有0.1-99%的活性成分，對于片劑和膠嚢適當(dāng)?shù)貫?0-95%,對于液體制劑適當(dāng)?shù)貫?-50%。更進(jìn)一步，除了至少一種通式(I)的化合物作為活性成分外，藥物組合物也可以包含一種或多種其它治療活性成分。根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方式，提供了治療與胰島素抵抗或高血糖癥有關(guān)的代謝障礙的方法，包括向需要治療的哺乳動物施用治療有效量的式(I)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方式，提供了治療包括2型糖尿病、肥胖、葡萄糖不耐癥、血脂異常、高胰島素血癥、動脈粥樣硬化疾病、多嚢卵巢綜合癥、冠狀動脈病、高血壓、老化、非酒精性脂肪肝疾病、感染、癌癥和中風(fēng)的與胰島素抵抗或高血糖癥有關(guān)的代謝障礙的方法，包括向需要治療的哺乳動物施用治療有效量的式(I)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方式，提供了治療2型糖尿病和與其有關(guān)的病癥的方法，包括向需要治療的哺乳動物施用治療有效量的式(I)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方式，提供了治療肥胖和與其有關(guān)的病癥的方法，包括向需要治療的哺乳動物施用治療有效量的式(I)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方式，提供了治療血脂異常和與其有關(guān)的病癥的方法，包括向需要治療的哺乳動物施用治療有效量的式(I)的化合物。根據(jù)一種實(shí)施方式，本發(fā)明的化合物用于治療與胰島素抵抗或高血糖癥相關(guān)的代謝障礙。根據(jù)一種實(shí)施方式，本發(fā)明的化合物用于治療包括2型糖尿病、葡萄糖不耐癥、血脂異常、高胰島素血癥、動脈粥樣硬化疾病、多嚢卵巢綜合癥、冠狀動脈病、高血壓、老化、非酒精性脂肪肝疾病、感染、癌癥和中風(fēng)的與胰島素抵抗或高血糖癥有關(guān)的代謝障礙。根據(jù)一種實(shí)施方式，本發(fā)明的化合物用于治療2型糖尿病。根據(jù)一種實(shí)施方式，本發(fā)明的化合物用于治療肥胖和相關(guān)的病癥。根據(jù)一種實(shí)施方式，本發(fā)明的化合物用于治療血脂異常。根據(jù)本發(fā)明，用于治療與胰島素抵抗或高血糖癥相關(guān)的代謝障礙的代表性的化合物選自，但不限于，以下化合物N-(6-(4-(4-乙?；?。秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-曱氧基苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；哙?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基-笨磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；哙?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙酰基哌噪-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二氯苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；咪?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；?。秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；?。秦-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，2，4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌。秦-l-基)苯氧基)p比啶-3-基)苯磺酰胺，N-(5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-l-基)苯氧基)p比啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，1^(5-氯-6-(3-(4-曱基哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)-4-曱氧基苯磺酰胺，4-(6-(4-(4-乙?；哙?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸，N-(6-(2-(苯并[d]p塞唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,4-二氯苯磺酰胺，N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-曱氧基苯磺酰胺，N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二氯-苯磺酰胺，N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟曱基)苯磺酰胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。根據(jù)本發(fā)明，用于治療與胰島素抵抗或高血糖癥相關(guān)的代謝障礙的合適的化合物選自，但不限于，以下化合物N-(6-(4-(4-乙?；摺Ｇ?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，2,4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌。秦-l-基)苯氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，4-(6-(4-(4-乙?；咪?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸，及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物?；衔锏闹苽涓鶕?jù)本發(fā)明的另外的一方面，提供了制備通式(I)的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物的方法，其中Ar是由雜環(huán)基或雜芳基取代的苯基；B是-O-、-S-或-NH-;W是氫；R2是S(0)2R4或C(0)(CH2)n-C(0)OR5;R3是卣素、氰基、(CO)OR6或C(0)NR7R8;R"是芳基；Rs是氫、(d-C6)烷基或芳基；R"是氫或(d-CO烷基；N式(I)R7和R8獨(dú)立地為氫或(d-C6)烷基；n是1-3的整數(shù)?？梢酝ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)合成方法或模擬標(biāo)準(zhǔn)合成方法，尤其是根據(jù)或模擬合成路線l，制備本發(fā)明的通式(I)的化合物。路線1(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>如路線l所示，可以按如下制備本發(fā)明的化合物在溶劑如二曱基曱酰胺、二曱亞砜、四氫呋喃、二氧六環(huán)或乙腈的存在下，任選在堿如碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、氯氧化鈉、氫氧化鉀或氟化鉀的存在下，通過將其中W如上定義和Hal選自氟、氯、溴或碘的式(II)的化合物與其中Ar和B如上定義的式(III)的化合物反應(yīng)，以提供其中Ar、B和W如上定義的式(IV)的化合物。將式(IV)的化合物的硝基還原為相應(yīng)的氨基，以獲得其中Ar、B和R如上定義的式(V)的化合物。硝基的還原可以通過使用在溶劑如乙酸乙酯中的SnCl2,或通過使用Fe/HCl，或在氣態(tài)氫和催化劑如Pd-C、Rh-C、Pt-C的存在下，或通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何合適的方法進(jìn)行。通過在作為堿的吡啶或三曱胺和選自乙腈、二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃或二氧六環(huán)的溶劑的存在下，式(V)的化合物與其中Hal代表氟、氯、溴或碘且W如上定義的Hal-S02l^反應(yīng)，以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其中112是-302114且Ar、B、R1、113和R"如上定義的需要的式(I)的化合物。