專利名稱：：作為單胺再攝取抑制劑的苯并氮雜衍生物的制作方法作為單胺再攝取抑制劑的苯并氮雜革衍生物本發(fā)明涉及苯并氮雜蕈類的化合物以及使用它們的方法。具體而言，本發(fā)明的化合物用于治療與單胺再攝取抑制劑有關(guān)的疾病。本發(fā)明涉及式I的化合物其中Ar是任選地被取代的巧l味基;氫；或C^烷基；且氫；Ci-6坑氧基;鹵素；囟代C^6烷基；雜烷基；Cl6烷基磺?；?氛基;氨基；Cw烷基氨基；二-C^烷基氨基；選自哌溱基、哌咬基、吡咯烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基和四氫呋喃基的雜環(huán)基，其各自任選地被取代；選自哌嚷基-C^烷基、哌咬基-CL6烷基、吡咯烷基-C,-6烷基、嗎啉基-Q-6烷基、硫嗎啉基-d-6烷基、四氫吡喃基-d-6烷基和四氫呋喃基-C"烷基的雜環(huán)基-CL6烷基，其中的雜環(huán)基部分各自任選地被取代；-(CH2)m-C(0)-NRaRb;-(CH2)m-S02-NRaRb;-(CH2)m-C(0)-ORc;-NRdC(0)Re;-NRdS02-Re;-0-C(0)-Re;-0-C(0)-NRaRb;-NRd-C(0)-NRaRb;或-NRd-C(0)-ORc;其中m是O或l且Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨(dú)立地是氫或6烷基。還提供了制備本發(fā)明化合物的方法、包含本發(fā)明化合物的藥物組合物以及使用本發(fā)明化合物治療單胺再攝取抑制劑介導(dǎo)的疾病的方法。長(zhǎng)時(shí)間以來，認(rèn)為單胺缺乏與抑郁、焦慮和其它病癥有關(guān)(參見，例如:Charney等人，J.Clin.Psychiatry(1998)59，1-14;Ddgado等人，丄Clin.Psychiatry(2000)67，7-11;Resser等人，Depress.Anxiety(2000)12(增補(bǔ)本1)2-19;和Hirschfeld等人，J.Clin.Psychiatry(2000)61，4-6。具體地講，血清素(5-羥色胺)和去甲腎上腺素被看作是在情緒調(diào)節(jié)中起重要作用的關(guān)鍵的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)。選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRI)如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭和依地普侖已經(jīng)被用來治療抑郁癥(Masand等人，Harv.Rev.Psychiatry(1999)7，69-84)。已經(jīng)用去甲腎上腺素再攝取抑制劑如瑞波西汀、阿托西汀、地昔帕明和去甲替林來有效地治療抑郁癥、注意力缺陷障礙和多動(dòng)癥(Scates等人，Ann.Pharmacother.(2000)34，1302-1312;Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.(1997)340，249-258)。與僅增強(qiáng)血清素或去曱腎上腺素的神經(jīng)傳遞相比，在抑郁癥和焦慮癥的藥物治療中同時(shí)增強(qiáng)血清素和去甲腎上腺素的神經(jīng)傳遞被認(rèn)為具有協(xié)同作用(Thase等人，Br.J.Psychiatry(2001)178,234，241;Tran等人，J.Clin.Psychopharmacology(2003)23,78-86)。目前正在開發(fā)用于治療抑郁癥和焦慮癥的血清素和去甲腎上腺素的雙重再攝取抑制劑，如度洛西汀、米那普侖和文拉法辛(Mallinckrodt等人，J.Clin.Psychiatry(2003)5(1)19-28;Bymaster等人，ExpertOpin.Investig.Drugs(2003)12(4)531-543)。血清素和去甲腎上腺素的雙重再攝取抑制劑還可有效治療精神分裂癥和其它精神病、運(yùn)動(dòng)障礙、藥物成癮、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、強(qiáng)迫行為、注意力缺陷障礙、驚恐發(fā)作、社交恐怖癥、進(jìn)食障礙如肥胖、厭食癥、食欲過盛和"狂飲-進(jìn)食"、應(yīng)激、高血糖癥、高脂血癥、非胰島素依賴型糖尿病、癲癇發(fā)作病癥如癲癇，以及治療與由中風(fēng)、腦外傷、腦缺血、頭部損傷和腦溢血所導(dǎo)致的神經(jīng)學(xué)損傷有關(guān)的病癥。血清素和去甲腎上腺素的雙重再才聶取抑制劑還可治療泌尿道的病癥和疾病狀態(tài)，以及治療疼痛和炎癥。更近以來，抑制去曱腎上腺素、血清素和多巴胺再4聶取的"三重再才聶取，，抑制劑("廣語的抗抑郁藥")已經(jīng)被認(rèn)為在治療抑郁癥和其他CNS的適應(yīng)證中有效(Beer等人，/a,"/c"/尸/^"r附"ato^(2004)44:1360-1367;Skolnick等人，￡wJ戶/mmiflco/.(2003)Feb14;461(2畫3):99-104)。因此，需要作為血清素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺再4氛取抑制劑和/或血清素、去甲腎上腺素和/或多巴胺的雙重再才聶取抑制劑、或去甲腎上腺素、血清素和多巴胺三重再攝取抑制劑的有效化合物及其制備方法和使用該類化合物來治療抑郁癥、焦慮癥、泌尿生殖系統(tǒng)病癥、疼痛和其它病癥的方法。本發(fā)明滿足了這些需要。定義9除非另有說明，否則在本申請(qǐng)(包括說明書和權(quán)利要求書)中所用的下列術(shù)語具有下文所給出的定義。必需注意的是，除非另有清楚的說明，否則用于本說明書和所附權(quán)利要求書中的單數(shù)形式"一個(gè)"、"一種"和"該"等包括復(fù)數(shù)指示物。"激動(dòng)劑"指的是增強(qiáng)另一種化合物或受體位點(diǎn)的活性的化合物。"烷基"指的是僅由碳和氫原子組成的具有1至12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴部分。"低級(jí)烷基"指的是1至6個(gè)碳原子的烷基，即CrC6烷基。烷基的實(shí)例非限制性地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。"支鏈烷基，，指的是異丙基、異丁基、叔丁基。"亞烷基"指的是1至6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。"烷氧基"指的是式-OR的部分，其中R是本文所定義的烷基。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例非限制性地包括曱氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。"烷氧基烷基"指的是式-R，-R"的部分，其中R'是亞烷基且R"是本文所定義的烷氧基。烷氧基烷基的實(shí)例包括例如2-曱氧基乙基、3-甲氧基丙基、l-甲基-2-甲氧基乙基、l-(2-曱氧基乙基)-3-甲氧基丙基和l-(2-曱氧基乙基)-3-甲氧基丙基。"烷基羰基"指的是式-R'-R"的部分，其中R'是羰基，即-C(O)R"且R"是本文所定義的烷基。"烷基磺酰基"指的是式-R'-R"的部分，其中R'是-SOr且R"是本文所定義的烷基。"烷基磺?；榛?指的是式Ra-S02-Rb-的部分，其中Ra是烷基且Rb是本文所定義的亞烷基。烷基磺?；榛膶?shí)例包括例如3-曱磺酰基丙基、2-曱磺?；一?-曱磺?；?。"烷基磺酰氧基，，指的是式R3-S02-O-的部分，其中Ra是本文所定義的烷基。"拮抗劑"指的是減弱或阻止另一種化合物或受體位點(diǎn)的作用的化合物。"芳基，，指的是由單-、二-或三環(huán)芳環(huán)組成的單價(jià)環(huán)狀芳烴部分。所述芳基可以如本文所定義的那樣任選地纟皮取代。