通過在選自苯、曱苯、四氫呋喃或二氧六環(huán)的溶劑的存在下與酸酐(CH2)n(CO)20]回流，式(V)的化合物也可以轉(zhuǎn)化為其中R2是-C(0)(CH2)n-C(0)OH且Ar、B、n、R1和R3如上定義的需要的式(I)的化合物。式(I)的酸可以通過文獻(xiàn)中已知的標(biāo)準(zhǔn)酯化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R2是-C(0)(CH2)n-C(0)OR5的酯，其中，Ar、B、R^和R如上定義且R5是(d-C4)烷基或芳基。其中Ar、B、R1、W和W如上定義的通式I的化合物可以通過文獻(xiàn)中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可以如所附的工作實(shí)施例所示進(jìn)行制備。下面的實(shí)施例用以說明本發(fā)明的某些特定的化合物的合成，并舉例說明一般的方范圍。實(shí)施例縮略語列表HC1:鹽酸；POCl3:磷酰氯；Cs2C03:碳酸銫DCM:二氯曱烷DMF:二曱基甲酰胺；DMSO:二曱亞砜CPM:每分鐘計(jì)數(shù)Mpk:毫克每千克(mg/Kg)Od:每日一次Bid:每日兩次HEPES:N-(2-羥乙基)-哌。秦^-2-乙磺酸MP(DSC):熔點(diǎn)(差示掃描量熱法)CMC:羧曱基纖維素制備l:2，3-二氯-5-硝基吡口定步驟i.2-羥基-3-氯-5-硝基吡啶在持續(xù)攪拌下向4.5mL的濃HC1中逐部分地加入2-羥基-5-硝基吡啶(lg,7.14mmol),然后加熱到50。C。向此混合物中緩慢地加入氯酸鈉(266mg，2.5mmol)的水溶液(4mL)。在同樣的溫度下再維持該反應(yīng)1小時，然后冷卻到0。C。過濾獲得沉淀物，用水充分洗滌，并干燥以獲得2-羥基-3-氯-5-硝基吡啶。產(chǎn)量850mg,(68.2%);工HNMR(DMSO-d6)5:8.36(d,1H);8.65(d,1H)。步驟ii.2,3-二氯-5-硝基吡啶在氮?dú)庵小?。C下將喹啉(0.3mL，2.34mmol)加到P0C13(0,5mL，4.68mmol)中。向此攪拌的混合物加入在上述步驟i中獲得的2-羥基-3-氯-5-硝基吡啶(816mg，4.68mmol)。將此反應(yīng)混合物加熱到120。C進(jìn)行2小時，冷卻至0。C，接著通過加入冰水。過濾獲得的沉淀物，用水充分洗滌，并干燥以獲得2,3-二氯-5-硝基吡啶。產(chǎn)量630mg,(70.3%);&NMR(DMSO-d6)5:8.94(d,1H);9.16(d，1H)。制備2:1-{4-[4-((5-氨基-3-氯-吡啶-2基氧)-苯基]-哌嗪-l-基-乙酮步驟i.1-{4-[4-((3-氯-5-硝基-吡啶-2基氧)-苯基]-哌。秦-l-基-乙酮的制備在攪拌下，將干燥的二甲基曱酰胺(10mL)加到l-[4-(-羥基-苯基-哌。秦-1-基]-乙酮(696mg,3.16mmol)中，并在室溫(25。C)下加入碳酸銫(1.03g,3.16mmo1)。30分鐘后,加入2,3-二氯-5-硝基吡啶(610mg，3.16mmo1)(在制備1獲得)，并進(jìn)一步持續(xù)攪拌18小時。真空下除去溶劑，向產(chǎn)生的物質(zhì)中加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮以獲得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物進(jìn)一步通過柱色譜(硅膠-200目，乙酸乙酯在石油醚中占30%)純化，以獲得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.09g(92.9%);!HNMR(CDC13)5:2.01(s,3H)，2.99(t,2H),3.05(t，2H)，3.54(s,4H)5.30(s,2H),6.85(d,1H)，6.93(d,1H),7.17(s,1H)，7.43(s,1H)。步驟ii.1-{4-[4-((5-氨基-3-氯-吡啶-2基氧)-苯基]-哌。秦-l-基-乙酮步驟i的化合物(3.15g,8.34mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中。在室溫(25°C)下加入氯化亞錫二水合物(7.52g，33.36mmol),并持續(xù)攪拌18小時。真空下除去溶劑，并加入氯仿(50mL)。加入1N的氬氧化鈉溶液直至獲得澄清溶液。分離有機(jī)層，并用氯仿萃取。用鹽水&水依次洗滌氯仿層，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮以獲得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物進(jìn)一步通過柱色譜(硅膠-~200目，曱醇在氯仿中占1%)純化，以獲得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.77g(61,52%);'HNMR(CDCl3)3:2.04(s，3H)，3.10(m，2H)，3.18(m，2H)，3.59(brs，4H)，5.32(s,2H),7.05(d，JM9Hz,2H)，7.14(d,J二9Hz,2H)，8.86(d,J=2.4Hz,1H),8.95(d,J=2.4Hz,1H);MS:347(M+l)。制備3:5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-l-基)苯氧基)吡啶-3-胺3_(4-甲基哌漆-1-基)苯酚與2，3-二氯-5-硝基吡啶(在制備1荻得)反應(yīng)，以獲得l-(3-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基氧)苯基)-4-曱基哌嗪，其進(jìn)一步通過制備2所述的步驟轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13)S:3,09(t,J=4.5Hz,4H),3.22(t,J=4.5Hz，4H),3.70(s,3H),5.17(s,2H),6.36(dd,J=2.5,8.0Hz,1H),6,46(s，1H),6.55(ddJ=1.5，8.0Hz,1H),7.06(d,J=2.5Hz，1H),7.11(t,J=8.0Hz，1H),7.63(d,J=2.5Hz，1H);MS(ES):319.01(M十l)。制備4:6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-胺2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯酚與2，3-二氯-5-硝基吡啶反應(yīng)，以獲得2-(2-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑，其進(jìn)一步通過制備2所述的步驟轉(zhuǎn)化為6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-胺。&NMR(DMSO-d6)S:5.48(s,2H),6.99(d，J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=2.5Hz，1H)，7.35(t，J=7.5Hz，1H),7.44(t，J=7.5Hz，1H),7.47(d，J=2.5Hz,1H)，7.54(m，2H),8.07(d,Hz,1H)，8.11(d，J=8.0Hz,1H)，8.46(d,J=7.0Hz，1H);MS:354.11(M+l)。制備式(I)的化合物的一般方法向攪拌的胺(通過制備1-4獲得)(1mmol)的DCM溶液中加入吡咬(1-3mmol),接著加入取代的苯磺酰氯(1mmol)。在室溫(25°C)下攪拌反應(yīng)混合物。使用DCM稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并濃縮。使用柱色譜(硅膠)純化粗產(chǎn)物以獲得需要的化合物。通過這種方法制備實(shí)施例1-10、12、13和15-18的化合物。形成鹽的一般方法方法A:式(I)的化合物溶于乙酸乙酯和DCM的1:1的溶劑混合物中。向澄清的溶液加入l當(dāng)量的相應(yīng)的酸(如曱苯磺酸或曱磺酸或苯磺酸)，并在室溫(25°C)下攪拌30-45分鐘。過濾出沉淀物，并通過&NMR和MP(DSC)鑒定。方法B:將所述式(I)的化合物溶于乙醇(需要較大過量，經(jīng)加熱以獲得澄清的溶液)中。向澄清的溶液加入l當(dāng)量的相應(yīng)的酸(如甲苯磺酸、曱磺酸、苯磺酸)?；亓?小時后，除去溶劑，并通過^NMR和MP(DSC)鑒定獲得的固體。實(shí)施例1N-(6-(4-(4-乙?；?秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,4-二氯苯磺酰胺(化合物1)通過將1—(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-l-基)乙酮(通過制備2所述的步驟獲得)與2，4-二氯苯-1-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。mp:215°C-216。C;!HNMR(DMSO-d6)5:2.02(s，3H),3.02(d，4H),3.55(s，4H),6.94(s,4H),7.57(dd,1H)，7.64(d,1H),7,70(d，1H)，7.87(d,1H)，7,96(d,1H),10.98(s,1H);MS(ES):555.03(M+l)。鈉鹽實(shí)施例1的化合物(250mg)溶于過量的曱醇(40-50mL)中，并將反應(yīng)混合物在60。C加熱以獲得澄清溶液。向攪拌的溶液中加入1.0當(dāng)量的氫氧化鈉甲醇溶液。溶液回流2-3小時。在反應(yīng)完成后，除去溶劑并干燥。mp:130。C-133。C;NMR(DMSO-d6):57.88(d,1H),7.60(d，1H),7.46(d，1H)，7.43(d，1H)，7.40(dd，1H)，6.89-6.80(m，4H),3.50(brs，4H),3.04(t，2H)，2.97(t，2H),1.97(s，3H);MS(ES):577[(M-1)+Na]。實(shí)施例2N-(6-(4-(4-乙?；?。秦-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-曱氧基苯磺酰胺(化合物2)通過將l-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-l-基)乙酮(通過制備2所述步驟獲得)與4-曱氧基苯-l-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-d6)5:1.97(s,3H)，3.02(d,4H),3.55(s,4H)，3.79(s,3H),6,94(s,4H),7,05-7.08(m,2H),7.63-7.66(m,4H)，10.30(s,1H);MS(ES):517.12(M+l)。實(shí)施例3N-(6-(4-(4-乙?；摺Ｇ?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二曱氧基-苯磺酰胺(化合物3)通過將l-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-l-基)乙酮(通過制備2所述步驟獲得)與3，4-二曱氧基苯-1-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。^NMR(DMSO-d6)5:2.06(s,3H),3.02(d，4H),3.55(s,4H)，3.74(d,6H),6.94(s,4H),7.05(d,1H)，7.19(s,1H),7.25(d,1H),7.64(s，2H)，10.26(s，1H);MS(ES):545.16(M-l)。實(shí)施例4N-(6-(4-(4-乙酰基哌。秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,5-二曱氧基-苯磺酰胺(化合物4)通過將l-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-l-基)乙酮(通過制備2所述步驟獲得)與2，5-二曱氧基苯-1-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)5:2.02(s,3H),3.02(s，2H),3.09(s，2H),3.54(d，4H)，3.70(s,3H)，3.78(s，3H),6.93(s，4H)，7.14-7.20(m,3H)7.64(d,1H),7.68(d，1H)，10.20(s，1H);MS(ES):545.16(M畫l)。實(shí)施例5N-(6-(4-(4-乙酰基哌。秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯4-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物5)通過將l-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-l-基)乙酮(通過制備2所述步驟獲得)與2-氯-4-(三氟曱基)苯-l-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。力NMR(DMSO-d6)5:2.01(s,3H)，3.02(d,4H)，3.54(s,4H)，6.93(s，4H),7.69(s，2H),7.8(d,1H),8.13-8.2(m，2H)，11.08(s,1H);MS(ES):589.06(M+l)。實(shí)施例6N-(6-(4-(4-乙酰基哌"秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3,4-二氯苯磺酰胺(化合物6)通過將l-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-l-基)乙酮(通過制備2所述步驟獲得)與3，4-二氯苯-1-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-d6)5:2.02(s，3H),3,03(s,2H),3.1(s,2H)，3.55(s,4H),6.92(s,4H),7.62-7.69(m，3H)，7.83(d,1H),7.91(d,1H)，10.61(s，1H);MS(ES):554.8(M-l)。實(shí)施例7N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(化合物7)通過將l-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-l-基)乙酮(通過制備2所述步驟獲得)與4-(三氟甲氧基)苯-l-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)5:2.02(s，3H)，3.02(s,2H)，3.09(s,2H)，3.55(s，4H),6.95(s,4H)，7.55(d,2H),7.63-7.67(m，2H)，7.83(d，2H),10.58(s,1H);MS(ES):571.03(M+l)。實(shí)施例8N_(6-(4-(4-乙?；摺Ｇ?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物8)通過將l-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-l-基)乙酮(通過制備2所述步驟獲得)與4-曱基苯-l-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。&畫R(DMSO-d6)5:2.02(s，3H)，2.33(s，3H)，3.02(s，2H),3.09(s，2H)，3.55(s，4H),6.94(s，4H),7.34(d，2H)，7.58-7.63(m,4H)，10.4(s，1H);MS(ES):501.01(M+l)。實(shí)施例9N-(6-(4-(4-乙?；摺Ｇ?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,l二氟苯磺酰胺(化合物9)通過將胺l-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-l-基)乙酮(通過制備2所述步驟獲得)與2,4-二氟苯-1-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。&麗R(DMSO-d6)5:2.02(s,3H)，3.01(t，2H),3.08(t,2H),3.55(s，4H),6.95(s,4H),7.22(t,1H)，7.51-7.59(dt,1H)，7.67(d,1H)，7.70(d,1H),7.82-7.9(m，1H)，10.86(s,1H);MS(ES):523.09(M+l)。實(shí)施例10N-(6-(4-(4-乙?；?。秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(化合物10)通過將l-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌喚-l-基)乙酮(通過制備2所述步驟獲得)與4-氟苯-l-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-d6)5:2.02(s,3H)，3.01(t,2H)，3.08(t，2H)，3.55(s,4H),6.95(s,4H)，7,37(t,2H),7.64(s，2H),7.75-7.80(m,2H),10.48(s，1H);MS(ES):505.1(M+1)。實(shí)施例112,4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌。秦-l-基)苯氧基)p比啶-3-基)苯磺酰胺(化合物11)使用水-曱醇中的濃HCl,通過N-(6-(4-(4-乙?；哙?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,4-二氯苯磺酰胺(通過實(shí)施例1所述步驟獲得)的脫乙酰作用制備標(biāo)題化合物。N-(6-(4-(4-乙?；摺Ｇ?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺(500mg)溶于曱醇(100mL)中。在攪拌下，在50。C下加熱混合物。向攪拌的溶液中加入2mL濃HC1和1mL水。在45-50。C下攪拌獲得的溶液6-7小時。除去溶劑，并向殘留物中加水。使用1N的氫氧化鈉使反應(yīng)混合物成堿性。沉淀得到標(biāo)題化合物，過濾出并在60。C下真空干燥。產(chǎn)量320mg(69.3%);&NMR(DMS0-d6)5:3.17(brs,4H),3.19(brs,4H),3.38(m,1H),6.84-6.94(m,4H),7.37(d，1H),7.40-7.45(m,2H)，7.58(d，1H)，7.91(d，1H),9.95(s,1H);MS:513.1(M-l)。實(shí)施例12N-(5-氯-6-(3-(4-曱基哌嗪-l-基)苯氧基)p比啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(化合物12)通過將5-氯-6-(3-(4-曱基吡啶-l-基)苯氧基)p比啶-3-胺(通過制備3所述步驟獲得)與2，4-二氟苯-1-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)5:3.21-3.33(m,8H)，3.69(s,3H)，6.34(dd,1H),6.46(d,1H),6.50(d,1H)，7.06(t,1H)，7.25(dt,1H)，7.50(d，1H),7.64(dt，1H),7.86(d，1H)，7.94(d,1H)，10.76(s,1H);MS(ES):493,1(M-l)。實(shí)施例13N-(5-氯-6-(3-(4-甲基哌。秦-l-基)苯氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(化合物13)通過將5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-l-基)苯氧基)吡啶-3-胺(經(jīng)過制備3所述步驟獲得)與4-曱氧基苯-l-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-d6)5:3.22(t，4H),3.33(s，4H),3.69(s，3H)，3.78(s，3H)，6.34(dd,1H)，6.46(s,1H),6.51(d，1H),7.05-7.12(m,3H),7.45(d,1H),7.64(d,2H)，7.88(d，1H)，10.26(s,1H);MS(ES):489.1(M+l)。實(shí)施144-(6-(4-(4-乙?；?。秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸(化合物14)通過在回流溫度下，將l-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-l-基)乙酮(通過制備2所述步驟獲得)與二氫呋喃-2,5-二酮在曱苯中反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。濃縮反應(yīng)混合物，通過柱色譜(硅膠)純化粗產(chǎn)物。^NMR(DMSO-d6)5:2.02(s,3H)，2.48(t,4H)，3.04(d，4H),3.56(s，4H)，6.97(s,4H)，8.10(s,1H)，8.28(s,1H),10.26(s，1H)，12.17(s,1H);MS(ES):447.1(M+l)。實(shí)施例15N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,4-二氯苯磺酰胺(化合物15)通過將6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-胺(通過制備4所述步驟獲得)與2,4-二氯苯-1-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。力NMR(DMSO-d6)5:7.26(d，1H)，7,39-7.46(m,2H),7.49-7.54(m,3H),7.68(d,2H),7.76(d,1H)，7.80(d,1H),7.95-7.98(m,2H)，8.06(d，1H),8,39(dd,1H);MS(ES):561.85(M+l)。實(shí)施例16N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-曱氧基苯磺酰胺(化合物16)通過將6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-胺(通過制備4所述步驟獲得)與4-曱氧基苯-l-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-d6)5:3.73(s,3H),6.95(d,2H)，7.23(d，1H)，7.39-7.45(m,2H)，7.49-7.62(m,5H)，7.73(d,1H),8,00(d，1H),8.08(d，1H)，8.40(d,1H);MS(ES):522.05(M-l)。實(shí)施例17N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二氯-苯磺酰胺(化合物17)通過將6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-胺(通過制備4所述步驟獲得)與3,4-二氯-苯-1-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-d6)S:7.28(d,1H)，7.40-7.60(m,6H),7.67(d,1H)，7.82(m，2H),7.96(m，1H),8.05(m,1H),8.36(dd,1H),10.65(s，1H);MS(ES):561.90(M+l)。實(shí)施例18N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟曱基)苯磺酰胺(化合物18)通過將6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-胺(通過制備4所述步驟獲得)與2-氯-4-(三氟曱基)苯-l-磺酰氯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)5:5.74(s,1H),7.28(d，1H),7.38-7.57(m,4H),7.70(s，m),7.83(d,2H),7.98(d，1H)，8.06(d,1H)，8.18(d,1H),8.38(d,1H),11.15(s,1H);MS(ES):593.93(M-l)。藥理學(xué)實(shí)施例19顯示胰島素抵抗的體外模型分析試'驗(yàn)如文獻(xiàn)BritishJournalofPharmacology,130,351-58,2000所述進(jìn)行設(shè)計(jì)，該文獻(xiàn)的公開通過引用引入有關(guān)分析試驗(yàn)的記載。制備測試化合物(10pM/mL)的DMSO溶液。羅格列酮(Rosiglitazone)(在DMSO中為0,1juM)作為標(biāo)準(zhǔn)物。通過以下所述(J,Biol.Chem.,260,2646-2652,1985)的已知方法誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的分化，該文獻(xiàn)的公開通過引用引入有關(guān)脂肪細(xì)胞分化的記載。在DMEM培養(yǎng)基(Dulbecco，smodifiedEagle'smedium)中含有0.5nMl-曱基-3-異丁基黃嘌呤(IBMX)、0.25^M地塞米松、5ng/ml胰島素(牛/人)、lOmMHEPES緩沖液和10%體積的胎牛血清(FBS)的培養(yǎng)基用于分化。