芳基部分的實(shí)例非限制性地包括任選地被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、奠基、苯氧基苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基異亞丙基、苯并二嗝烷基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并"惡，秦基、苯并P惡噪酮基、苯并哌咬基、苯并哌溱基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。"芳氧基"指的是式-OR的部分，其中R是本文所定義的芳基部分?？梢曰Q使用的"芳基烷基"和"芳烷基"指的是基團(tuán)-RaRb，其中Ra是亞烷基且Rb是本文所定義的芳基；例如，苯基烷基如千基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實(shí)例。"芳烷氧基"指的是式-OR的部分，其中R是本文所定義的芳烷基部分。"氰基烷基"指的是式-R'-R"的部分，其中R，是本文所定義的亞烷基且R"是氰基或腈。"環(huán)烷基"指的是由單-或二環(huán)組成的單價(jià)飽和碳環(huán)部分。除非另有特別說明，否則環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，其中各取代基獨(dú)立地是羥基、烷基、烷氧基、卣素、卣代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基部分的實(shí)例非限制性地包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物?？梢曰Q使用的"環(huán)烷基氧基，，或"環(huán)烷氧基，，指的是式-OR的基團(tuán)，其中R是如本文所定義的環(huán)烷基。環(huán)烷氧基的實(shí)例包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。"環(huán)烷基烷基"指的是式-R'-R"的部分，其中R'是亞烷基且R"是本文所定義的環(huán)烷基。可以互換使用的"環(huán)烷基烷氧基，，或"環(huán)烷基烷基氧基，，指的是式-OR的ii基團(tuán)，其中R是如本文所定義的環(huán)烷基烷基。環(huán)烷基烷氧基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基等。"雜烷基"指的是本文所定義的烷基，包括支鏈C4-CV烷基，其中一、二或三個(gè)氫原子被獨(dú)立地選自-OR3、-NRbRct-S(0)nRd(其中n是0至2的整數(shù))的取代基所代替，應(yīng)當(dāng)清楚的是該雜烷基的連接點(diǎn)是通過碳原子連接的，其中Ra是氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Re各自獨(dú)立地是氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當(dāng)ii是0時(shí)，Rd是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，并且當(dāng)n是l或2時(shí)，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被瓮榛被蚨榛被?。代表性的實(shí)例非限制性地包括2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-l-羥基曱基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-l-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-曱基磺酰基乙基、氨基磺?；谆被酋；一被酋；趸被酋；谆?、甲基氨基磺?；一?、甲基氨基磺?；?。雜烷基的亞類或優(yōu)選的雜烷基是如本文所述的卣代烷基和羥基烷基。"雜芳基"指的是5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)包含一、二或三個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子而剩余的環(huán)原子是C的芳環(huán)，應(yīng)當(dāng)清楚的是，該雜芳基的連接點(diǎn)應(yīng)當(dāng)位于芳環(huán)上。該雜芳基環(huán)可以如本文所定義的那樣任選地,皮取代。雜芳基部分的實(shí)例非限制性地包括任選地被取代的咪唑基、嚅唑基、異嚅唑基、噻唑基、異瘞唑基、嚅二唑基、塞二哇基、吡漆基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并P惡唑基、苯并喵二唑基、苯并瘞唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三喚基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹溱基、萘啶基、蝶史基、寸唑基、氮雜革基、二氮雜革基、吖咬基等，包括其部分氫化的衍生物?？梢曰Q使用的"雜芳基烷基"和"雜芳烷基，，指的是基團(tuán)-RaRb，其中Ra是亞烷基且Rb是本文所定義的雜芳基。可以互換使用的術(shù)語"卣代，，和"卣素，，指取代基氟、氯、溴或碘。"囟代烷基"指的是其中一個(gè)或多個(gè)氫被相同或不同的卣素代替的如本文所定義的烷基。卣代烷基的實(shí)例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CC13、全氟烷基(例如-CF3)等。"卣代烷氧基"指的是式-OR的部分，其中R是本文所定義的囟代烷基部分。卣代烷氧基部分的實(shí)例非限制性地包括三氟曱氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。"羥基烷基"指的是雜烷基的子集，并且特別是指被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一、二或三個(gè)羥基所取代的本文所定義的烷基部分，條件是同一個(gè)碳原子不能攜帶一個(gè)以上的羥基。典型的實(shí)例非限制性地包括羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、l-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、2-羥基-l-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基曱基)-3-羥基丙基。"雜環(huán)氨基"指的是其中至少一個(gè)環(huán)原子是N、NH或N-烷基并且剩余的環(huán)原子形成亞烷基的飽和環(huán)。"雜環(huán)基，，指的是由一至三個(gè)環(huán)組成的包含一、二、三或四個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)的單價(jià)飽和基團(tuán)。所述雜環(huán)基可以如本文所定義的那樣任選地被取代。雜環(huán)基的實(shí)例非限制性地包括任選地被取代的哌啶基、哌嚷基、高派溱基、氮雜蕈基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、歧溱基、嘧咬基、哺唑烷基、異嚅唑烷基、嗎啉基、瘞唑烷基、異噻唑烷基、查寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并哺唑烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氫會(huì)啉基、二氫異喹啉基、四氫壹啉基、四氫異會(huì)啉基等。"雜環(huán)基烷基"是指-R，-R"，其中R，是亞烷基且R"是如本文所述的雜環(huán)基。