在24-或6-孔板中以0.5-2xl04細(xì)胞/孔的密度接種3T3Ll成纖維細(xì)胞，并^吏其達(dá)到最大匯合(confluency)。融合的成纖維細(xì)胞暴露于培養(yǎng)基2天。這一階段后，使用只含有胰島素的新鮮培養(yǎng)基(DMEM),加入10。/()FBS，并培養(yǎng)4天，每2天改換培養(yǎng)基。7天后，培養(yǎng)物接受含有10。/。FBS的DMEM而不暴露于胰島素。在8-10天結(jié)束時，超過95%的細(xì)胞已分化為脂肪細(xì)胞。成熟的成纖維細(xì)胞暴露于培養(yǎng)基中加入乙醇中的100nM的地塞米松，并培養(yǎng)2天。第3天，加入測試化合物的溶液和含有100nM的地塞米松的培養(yǎng)基，培養(yǎng)4天，每2天改換培養(yǎng)基。溶劑對照含有1%v/v的DMSO。羅格列酮用作標(biāo)準(zhǔn)物，并以0.1juM濃度的DMSO溶液加入，并用含有100nM地塞米松的培養(yǎng)基培養(yǎng)4天，每2天改換培養(yǎng)基。在6天的總時間之后，按如下方法處理細(xì)胞而進(jìn)行葡萄糖攝取分析。胰島素抵抗的脂肪細(xì)胞在37。C下、在C02氣氛中暴露于含有0.1%牛血清白蛋白的無血清DMEM中，培養(yǎng)3-4小時。測試化合物也在這期間加入。3-4小時之后，抽取培養(yǎng)基，并用pH7.4和具有200nM的人/豬胰島素的克林二氏磷酸鹽(Kreb，sRingerphosphate)(KRP)緩沖液置換。在37。C下培養(yǎng)細(xì)胞30分鐘。在30分鐘結(jié)束時，向24-或6-孔板的各孔中分別加入0.05或0.1iuCi的"C-2-脫氧葡萄糖，并培養(yǎng)整5分鐘。恰好5分鐘后，將板轉(zhuǎn)移到冰盤中，并快速抽取培養(yǎng)基。用冰冷的pH7.4的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌細(xì)胞層2次。最終用150的0.1%的十二烷基磺酸鈉(SDS)溶解細(xì)胞，并在液體閃爍計(jì)數(shù)器中測定細(xì)胞溶解產(chǎn)物的放射性。在暴露于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑-細(xì)胞松弛素B(cytochalasinB)的孔中分析非特異性的葡萄糖攝取。表示為CPM/孔的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)/攝取水平比暴露于胰島素溶劑的細(xì)胞的水平顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的增長的化合物被認(rèn)為在這一分析中是活性物。在這一IR分析中，活性的截止限確定為溶劑的1.5倍增長，溶劑的分析值為1.0?；钚砸脖硎緸榱_格列酮的百分率，羅格列酮用作比較的標(biāo)準(zhǔn)。使用不成對的t-檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果總結(jié)于表1中。表l:化合物在胰島素抵抗模型中的活性系列號化合物編號溶劑的倍數(shù)*羅格列酮的百分率**標(biāo)準(zhǔn)物羅格列酮2.6±0.101000112.10±0,0561.40241.55±0.0341.33035j1.85±0.0463.940461.93±0.0669.7605141.49±0.0527.506152.0±0.1336.7*超過溶劑的活性倍數(shù)**與羅才各列酮比專交結(jié)論本發(fā)明的代表化合物在胰島素抵抗模型中顯示出增加葡萄糖攝取的胰島素敏化活性。實(shí)施例2047(a)人類PPARy反式激活分析按文獻(xiàn)Biochem.Biophys.Res.Comm.175:865-871，1991設(shè)計(jì)該分析，該文獻(xiàn)的公開通過引用引入有關(guān)該分析的記載。使用熒光素酶報道基因通過反式激活評估人類PPARy活性。pBL-TK-熒光素酶報道質(zhì)粒AOX-3XPPRE-TK-LUC包含在最小單純皰滲病毒胸苷激酶(TK)啟動子的上游克隆的大鼠?；o酶A氧化酶PPRE的三個副本。將人類全長PPARycDNA克隆到pSG5表達(dá)載體(Stratagene,LoJolla，CA)中。在24孔板上接種HEK293細(xì)胞，并在補(bǔ)充有10%(v/v)FCS的DMEM中生長。24小時后，細(xì)胞使用Fugen6轉(zhuǎn)染試劑(Roche，Indianapolis,IN)以每孑l100nghPPARy受體和300ngAOX-3XPPRE-LUC報道構(gòu)建體(reporterconstruct)轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染24小時后加入測試化合物或羅格列酮(溶于DMSO)。對照是0.:r/oDMSO。48小時后使用SteadyGlow試劑(Promega,Madison,WI)通過焚光素酶分析測定反式激活活性。結(jié)果總結(jié)于表2中。表2:化合物1在人類PPAR反式激活分析中的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>(b)小鼠PPARy分析按文獻(xiàn)Blood,104(5)，1361-8,2004設(shè)計(jì)分析，該文獻(xiàn)的公開通過引用引入有關(guān)分析的記載。在6孔板中以4x104細(xì)胞/孔的密度接種3T3-L1成纖維細(xì)胞，并在含有10%小牛血清的DMEM中培養(yǎng)。4-5天后，當(dāng)細(xì)胞融合時，向補(bǔ)充有10%FCS的DMEM中加入化合物1(來自20mM的DMSO原液)至終濃度50mM。加入羅格列酮(來自10mM的原液)至終濃度10MM。板在37。C下、在c02培養(yǎng)箱中用新鮮的含有在第一個48小時后加入的測試物質(zhì)的培養(yǎng)基培養(yǎng)72小時。72小時后，除去培養(yǎng)基；并根據(jù)廠家說明書(ActiveMotif,NorthAmerica,California,USA)洗滌和處理細(xì)胞層以用于PPARy分析。根據(jù)使用說明書(TransAMPPARy.ActiveMotif，Cat.40196)，使用96孔ELISA分析測定PPARy活化。分析讀數(shù)是分光光度計(jì)對于小鼠PPARy分析的吸光率輸出。對于人類PPARy分析記錄發(fā)光數(shù)據(jù)輸出?；衔锏幕钚砸耘c羅格列酮比較的相對活性表示，參考化合物用作陽性對照。表3概括了分析結(jié)果。表3:化合物1在小鼠PPAR分析中的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>結(jié)論在對于人類和小鼠PPARY的選擇性分析中，本發(fā)明的化合物沒有顯示任何PPARy活化。體內(nèi)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)注意所有動物實(shí)驗(yàn)過程經(jīng)動物倫理委員會(AnimalEthicsCommittee)批準(zhǔn)。在體外分析[實(shí)施例19]中表示出活性的化合物在胰島素抵抗動物模型中進(jìn)行體內(nèi)評估。實(shí)施例21在必/必BL/6J小鼠中進(jìn)行篩選按以下文獻(xiàn)設(shè)計(jì)方案1.Metabolism,53(12)，1532-1537，2004.2.AmericanJournalofHypertension,17(5)，Supplement1,S32,2004.這兩篇文獻(xiàn)的公開通過引用引入有關(guān)方案的記載。化合物的篩選基于其降低遺傳性糖尿病必/必BL/6J小鼠的血糖水平的能力進(jìn)行。將i,性(iMi6小鼠(乂人AnimalHouseofNicholasPiramalResearchCentre,Goregaon,Mumbai，India獲得)用于該研究(體重范圍為30-40g，鼠齡為6-8周)，并在單獨(dú)通風(fēng)的籠子中、在控制的溫度(22±1。C)和濕度(45±5%)下以每籠8只進(jìn)行飼養(yǎng)。除了在收集血樣前禁食4小時外，在其實(shí)驗(yàn)室停留期間任意供給食物和水。在整個研究期間采取12小時光照和黑夜的周期。4小時禁食后，從小鼠收集血樣。對顯示300-500mg/dl之間的血糖水平的小鼠進(jìn)行分組(8-10只/組)，使得各組的平均血糖水平和組內(nèi)差異接近相同。分組后，在各組中的小鼠接受10天的0.5%CMC溶劑、標(biāo)準(zhǔn)化合物或測試化合物的處理。羅格列酮用作標(biāo)準(zhǔn)。4小時禁食后，使用異氟烷(吸入麻醉藥)麻醉小鼠，并通過眼球后血管叢收集血樣。在4。