當(dāng)與"芳基"、"苯基"、"雜芳基"(包括吲哚基如吲哚-l-基、吲味-2-基和吲哚-3-基、2，3-二氫吲哚基如2，3-二氫吲哚-1-基、2，3-二氫吲哚-2-基和2，3-二氫吲味-3-基、吲唑基如丐l唑-l-基、丐|哇-2-基和丐1喳-3-基、苯并咪唑基如苯并咪唑-l-基和苯并咪唑-2-基、苯并呋喃基如苯并呋喃-2-基和苯并呋喃-3-基、苯并噻吩基如苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基、苯并嗜、唑-2-基、苯并噻唑-2-基、噻吩基、呋喃基、吡咬基、嘧咬基、咬噪基、吡溱基、哺唑基、噻唑基、異嚅唑基、異瘞唑基、咪唑基、吡唑基和會(huì)啉基)或"雜環(huán)基"聯(lián)用時(shí)，"任選地被取代的"指的是任選地獨(dú)立地被一至四個(gè)取代基、優(yōu)選一或兩個(gè)取代基取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，所說的取代基選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氰基、硝基、雜烷基、氨基、?；被?、單-烷基氨基、二-烷基氨基、羥基烷基、烷氧基烷基、千氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、烷基磺酰氧基、任選地被取代的參吩基、任選地被取代的吡唑基、任選地被取代的吡啶基、嗎啉_4-基羰基、-(CH2)q-S(0)rRf;-(CH2)q-NRgRh;-(CH2)q-C(=0)-NRgRh;(CH2)q-C(=0)-C(=0)-NRgRh;-(CH2)q-S02-NRgRh;(CH2)q畫N(Rf)-C(-0)國Ri;-(CH2)q-C(=0)-Ri;或-(CH2)q-N(Rf)-S02誦Rg;其中q是0或l，r是0至2，Rf、Rg和R"各自獨(dú)立地是氫或烷基，并且各Ri獨(dú)立地是氫、烷基、羥基或烷氧基。"任選地被取代的"優(yōu)選地表示任選地獨(dú)立地被一至四個(gè)取代基、優(yōu)選一或兩個(gè)取代基取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、卣素、卣代烷基、閨代烷氧基、氰基、硝基、雜烷基、氨基、?；被?、單-烷基氨基、二-烷基氨基、羥基烷基、烷氧基烷基、千氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、烷基磺酰氧基、噻吩基、吡唑基、吡淀基、嗎啉-4-基羰基、(CH2)q-S(0)rRf;(CH2)qNRgRh;(CH2)qC(=0)-NRgRh;(CH2)q-C(=0)-C(=0)-NRgRh;-(CH2)qS02NRgRh;(CH2)q-N(Rf)-C(=0)-Ri;(CH2)q-C(=0)-Ri;或畫(CH2)q-N(Rf)-S02-R"其中q是O或l,r是0至2，Rf、Rg和Rh各自獨(dú)立地是氫或烷基，并且各RJ獨(dú)立地是氫、烷基、羥基或烷氧基。"離去基團(tuán)"指的是具有合成有機(jī)化學(xué)中與其有關(guān)的常規(guī)含義的基團(tuán)，即，在取代反應(yīng)條件下可以被置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例非限制性地包括卣素、鏈烷基-或亞芳基磺酰氧基，如曱磺酰氧基，乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基，二卣代膦酰氧基、任選地被取代的節(jié)氧基、異丙氧基、酰氧基等。"調(diào)節(jié)劑"指的是與靶點(diǎn)相互作用的分子。所說的相互作用非限制性地包括本文所定義的激動(dòng)劑、拮抗劑等。"任選的"或"任選地"指的是隨后所描述的事件或情形可能發(fā)生但不一定發(fā)生，并且該描述包括所說的事件或情形發(fā)生和不發(fā)生的情況。"疾病"和"疾病狀態(tài)"指的是任何疾病、情況、癥狀、病癥或適應(yīng)征。"惰性有機(jī)溶劑"或"惰性溶劑"指的是在所述的與其相關(guān)的反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，包括例如苯、曱苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔-丁醇、二嚅烷、吡啶等。除非進(jìn)行了相反的說明，否則在本發(fā)明的反應(yīng)中所用溶劑均為惰性溶劑。"可藥用的"指的是可用于制備藥物組合物的物質(zhì)，其通常是安全、無毒的并且在生物學(xué)或其它方面沒有不利影響，并且包括對(duì)于獸醫(yī)以及人類藥用而言是可接受的?；衔锏?可藥用鹽"是指如本文所定義的可藥用的并且具有母體化合物所需的藥理學(xué)活性的化合物。所述的這類鹽包括與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽或者與有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥乙酸、羥基萘?xí)跛帷?-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對(duì)-曱苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成鹽；或當(dāng)所述的母體化合物中存在酸性質(zhì)子時(shí)，酸性質(zhì)子被金屬離子如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子代替所形成的鹽或者與有機(jī)堿或無機(jī)堿配位形成的鹽。可接受的有機(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基三丁醇等。可接受的無才幾堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氬氧化鈉。優(yōu)選的可藥用鹽是由乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鐘、铞、鋅和鎂形成的鹽。應(yīng)當(dāng)清楚的是，在提及可藥用鹽時(shí)還包括本文所定義的同一酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑化物)或結(jié)晶形式(多晶型物)。在這里可以互換使用的術(shù)語"前藥，，和"前體藥物，，指的是當(dāng)該類前體藥物向哺乳動(dòng)物個(gè)體給藥時(shí)能在體內(nèi)釋放式I的活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前體藥物是通過可以在體內(nèi)被裂解從而釋放出所說的母體化合物的方式，對(duì)式I化合物中所存在的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)進(jìn)行修飾來進(jìn)行制備的。前體藥物包括其中式I化合物中的羥基、氨基或巰基被結(jié)合到可以在體內(nèi)被裂解從而分別產(chǎn)生游離的羥基、氨基或巰基的任何基團(tuán)上的式I化合物。前體藥物的實(shí)例非限制性地包括式I化合物中羥基官能團(tuán)的酯類(例如，乙酸酯、曱酸酯和苯曱酸酯衍生物)、氨基甲酸酯類(例如，N，N-二曱基氨基羰基)；氨基官能團(tuán)的N-?；苌?例如N-乙酰基)、N-曼尼希堿、希夫堿和烯胺酮類；式I化合物中酮和酪官能團(tuán)的肟類、縮醛、縮酮和烯醇酯類等，參見Bundegaard,H."前體藥物的設(shè)計(jì)(DesignofProdrugs)，，l-92頁，Elsevier,紐約-牛津大學(xué)(1985)等。"保護(hù)基團(tuán)"或"保護(hù)基"是指在合成化學(xué)中與其相關(guān)的常規(guī)含義中，選擇性阻斷多官能團(tuán)化合物的某個(gè)反應(yīng)部位從而使得另一個(gè)未被保護(hù)的反應(yīng)部位上可以選擇性地進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)。本發(fā)明的某些方法依賴于保護(hù)基團(tuán)來阻斷反應(yīng)物中存在的反應(yīng)性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語"氨基保護(hù)基團(tuán)"和"氮保護(hù)基"在這里可以互換使用并且指的是那些在合成過程中用于保護(hù)氮原子避免發(fā)生不希望的反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)。氮保護(hù)基的實(shí)例非限制性地包括三氟乙酰基、乙酰氨基、千基(Bn)、千氧基羰基(千酯基，CBZ)、對(duì)-甲氧基芐氧基羰基、對(duì)-硝基芐氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道怎樣選擇易于除去并且能經(jīng)受住隨后的反應(yīng)的基團(tuán)。"溶劑化物"指的是包含化學(xué)計(jì)量量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在結(jié)晶固態(tài)捕獲固定摩爾比的溶劑分子從而形成溶16劑化物的傾向。如果所說的溶劑是水，則所形成的溶劑化物是水合物，當(dāng)所說的溶劑是醇時(shí)，所形成的溶劑化物是醇化物。7jC合物是由一分子或多分子水與一分子所述物質(zhì)結(jié)合形成的，其中所說的水保留其H20的分子狀態(tài)，該類結(jié)合能夠形成一種或多種7jC合物。"個(gè)體"指的是哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物指的是哺乳動(dòng)物類的任何成員，其包括但不限于人；非人類靈長(zhǎng)目動(dòng)物如黑猩猩和其它猿類以及猴類；農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動(dòng)物如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒類動(dòng)物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例非限制性地包括鳥類等。術(shù)語"個(gè)體"不代表特定的年齡或性別。與血清素和去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞有關(guān)的"疾病狀態(tài)"包括抑郁癥和焦慮癥，以及精神分裂癥和其它精神病、運(yùn)動(dòng)障礙、藥物成癮、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、注意力缺陷障礙如ADHD、強(qiáng)迫行為、驚恐發(fā)作、社交恐怖癥、進(jìn)食障礙如肥胖、厭食癥、食欲過盛和"狂々大-進(jìn)食"、應(yīng)激、高血糖癥、高脂血癥、非胰島素依賴型糖尿病、癲癇發(fā)作病癥如癲癇，和治療與由中風(fēng)、腦外傷、腦缺血、頭部損傷、腦溢血所導(dǎo)致的神經(jīng)學(xué)損傷有關(guān)的情況，以及泌尿道的病癥和疾病狀態(tài)。這里所用的"抑郁"非限制性地包括重癥抑郁、長(zhǎng)期抑郁、精神抑郁癥以及特征為悲傷、失望、氣餒、"沮喪(blues)"、憂郁、自尊心低、內(nèi)疚和自責(zé)、不與人接觸和軀體癥狀如進(jìn)食和睡眠障礙的精神狀態(tài)。這里所用的"焦慮"非限制性地包括與對(duì)虛構(gòu)的、想象的或夸大的危險(xiǎn)或危害預(yù)期的精神生理學(xué)反應(yīng)有關(guān)的令人不愉快或不希望的情緒狀態(tài)以及身體的并發(fā)狀況，如心律增加、呼吸速率改變、出汗、震顫、虛弱和疲勞、危險(xiǎn)來臨感、無力、憂懼和緊張?？梢耘c"泌尿道的癥狀，，互換使用的"泌尿道的病癥"或"尿路病"指的是泌尿道中的病理學(xué)變化。泌尿道病癥的實(shí)例非限制性地包括壓力性尿失禁、欲望性尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進(jìn)、出口梗阻、尿頻、夜尿癥、尿急、膀胱活動(dòng)過度、骨盆超敏反應(yīng)、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特發(fā)性膀胱超敏反應(yīng)等。可以與"泌尿道的癥狀"互換使用的"與泌尿道有關(guān)的疾病狀態(tài)，，或"泌尿道疾病狀態(tài)"或"尿路病"指的是泌尿道中的病理學(xué)變化，或膀胱平滑肌4^能障礙或其神經(jīng)支配障礙造成的紊亂的尿儲(chǔ)存或排空。所述泌尿道的癥狀非限制性地包括膀胱活動(dòng)過度(也被稱為逼尿肌活動(dòng)過度)、出口梗阻、出口機(jī)能不全和骨盆超敏反應(yīng)。"膀胱活動(dòng)過度"或"逼尿肌活動(dòng)過度"非限制性地包括表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量改變、失禁、排尿閾值、不穩(wěn)定的膀胱收縮、括約肌痙攣狀態(tài)、逼尿肌反射亢進(jìn)(神經(jīng)源性膀胱)、逼尿肌不穩(wěn)定等癥狀學(xué)的變化。"出口梗阻"非限制性地包括良性前列腺肥大(BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤、低流速、排尿啟動(dòng)困難、尿急、恥骨弓上疼痛等。"出口機(jī)能不全"非限制性地包括尿道高移動(dòng)性、內(nèi)因性尿道括約肌缺損、混合型失禁、壓力性尿失禁等。"骨盆超敏反應(yīng)"非限制性地包括骨盆疼痛、間質(zhì)性(細(xì)胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、慢性陰部痛、尿道炎、睪丸痛、膀胱活動(dòng)過度等。"疼痛"指的是由刺激特定的神經(jīng)末梢所產(chǎn)生的多處或少處位置的不適、痛苦或劇痛感。疼痛有許多類型，非限制性地包括閃痛、幻肢痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、混合區(qū)域性疼痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變等(Dorland'sIllustratedMedicalDictionary,第28版，W.B.SaundersCompany,費(fèi)城，PA)。治療疼痛的目標(biāo)是降低所治療個(gè)體感受到的疼痛的嚴(yán)重程度。"神經(jīng)性疼痛"指的是由外周神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能障礙和/或病理改變以及非炎性損害所造成的疼痛。神經(jīng)性疼痛的實(shí)例非限制性地包括熱或機(jī)械痛覺過敏、熱或機(jī)械異常性疼痛、糖尿病性疼痛、夾雜疼痛等。"治療有效量，，指的是當(dāng)向個(gè)體給藥來治療疾病狀態(tài)時(shí)，足以對(duì)所述疾病狀態(tài)發(fā)揮有效治療作用的化合物的量。所說的"治療有效量"將隨著所用的化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康狀況、給藥途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)醫(yī)師的判斷以及其它因素變化。在提及變量時(shí)所用的術(shù)語"如上文所定義"以及"如本文所定義"包括該變量的廣義定義以及優(yōu)選的定義、更優(yōu)選的定義及最優(yōu)選的定義，如果有的話。疾病狀態(tài)的"治療"包括(i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即，使可能出現(xiàn)疾病狀態(tài)或者易感于疾病狀態(tài)但還未經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病狀態(tài)的癥狀的個(gè)體不產(chǎn)生該疾病狀態(tài)的臨床癥狀。(ii)抑制疾病狀態(tài)，即阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的形成，或(iii)緩解疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀出現(xiàn)臨時(shí)性或永久性消退。