C以7000rpm離心收集的血樣IO分鐘；分離的血漿使用診斷試劑盒(Diasys，Germany)對血糖進(jìn)行評估。使用下面公式用對照組對處理組的血糖水平進(jìn)行歸一化，所述公式解釋了對照組中的變化。用于歸一化的公式為*:{1-(對照組在第IO天與第O天的平均血糖水平的比值)/(處理組在第IO天與第O天的血糖水平的比值)}xlOO。表4總結(jié)了分析結(jié)果。表4:遺傳性糖尿病必/必BL/6J小鼠中血糖水平的降低系列號在必/必小鼠中測試的化合物在d懸小鼠中測試的羅格列酮化合物編號劑量(IO天)用對照歸一化*劑量(10天)用對照歸一化*011100mpkbid46.07±4.555mpkbid55.73±4.460214100mpkbid無活性5mpkbid53.34±4.11用于歸一化的公式:*:{1-(對照組在第IO天與第O天的平均血糖水平的比值)/(處理組在第IO天與第O天的血糖水平的比值)}xlOO。結(jié)論本發(fā)明的代表化合物在糖尿病動物模型中顯示出明顯的葡萄糖降低活性。實(shí)施例22抗肥胖的評估50按文獻(xiàn)PCT公開WO2003086306設(shè)計(jì)分析試驗(yàn)，該文獻(xiàn)的公開通過引用引入有關(guān)分析的記載。(a)急性研究雄性C57B16/J小鼠，重量20-25g，在動物設(shè)備中單獨(dú)飼養(yǎng)?？扇我猥@得水和食物(AmrutLaboratoryAnimalfeed，Sangli,Maharashtra,India)。在研究前一天，稱重動物，并分成具有類似的平均體重的處理組。為了實(shí)驗(yàn)，使動物禁食過夜16小時。腹膜內(nèi)給予動物鹽水溶劑(10mL/kg)中的測試化合物(100mg/kg)或?qū)φ諛?biāo)準(zhǔn)物(西布曲明，3mg/kg)。給藥半小時后，在食物杯中給予動物預(yù)稱重的食物。在各個不同時間點(diǎn)測量遺留在杯中的食物。評估標(biāo)準(zhǔn)化合物和測試化合物在加入食物后2、4、6和24小時對于禁食的瘦C57B16/J小鼠的效應(yīng)。圖l表示了分析結(jié)果。結(jié)論化合物1和化合物11對于C57B16/J小鼠在加入食物后2小時抑制食物攝取方面是有效的(***p<0.001相對于溶劑處理的對照)。(b)慢性研究按文獻(xiàn)BritishJournalofPharmacology,132，1898-1904，2001設(shè)計(jì)分析試驗(yàn)，該文獻(xiàn)的公開通過引用引入有關(guān)分析的記栽。將雄性C57B16/J小鼠(3-4周鼠齡)以每籠10只動物的組在動物設(shè)備中飼養(yǎng)。任意提供高脂肪飲食(D12451ResearchDietsInc.,NewBrunswick,NJ08901,USA)(45%的千卡熱量來自脂肪)和水14周。這一時期后，在籠中單獨(dú)飼養(yǎng)動物。稱重動物，并分成具有類似的體重的組。使動物適應(yīng)實(shí)驗(yàn)程序2天。在10:00h-12:00h之間腹膜內(nèi)給予動物10mL/kg的0.5%CMC溶劑中的測試化合物(200mg/kg)或標(biāo)準(zhǔn)物(西布曲明，3mg/kg)的劑量。給藥后，食物杯中給予動物預(yù)稱重的食物。每天正好給藥前記錄遺留在杯中的食物的重量和體重。計(jì)算體重和累積的食物攝取的變化。結(jié)果顯示在圖2和圖3中。結(jié)論1.化合物1在處理的10天中，有效地減少飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)小鼠的累積食物攝取。(***p<0.001,**p<0.01，*p<0.05相對于溶劑處理的對照)。2.化合物1在處理的10天中，有效地減少飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)小鼠的累積體重增加。(***p<0.001,**p<0.01,*p<0.05相對于溶劑處理的對照)。應(yīng)該指出，除非內(nèi)容另外明確指出，如本說明書和所附的權(quán)利要求書所用的，單數(shù)形式"一"("a,""an，")和該("the")包括復(fù)數(shù)指代。因此，例如，所稱的包含"一種化合物"的組合物包括兩種或多種化合物的混合物。也應(yīng)該指出，除非內(nèi)容另外明確指出，術(shù)語"或"一般包括"和/或"的意義。所有本說明書中的公開文獻(xiàn)和專利申請表明本發(fā)明所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)水平。本發(fā)明參照各種特定的和優(yōu)選的實(shí)施方式和技術(shù)進(jìn)行了說明。但是，應(yīng)該理解，在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)，可以做出許多變化和改進(jìn)。5權(quán)利要求1.一種通式(I)的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物式(I)其中，Ar是由雜環(huán)基或雜芳基取代的苯基；B是-O-、-S-或-NH-；R1是氫；R2是S(O)2R4或C(O)(CH2)n-C(O)OR5；R3是鹵素、氰基、(CO)OR6或C(O)NR7R8；R4是芳基；R5是氫、(C1-C6)烷基或芳基；R6是氫或(C1-C4)烷基；R7和R8獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基；n是1-3的整數(shù)。2.如權(quán)利要求1所述的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，Ar是由雜環(huán)基取代的苯基；B是-O-、-S-或-NH-;W是氫；R2是S(0)2R4或C(0)(CH2)n-C(0)OR5;R3是卣素、氰基、(CO)OR6或C(0)NR7r8;R"是芳基；Rs是氫、(d-C6)烷基或芳基；溶劑合物式(I)W是氫或(Q-C4)烷基；R7和R8獨(dú)立地為氬或(d-C6)烷基；n是1-3的整數(shù)。3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，Ar是由雜環(huán)基取代的苯基；B是氧；W是氫；r1s(0)2R4;Rs是囟素；W是芳基。4.如前述權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)所述的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，Ar是由雜環(huán)基取代的苯基；如苯基部分與B連接的哌嗪基取代的苯基；B是氧；W是氫；R^S(0)2R4;R是氯；R"是4-甲基苯基、2-氯-4-三氟曱基苯基、3-氯-4-曱基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2，5-二曱氧基苯基、4-曱氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氯-4-三氟曱基苯基、3-氯-4-甲基苯基、2-氟-4-氯苯基或4-氰基苯基。5.如前述權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，Ar是苯基部分與B連接的4-(哌嗪-l-基)苯基；B是氧；W是氫；r1S(0)2R4;R3是氯；R4是2，4-二氯苯基。6.如前述權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，Ar是苯基部分與B連接的4-(4-乙?；?哌嗪-l-基)苯基；B是氧；W是氫；RlS(0)2R4;R3是氯；114是4-曱基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、4-曱氧基苯基、4-三氟曱氧基苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、3，4-二氯苯基或2-氯-4-三氟曱基苯基。7.如前述權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，Ar是苯基部分與B連接的3-(4-曱基-哌嗪-l-基)苯基；B是氧；W是氫；RlS(0)2R4;R3是氯；R"是4-甲氧基苯基或2,4-二氟苯基。8.如權(quán)利要求1所述的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，Ar是由雜芳基取代的苯基；B是-O-、-S-或-NH-;R1是氫；R2是S(0)2R4或C(0)(CH2)n-C(0)OR5;R3是囟素、氰基、(CO)OR6或C(0)NR7r8;R"是芳基；W是氫、(CrC6)烷基或芳基；RS是氫或(CrCO烷基；R7和R8獨(dú)立地為氫或(d-C6)烷基；n是1-3的整數(shù)。