當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時(shí)，術(shù)語"處理"、"接觸"和"反應(yīng)"指的是在適宜的條件下加入或混合兩種或多種試劑以制備所述和/或所需的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解，產(chǎn)生所述和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)不一定是由開始所加入的兩種試劑的組合直接產(chǎn)生的，即，可在最終導(dǎo)致所述和/或所需產(chǎn)物形成的混合物中產(chǎn)生一種或多種中間體。命名法和結(jié)構(gòu)一般而言，在本申請(qǐng)中所用的命名法是基于AUTONOMTM，第4.0版，一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名法的BdlsteinInstitute電腦化系統(tǒng)。這里所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)是用ISIS2.2版制備的。出現(xiàn)于本文結(jié)構(gòu)式中的碳、氧或氮原子上的任何開放價(jià)鍵表示存在氫原子。在化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在手性碳時(shí)，該結(jié)構(gòu)包括與該手性碳有關(guān)的所有立體異構(gòu)體。這里所提到的所有專利和公開物整體？1入本文作為參考。本發(fā)明提供了式I的化合物19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>I其中Ar是任選地被取代的p引咮基；W是氫；或Cw烷基；且R2是氫；C"6坑基;Ci-6坑氧基;鹵素；卣代d—6烷基；雜d—6烷基；Cw烷基磺?；环栈?氨基；C"烷基氨基；二-d—6烷基氨基；選自哌喚基、哌咬基、吡咯烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基和四氫呋喃基的雜環(huán)基，其各自任選地被取代；選自哌溱基-CL6烷基、哌咬基-d—6烷基、吡咯烷基-Cw烷基、嗎啉基-d—6烷基、硫嗎啉基-d—6烷基、四氫吡喃基-d-6烷基和四氫呋喃基-C^烷基的雜環(huán)基-C^烷基，其中的雜環(huán)基部分各自任選地被取代；(CH2)m-C(0)-NRaRb;(CH2)m-S02-NRaRb;(CH2)m-C(0)-ORc;NRd-C(0)-Re;-NRd-S02-Re;-0-C(0)-Re;0-C(0)-NRaRb;-NRd-C(0)-NRaRb;或-NRd-C(0)ORc;其中m是0或1且Ra、Rb、Re、Rd和Re各自獨(dú)立地是氫或烷基。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的范圍不僅包括各種異構(gòu)體，例如各種光學(xué)異構(gòu)體，還可以以其可形成的多種異構(gòu)體的混合物形式存在。此外，本發(fā)明的范圍還包括式I的化合物的溶劑化物和鹽。在式I的某些實(shí)施方案中，Ar是任選地^皮取代的吲咮-5-基。在式I的某些實(shí)施方案中，W是氫。在式I的某些實(shí)施方案中，Ri是d—6烷基。在式I的某些實(shí)施方案中，W是氫。在式I的某些實(shí)施方案中，所述化合物可以是式la或lb的化合物其中Ar、Ri和I^如本文所定義。在式la或式lb的某些實(shí)施方案中，Ar是任選地被取代的丐|咮-5-基。在式Ia或式Ib的某些實(shí)施方案中，W是氫。在式Ia或式Ib的某些實(shí)施方案中，！^是d-6烷基。在式Ia或式Ib的某些實(shí)施方案中，R"是氫。21在式Ia或式Ib的某些實(shí)施方案中，Ar是任選地被取代的p引咮-5-基且W是氫。在式Ia或式Ib的某些實(shí)施方案中，Ar是任選地被取代的P引咪-5-基，W是氫且W是氫。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以是式II的化合物RII其中R3是氫；C"6坑基;Ci_6坑氧基;鹵素；鹵代d，6烷基；雜C^烷基；Q—6烷基磺酰基；或氛基;R4是氫；Ci-6坑基；鹵素；鹵代C^烷基；雜C^6烷基；-C(0)-NRfRg，其中Rf和Rg各自獨(dú)立地是氫或d—6烷基;Cw烷基磺?；换蚍栈?R5是氫；或Cl6坑基；且1^和112如本文所定義。在式II的其中一個(gè)實(shí)施方案中，W是氫或C^-烷基且W是氫。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以是式IIa或lib的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義。在式II、式IIa或式IIb的某些實(shí)施方案中，W是氫。在式II、式IIa或式IIb的某些實(shí)施方案中，Ri是d—6烷基。在式II、式IIa或式IIb的某些實(shí)施方案中，W是氫。在式II、式IIa或式IIb的某些實(shí)施方案中，R"是氫。在式II、式IIa或式IIb的某些實(shí)施方案中，R"是氫。在式II、式IIa或式IIb的某些實(shí)施方案中，115是氫。在本文的R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf或Rg中的任何一個(gè)為烷基或包含烷基部分時(shí)，所述烷基優(yōu)選低級(jí)烷基，即Cj-C6烷基，并且更優(yōu)選d-C4烷基。合成本發(fā)明的化合物可以用下面所示和描述的舉例性合成反應(yīng)流程中所述的各種方法來進(jìn)行制備。制備這些化合物所用的起始材料和試劑可得自商業(yè)供應(yīng)商，如AldrichChemical公司，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法按照參考文獻(xiàn)如FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis;Wiley&Sons:紐約,1991，第1-15巻；Rodd'sChemistryofCarbonCompounds,ElsevierSciencePublishers,1989，第1-5巻和增子'j;以及OrganicReactions,Wiley&Sons:紐約，1991，第1-40巻中所述的操作來進(jìn)行制備。下面的合成反應(yīng)流程圖僅僅是對(duì)可以合成本發(fā)明化合物的一些方法進(jìn)行舉例性的說明，可以對(duì)這些合成反應(yīng)流程進(jìn)行許多改變，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員通過參考本申請(qǐng)所包含的公開內(nèi)容，將獲得對(duì)于這些改變的提示。如果需要的話，可以用常規(guī)技術(shù)對(duì)這些合成反應(yīng)流程圖的起始材料和中間體進(jìn)行分離和純化，所述的常規(guī)技術(shù)非限制性地包括過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。可以用常規(guī)手段對(duì)這些材料進(jìn)行定性，所述的常規(guī)手段包括物理常數(shù)和光鐠數(shù)據(jù)。除非作出相反說明，否則這里所述的反應(yīng)優(yōu)選地在惰性氣氛下于大氣壓下在約-78。C至約150°C，更優(yōu)選約0。C至約125°C，并且最優(yōu)選和方便地在約室溫(或環(huán)境溫度)、例如約2(TC的溫度下進(jìn)行。下面的流程A舉例說明了一種可用于制備本發(fā)明化合物的合成流程，其中Ar和112如本文所定義。流程A在流程A的步驟1中，將肉桂酸酯化合物i與芳基硼酸酯化合物h使用銠(I)催化劑如幾基(1，5-環(huán)辛二烯)銠(I)二聚體或其他合適的催化劑進(jìn)行偶合，以提供芳基丙基酯化合物￡?；衔飅可以從相應(yīng)的苯甲醛通過將苯曱醛與(三苯基亞正膦基)乙酸甲酯反應(yīng)來制備。芳基硼酸酯化合物L(fēng)可以包括例如吲哚基硼酸酯、吲唑基硼酸酯、苯并呋喃基硼酸酯、苯并噢吩基硼酸酯或其他芳基或雜芳基硼酸酯，它們可以如本文所定義的各自任選地被取代。在步驟2中將化合物￡_與還原劑反應(yīng)，導(dǎo)致氰基被還原并環(huán)化形成苯并氮雜革酮化合物4。適合該選擇性還原反應(yīng)的有多種還原劑，包括硼氫化鈉。步驟2的反應(yīng)可以在頻那醇存在下進(jìn)行。在步驟3中，將苯并氮雜革酮化合物i的羰基還原為亞曱基，以提供苯并氮雜革化合物￡。該反應(yīng)可以使用氫化鋁鋰在極性非質(zhì)子溶劑條件下完成?；衔颺是本發(fā)明的式I化合物。流程A的方法可能有多種變通方法。所述的氰基化合物￡_可以例如被還原為千胺化合物(未顯示)，接著將其進(jìn)而環(huán)化。對(duì)于其中R是烷基的本發(fā)明的實(shí)施方案而言，化合物L(fēng)的胺基團(tuán)可以隨后被烷基化。這種烷基化可以通過與其中W如上文所定義的式R^C(0)H的醛發(fā)生還原氨化而進(jìn)行，還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉。可以使用惰性溶劑作為溶劑，例如1，2-二氯乙烷?？梢允褂煤线m的色i普技術(shù)將化合物i拆分為對(duì)映異構(gòu)體。通過瀏覽本發(fā)明的內(nèi)容，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將獲得其他變通方法的提示。在下面的實(shí)施例部分對(duì)制備本發(fā)明化合物的具體細(xì)節(jié)進(jìn)行了描述。本發(fā)明的化合物可用于治療與血清素神經(jīng)傳遞、去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞和/或多巴胺神經(jīng)傳遞有關(guān)的疾病或情況。該類疾病和情況包括抑郁癥和焦慮癥以及精神分裂癥和其它精神病、運(yùn)動(dòng)障礙、藥物成癮、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、注意力缺陷障礙如ADHD、強(qiáng)迫行為、驚恐發(fā)作、社交恐怖癥、進(jìn)食障礙如肥胖、厭食癥、食欲過盛和"狂々欠-進(jìn)食"、應(yīng)激、高血糖癥、高脂血癥、非胰島素依賴型糖尿病、癲癇發(fā)作病癥如癩癇，并且還可用于治療與由中風(fēng)、腦外傷、腦缺血、頭部損傷和腦溢血導(dǎo)致的神經(jīng)學(xué)損傷有關(guān)的情況。本發(fā)明的化合物還可用于治療泌尿道的病癥和疾病狀態(tài)，如壓力性尿失禁、欲望性尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進(jìn)、出口梗阻、尿頻、夜尿癥、尿急、膀胱活動(dòng)過度、骨盆超敏反應(yīng)、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特發(fā)性膀胱超敏反應(yīng)。本發(fā)明的化合物在體內(nèi)還具有抗炎和/或鎮(zhèn)痛特性，因此，預(yù)期其可用于治療與由各種原因?qū)е碌奶弁辞闆r有關(guān)的疾病狀態(tài)，其非限制性地包括神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、手術(shù)痛、內(nèi)臟痛、牙痛、月經(jīng)前疼痛、中樞性痛、由于燒傷導(dǎo)致的疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、局部缺血損傷、間質(zhì)性膀胱炎、癌癥痛、病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染、創(chuàng)傷后損傷(包括骨折和運(yùn)動(dòng)損傷)和與功能性腸紊亂如腸易激綜合征有關(guān)的疼痛。給藥與藥物《且合物本發(fā)明包括藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明化合物或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及至少一種可藥用的載體，并且該藥物組合物還任選地包含其它治療和/或預(yù)防成分。一般而言，本發(fā)明化合物是通過具有相似用途的物質(zhì)的任何可接受的給藥方式以治療有效量進(jìn)行給藥的。適宜的劑量范圍通常為每天l-500mg，優(yōu)選地為每天l-100mg，并且最優(yōu)選為每天l-30mg，其取決于許多因素，例如所治療疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康狀況、所用化合物的效力、給藥途徑和形式、給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥以及主治醫(yī)生的偏愛和經(jīng)驗(yàn)。治療該類疾病的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能在不進(jìn)行過度實(shí)驗(yàn)的情況下根據(jù)其自身的常識(shí)和本申請(qǐng)所公開的內(nèi)容確定對(duì)于給定疾病而言本發(fā)明化合物的治療有效量。本發(fā)明的化合物可以以藥物制劑的形式給藥，所說的藥物制劑包括適用于口服(包括頰和舌下)、直腸、經(jīng)鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的制劑或者適合通過吸入或吹入進(jìn)行給藥的形式。優(yōu)選的給藥方式通常為使用常規(guī)日劑量方案的口服給藥，可以根據(jù)疾病的程度對(duì)日劑量方案進(jìn)行調(diào)整?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物與一種或多種常規(guī)助劑、載體或稀釋劑制備成藥物組合物和單位劑量的形式。所說的藥物組合物和單位劑型可以由常規(guī)單位劑量形式可以包含與所用的所需日劑量范圍相稱的任何適宜有效量的活性成分。所說的藥物組合物可以以固體如片劑或填充膠嚢劑、半固體、粉末、緩釋制劑或液體如溶液劑、混懸液、乳劑、酏劑、或口服的填充膠嚢的形式使用；或者可以是用于直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者可以是用于胃腸外應(yīng)用的無菌注射液的形式。因此，每片包含約一(l)毫克活性成分，或者更廣泛地說，包含約0.01至約一百(100)毫克活性成分的制劑是適宜的代表性的單位劑量形式。本發(fā)明的化合物可以被制備成各種口服給藥的劑型。所說的藥物組合物和劑型可以包含本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。可藥用的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包才沐劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁嚢劑、栓劑以及可分散顆粒的形式。固體載體可以是一種或多種也可以用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料的物質(zhì)。在散劑中，所說的載體通常為精細(xì)粉碎的固體，其是與精細(xì)粉碎的活性成分混合的混合物。在片劑中，通常將活性成分與具有所需結(jié)合力的載體以適宜比例進(jìn)行混合，并將其壓制成所需的形狀和大小。所說的散劑和片劑優(yōu)選地包含約百分之一(1)至約百分之七十(70)的活性化合物。適宜的栽體非限制性地包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語"制劑"包括采用包封材料作為載體的活性化合物制劑，從而得到一種其中含有或不含載體的活性成分被與之相關(guān)的載體圍繞著的膠嚢。同樣，也包括扁嚢劑和錠劑。片劑、散劑、膠嚢劑、丸劑、扁嚢劑和錠劑可以作為適合于口服給藥的固體形式。適合于口服給藥的其它形式包括液體形式的制劑(包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水性混懸液)或者在臨用前被轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式的制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中進(jìn)行制備，或者可以包含乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性成分溶解于水中并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來進(jìn)行制備。