9.如權(quán)利要求1或8所述的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，Ar是由雜芳基取代的苯基；B是氧；W是氫；RlS(0)2R4;R3是氯；R"是芳基。10.如權(quán)利要求8或9所述的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，Ar是苯基部分與B連接的6-(2-苯并[d]噻唑-2-基)苯基；B是氧；W是氫；R1s(0)2R4;R3是氯；W是4-曱基苯基、3，4-二曱氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、4-曱氧基苯基、4-三氟曱氧基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基或2-氯-4-三氟曱基苯基。11.如權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)所述的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，Ar是苯基部分與B連接的6-(2-苯并[d]噻唑-2-基)苯基；B是氧；W是氫；RSS(0)2R4;R3是氯；R"是4-甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、3，4-二氯苯基或2-氯-4-三氟甲基苯基。12.如權(quán)利要求1或2所述的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，Ar是苯基部分與B連接的雜環(huán)基取代的苯基；B是氧；R'是氫；R2是C(0)(CH2)n-C(0)OR5;R3代表卣素、氰基、(CO)OR6或C(0)NR7R8;RS是氫、(d-C6)烷基或芳基；R"是氫或(CVC4)烷基；R和R8獨(dú)立地為氫或(CrC6)烷基；n是1-3的整數(shù)。13.如權(quán)利要求l、2或12所述的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，Ar是苯基部分與B連接的4-(4-乙?；?哌嗪-l-基)苯基；B是氧；W是氫；r2是C(0)(CH2)2畫C(0)OR5;R3是氯；R5是氫。14.如前述權(quán)利要求1-13中的任一項(xiàng)所述的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，所述化合物是N-(6-(4-(4-乙?；?。秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；?。秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-曱氧基苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙酰基哌。秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3,4-二曱氧基-苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；哙?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,5-二曱氧基-苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3,4-二氯苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙酰基哌溱-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-(三氟曱氧基)苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙酰基哌。秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-曱基苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；哙?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，2，4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌。秦-l-基)苯氧基)p比啶-3-基)苯磺酰胺，N-0氯A-(3-(豐甲基哌。秦-l-基)苯氧基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺N-(5-氯-6-(3-(4-甲基哌,-l-基)苯氧基)p比啶-3-基)-4-曱氧基苯磺酰胺酸胺胺胺4-(6-(4-(4-乙?；哙?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,4-二氯苯磺酰N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-曱氧基苯磺酰N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3,4-二氯苯磺酰N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟曱基)苯磺酰胺。15.如前述權(quán)利要求1-13中的任一項(xiàng)所述的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，所述化合物是N-(6-(4-(4-乙?；?秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,4-二氯苯磺酰胺，2，4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌嗪-l-基)苯氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，4<6=(4《4=乙?；咪谛』?苯氧基)，5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸。16.—種制備通式(I)的化合物的方法其中，Ar是由雜環(huán)基或雜芳基取代的苯基；B是-O-、-S-或-NH-;R3是卣素、氰基、(CO)OR6或C(0)NR7R8;R"是氫或(d-Ct)烷基；R7和R8獨(dú)立地為氫或(d-C6)烷基；W是H,R2是S(0)2R4,R4是芳基；該方法包括a)將其中Hal是氟、氯、溴或碘的通式(II)的化合物:在堿如碳酸銫的存在下，與式(III):Ar-BH的化合物反應(yīng)，以獲得通式(IV)的化合物；式(I)式(II)式(iv)b)將上述式(IV)的硝基化合物還原，以獲得相應(yīng)的通式(V)的氨基化合物；式(V)c)在堿的存在下，將通式(V)的氨基化合物與其中Hal是氟、氯、溴或碘的Hal-S02R"反應(yīng)，以獲得式(I)的化合物；和d)任選地，將產(chǎn)生的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可以接受的鹽。17.—種制備通式(I)的化合物的方法R3式(I)其中，Ar是由雜環(huán)基或雜芳基取代的苯基；B是-O-、-S-或-NH-;R3是自素、氰基、(CO)OR6或C(0)NR7R8;J^是氫或(CrCO烷基；R7和R8獨(dú)立地為氬或(Q-C6)烷基；R1是H,R2是C(0)(CH2)n-C(0)OR5，n是1-3的整數(shù)，且R5是氫、(d-C6)烷基或芳基；該方法包括a)將其中Hal是氟、氯、溴或碘的通式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(II)在堿如碳酸銫的存在下，與式(III):Ar-BH的化合物反應(yīng)，以獲得通式(IV)的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(IV)b)將上述式(IV)的硝基化合物還原，以獲得相應(yīng)的通式(V)的氨基化合物；C)將上述通式(V)的氨基化合物與酸酐[(CH2)n(CO)20]回流，以獲得其中R2是-C(0)(CH2)n畫C(0)OH的式(I)的酸，且n是1-3的整數(shù);d)任選地，將式(I)的酸轉(zhuǎn)化為其中，R2是-C(0)(CH2)n-C(0)OR5的式(I)的酯，n是l-3的整數(shù)，且RS是(d-C0烷基或芳基；和e)任選地，將產(chǎn)生的酸或酯轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可以接受的鹽。18.