水性混懸液可以通過用粘性物質(zhì)如天然或合成的樹膠、樹脂、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的助懸劑將精細(xì)粉碎的活性成分分散于水中來制備。液體形式的制劑包括溶液劑、混懸液和乳劑，并且除了活性成分外，還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分狀劑、增稠劑、增溶劑等。本發(fā)明的化合物可以制備為用于胃腸外給藥(例如，通過注射給藥，例如推注或連續(xù)輸注)的形式，并且可以制備為位于安瓿、預(yù)填充注射器、小容量輸注液中的單位劑量形式，或制備為含有添加的防腐劑的多劑量容器中的形式。所說的組合物可以采取諸如在油性或水性溶媒中的混懸劑、溶液劑或乳劑的形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯類(例如油酸乙酯)，并且其可以包含配制劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可以是粉末形式，其是通過對(duì)無菌固體進(jìn)行無菌分離或者通過對(duì)溶液冷凍干燥獲得的，用于在使用前以適宜的溶媒例如無菌、無熱原的水來構(gòu)建。本發(fā)明的化合物可以配制為以軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩┗蚪?jīng)皮貼劑的形式對(duì)表皮局部給藥。例如，軟膏劑和霜?jiǎng)┛梢杂锰砑佑羞m宜增稠劑和/或膠凝劑的水性或油性基質(zhì)進(jìn)行配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)進(jìn)行配制并且通常還包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適合于口腔中局部給藥的制劑包括包含在已進(jìn)行矯味的基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中的活性劑的錠劑；包含在惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的活性成分的軟錠劑；和包含在適宜液體載體中的活性成分的漱口劑。本發(fā)明的化合物還可制備成以栓劑給藥的形式。首先將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并將活性組分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔化的均勻混合物傾至適宜尺寸的模具中，使之冷卻并固化。本發(fā)明的化合物也可以制備成用于陰道給藥的形式。除活性成分以外，還適合于含有本領(lǐng)域已知的載體如子宮托、衛(wèi)生栓、霜?jiǎng)⒛z劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑。本發(fā)明的化合物可制備成經(jīng)鼻給藥的形式。溶液或懸浮液通過常規(guī)方法例如采用滴管、吸管或噴霧器直接應(yīng)用于鼻腔。該制劑可以以單或多劑量的形式提供。當(dāng)為滴管或吸管的多劑量形式時(shí)，可以通過對(duì)患者施用適宜的預(yù)定體積的溶液或懸浮液來進(jìn)行給藥。當(dāng)采用噴霧器時(shí)，可以通過例如計(jì)量的霧化噴霧泵來進(jìn)行給藥。本發(fā)明的化合物可以制備成氣霧劑給藥，特別是對(duì)呼吸道和包括鼻內(nèi)給藥的時(shí)候。化合物通常具有較小的粒徑，例如5微米級(jí)或更小。該粒徑可以通過本領(lǐng)域已知的方法(例如微粉化)獲得?；钚猿煞挚梢砸院羞m宜拋射劑的加壓包裝提供，所述的拋射劑例如氯氟烴類(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟曱烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑也可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計(jì)量閥門控制?；蛘?，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物與適宜的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基曱基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末載體會(huì)在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如明膠或凸泡包裝的膠嚢或藥筒，粉末可以從其中通過吸入器進(jìn)行給藥。如果需要，制劑可采用適于將活性成分緩釋或控釋給藥的腸溶包衣進(jìn)行制備。例如，本發(fā)明的化合物可以制備成經(jīng)皮或皮下藥物遞送裝置。當(dāng)有必要使化合物持續(xù)釋放時(shí)和當(dāng)患者對(duì)治療方案的順應(yīng)性非常關(guān)鍵時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物通常附著在皮膚粘附性的固態(tài)支撐物上。所感興趣的化合物也可與滲透促進(jìn)劑如氮酮(l-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)結(jié)合。緩釋遞送系統(tǒng)可以通過手術(shù)或注射皮下植入至皮下層中。皮下植入物是將化合物包封在脂溶性膜例如硅橡膠或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。所說的藥物制劑優(yōu)選地為單位劑量形式。在該類形式中，制劑被細(xì)分為包含適宜數(shù)量的活性組分的多個(gè)單位劑量。所說的單位劑量形式可以是被包裝的制劑，所說的包裝中含有離散數(shù)量的制劑，例如被包裝的片劑、膠嚢和在小瓶或安瓿中的粉末。所說的單位劑量形式還可以是膠嚢劑、片劑、扁嚢劑或錠劑本身，或者其可以是適宜數(shù)量的任何一種這類被包裝形式的制劑。在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy1995,E.W.Martin^)H，MackPublishingCompany,第19雙，Easton，^^r^H州中描述了其它適宜的藥用載體及其制劑。在下文中描述了包含本發(fā)明化合物的代表性的藥物制劑。實(shí)施例發(fā)明。不應(yīng)將其看成是對(duì)本發(fā)明范圍的限制，其僅僅是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的說明和本發(fā)明的一些代表。除非另有說明，所有的溫度包括熔點(diǎn)(即MP)在內(nèi)都采用攝氏度形式(。C)。應(yīng)當(dāng)理解，產(chǎn)生所述和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)可以不必直接來自最初加入的兩種試劑的組合，即，可以有一種或多種在混合物中產(chǎn)生的中間體存在，所述的混合物最終導(dǎo)致所述和/或所需產(chǎn)物的形成。在制備和實(shí)施例中可以使用以下縮寫。縮寫<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>步驟1:3-(2-氰基-苯基)-丙烯酸曱酯向2-氰基苯曱醛(5.0g，38mmol)在苯(100mL)中的溶液中加入(三苯基亞正膦基)乙酸甲酯(14g，42mmo1),并將所得溶液加熱回流15小時(shí)。將粗物質(zhì)減壓濃縮，置于硅膠上，通過快速色i普法(二氯甲烷)純化，得到白色固體狀的3-(2-氰基-苯基)-3-(lH-P引味-5-基)-丙酸甲酯(7.0g)。