—種藥物組合物，其包含治療有效量的如前述權(quán)利要求1-15中的任一項(xiàng)所述的通式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。19.一種藥物組合物，其包含治療有效量的如前述權(quán)利要求1-15中的任一項(xiàng)所述的通式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的式(V)鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，和至少一種另外的藥學(xué)活性化合物，連同藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。20.—種產(chǎn)生藥物組合物的方法，其包括將至少一種如前述權(quán)利要求1-15中的任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物和/或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，和藥學(xué)上適合且生理耐受的賦形劑，及如果合適的話，另外的合適的活性化合物、添加劑或輔劑制成適當(dāng)?shù)氖┯眯问健?1.—種治療與胰島素抵抗或高血糖癥有關(guān)的代謝障礙的方法，包括向需要治療的哺乳動物施用治療有效量的式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述與胰島素抵抗或高血糖癥有關(guān)的代謝障礙包括2型糖尿病、肥胖、葡萄糖不耐癥、血脂異常、高胰島素血癥、動脈粥樣硬化疾病、多嚢卵巢綜合癥、冠狀動脈病、高血壓、老化、非酒精性脂肪肝疾病、感染、癌癥或中風(fēng)。23.如權(quán)利要求21或22所述的方法，其中，所述與胰島素抵抗或高血糖癥有關(guān)的代謝障礙是2型糖尿病。24.如權(quán)利要求21或22所述的方法，其中，所述與胰島素抵抗或高血糖癥有關(guān)的代謝障礙是肥胖。25.如前述權(quán)利要求1-15中的任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物在制備治療哺乳動物的與胰島素抵抗或高血糖癥有關(guān)的代謝障礙的藥物中的用途。26.如權(quán)利要求25所述的用途，其中，所述與胰島素抵抗或高血糖癥有關(guān)的代謝障礙包括2型糖尿病、肥胖、葡萄糖不耐癥、血脂異常、高胰島素血癥、動脈粥樣硬化疾病、多嚢卵巢綜合癥、冠狀動脈病、高血壓、老化、非酒精性脂肪肝疾病、感染、癌癥或中風(fēng)。27.如權(quán)利要求25或26所述的用途，其中，所述與胰島素抵抗或高血糖癥有關(guān)的代謝障礙是2型糖尿病。28.如權(quán)利要求25或26所述的用途，其中，所述與胰島素抵抗或高血糖癥有關(guān)的代謝障礙是肥胖。29.如權(quán)利要求25或26所述的用途，其中，所述式(I)化合物是以下化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物N-(6-(4-(4-乙?；?。秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,4-二氯苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；哙?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-曱氧基苯磺酰胺，^(6-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二曱氧基-苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；摺Ｇ?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,5-二曱氧基-苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙酰基哌。秦-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；咪?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3,4-二氯苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；?。秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-(三氟曱氧基)苯石黃酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；?。秦-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-曱基苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙酰基哌。秦-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，N-(6-(4-(4-乙?；咪?1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，2，4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌。秦-l-基)苯氧基)p比啶-3-基)苯磺酰胺，N-(5-氯-6-(3-(4-曱基哌。秦-l-基)苯氧基)p比啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，N—(5-氯-6-(3-(4-曱基哌。秦-l-基)苯氧基)p比啶-3-基)-4-曱氧基苯磺酰胺，4-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸，N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，^(6-(2-(苯并[(1]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-曱氧基苯磺酰胺，N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3,4-二氯苯磺酰胺，或N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺。30.如權(quán)利要求25或26所述的用途，其中，所述式(I)化合物是以下化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物N-(6-(4-(4-乙?；哙?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2,4-二氯苯磺酰胺，2，4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌嗪-l-基)苯氧基)p比啶-3-基)苯磺酰胺，4-(6-(4-(4-乙?；哙?l-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸。31.如前述權(quán)利要求1-15中的任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物在制備治療哺乳動物的與胰島素抵抗或高血糖癥有關(guān)的代謝障礙的藥物中的用途，所述藥物制備成與至少一種其它藥學(xué)活性化合物相繼或同時施用。32.如權(quán)利要求1-15中的任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物在治療需要治療的哺乳動物的與胰島素抵抗或高血糖癥有關(guān)的代謝障礙中的用途。33.如權(quán)利要求32所述的用途，其中，所述與胰島素抵抗或高血糖癥有關(guān)的代謝障礙包括2型糖尿病、肥胖、葡萄糖不耐癥、血脂異常、高胰島素血癥、動脈粥樣硬化疾病、多嚢卵巢綜合癥、冠狀動脈病、高血壓、老化、非酒精性脂肪肝疾病、感染、癌癥和中風(fēng)。全文摘要本發(fā)明提供了通式(I)代表的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其用于治療與胰島素抵抗或高血糖癥相關(guān)的代謝障礙。本發(fā)明也涉及制備式(I)的化合物和含有該化合物的藥物組合物的方法。文檔編號C07D213/75GK101547902SQ200780039809公開日2009年9月30日申請日期2007年9月20日優(yōu)先權(quán)日2006年9月21日發(fā)明者N·德卡,R·A·瑪里塔,S·R·巴賈里,S·哈里哈蘭申請人:皮拉瑪生命科學(xué)有限公司