MS(M+H)=188。步驟2:3-(2謹(jǐn)氰基-笨基)-3-(lH-吲咮-5-基、畫丙酸曱酯向3-(2-氰基-苯基)-3-(lH-吲咮-5-基)-丙酸曱酯(3.0g，16mmo1)、5-(4,4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-l好-吲咮(5.8g，24mmol)和鞋基(1，5-環(huán)辛二烯)銠(1)二聚體(0.37&0.80mmol)的混合物中加入6:1的二嚅烷:水(120mL)和三乙胺(2.4g，24mmo1)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀掠?0。C油浴中加熱90分鐘。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用水稀釋(200mL),并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮為暗綠色的油狀物，將其通過快速色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到淺黃色泡沫狀的純的3-(2-氰基-苯基)-3-(lH-e引咮-5-基)-丙酸甲酯(2.7g)，以及以1:2的摩爾比與頻那醇混合的一些產(chǎn)物，為黃色-橙色半固體(2.1g)。MS(M+H)=305。步驟3:5-(lH-P引哚-5-基)-l,2，4,5-四氫-苯并cl氮雜革-3-酮向3-(2-氰基-苯基)-3-(lH-吲哚-5-基)-丙酸甲酯和頻那醇(l:2摩爾比，2.1g)在甲醇(100mL)中的混合物中加入硼氫化鈉(2.6g,14mmo1)，歷經(jīng)45分鐘分批加入。在室溫下持續(xù)攪拌15小時(shí)。接著通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用甲醇洗滌，并將合并的濾液濃縮。將由此獲得的粗物質(zhì)分配在乙酸乙酯和5%氨水中。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮為黃色油狀物，其包含5-(lH-P引哚-5-基)-l，2，4，5-四氫-苯并[cI氮雜蕈-3-酮和未環(huán)化的3-(2-氨基甲基-苯基)-3-(lH-吲哚-5-基)-丙酸甲酯(流程B中未顯示)。將粗的油狀物混懸于1，4-二嚅烷(100mL)中，加熱回流40小時(shí)，接著冷卻并濃縮為棕色油狀物，通過快速色鐠法(甲醇/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀的純的5-(lH-吲哚-5-基)-l，2，4，5-四氫-苯并cl氮雜革-3-酮(0.50g)。MS(M+H)=277。步驟4:5-(lH-吲哚-5-基)-2,3,4,5-四氫-lH-苯并『cl氮雜蕈將氫化鋁鋰(0,27g,7.2mmol)在四氫呋喃(5mL)中的漿體加入到用冰-水浴冷卻的5-(lH-吲咮-5-基)-1，2，4,5-四氫-苯并cl氮雜萆-3-酮(0.50g,1.8mmol)在四氬p夫喃(75mL)中的混懸液中。將混合物加熱回流100分鐘，接著在冰-水浴中冷卻，用7JC(0.6mL)、15%KOH水溶液(0.6mL)和壓碎的硫酸鈉十水合物(14g)幹滅。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著過濾，用乙酸乙酯洗滌。將有機(jī)層濃縮為黃色油狀物，其通過快速色語法(氫氧化銨/甲醇/二氯曱烷)純化，得到無色泡沫狀的純的5-(lH-吲味-5-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯并[c氮雜革(0.20g，MS(M+H)=263)，以及被未定性的四氫呋喃-鋁復(fù)合物污染的一些產(chǎn)物((K23g)，為無色泡沫。將污染的產(chǎn)物溶于1:1的乙酸乙酯乙醚(5mL)，并在干燥的氮?dú)飧采w下，逐滴加入1.0MHC1在乙醚(0.9mL)中的溶液。通過過濾收集白色固體沉淀物，用水冷的乙醚和四氫呋喃洗滌。將固體混懸于乙醇中并減壓蒸發(fā)至干，重復(fù)該方法，得到灰白色粉末狀的純的5-(lH-吲哚-5-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯并cI氮雜蕈鹽酸鹽(0.16g)。實(shí)施例2將5-(111-丐1哚-5-基)-2,3,4,5-四氫-111-苯并『(;1氮雜革拆分為(及)-5"111-吲哚-5-基)-2,3,4,5-四氫-111-苯并<;1氮雜革和^)-5-(111-吲哚-5-基)-2,3,4,5-四氫-lH-苯并『cl氮雜革使用制備型HPLC(ChiralpakIA，85:15的己烷乙醇，0.1%的二乙胺)，將少量的5-(lH-吲哚-5-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯并[cl氮雜革樣品(0.065g)分離出其對(duì)映異構(gòu)體，得到0.016g的各對(duì)映異構(gòu)體，為無色泡沫狀。實(shí)施例35-(l/y-吲哚-5-基)-2-曱基-2,3,4，5-四氫-:Uy-苯并cl氮雜革將5-(lH-吲哚-5-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯并[cl氮雜革使用甲醛和三乙酰氧基硼氫化鈉在1，2-二氯乙烷中進(jìn)行還原氨化，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為50%(MS(M+H)=277)。實(shí)施例4制劑如下表所示制備用于通過各種途徑進(jìn)行遞送的藥物組合物。在這些表中所用的"活性成分"或"活性化合物"指的是一種或多種式I化合物。用于口服給藥的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>將這些成分混合并分裝到膠嚢中，每粒膠嚢含有約100mg;—粒膠嚢近似于總?cè)談┝?。用于口服給藥的組合物組分%(重量/重量)活性成分20.0%硬脂酸鎂0.5%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.0%乳糖76.5%PVP(聚乙烯吡咯烷)1.0%將上述成分合并，并用溶劑如甲醇制粒。然后將顆粒千燥，用適宜的壓片機(jī)將其制成片劑(含有約20mg活性化合物)。用于口服給藥的組合物組分用量活性化合物1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g對(duì)羥基苯甲酸曱酯0.15g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.05g砂糖25,5g山梨醇(70%溶液)12.85g珪酸鎂鋁K(Vanderbilt公司)1.0g矯味劑0.035mL著色劑0.5mg蒸餾水適量，加至100ml將這些成分混合，形成用于口服給藥的混懸液。胃腸外制<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>將除水之外的所有成分合并，在攪拌的情況下將其加熱至約60。C。然后，在強(qiáng)烈攪拌的情況下，在約60。C下向其中加入足夠量的水以使這些成分乳化，然后向其中加入適量的水至約100g。鼻噴霧制劑制備一些包含約0.025-0.5%的活性化合物的水性混懸液作為鼻噴霧制劑。這些制劑任選地包含無活性的成分，例如微晶纖維素、羧曱基纖維素鈉、右旋糖等?？梢韵蚱渲屑尤臌}酸來調(diào)節(jié)其pH。該鼻噴霧制劑可以通過每次啟動(dòng)時(shí)通常遞送約50-100微升制劑的鼻噴霧計(jì)量泵來遞送。典型的給藥方案為每4-12小時(shí)噴2-4次。實(shí)施例5用閃爍迫近分析法(SPA)篩選人血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(hSERT)的拮抗劑使用本實(shí)施例的篩選試驗(yàn)通過用卩H-西酞普蘭進(jìn)行竟?fàn)巵頊y(cè)定配體對(duì)hSERT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親合力。閃爍迫近分析法(SPA)的工作原理是通過將放射性配體放到小珠的閃爍劑附近來刺激光發(fā)射。在該試驗(yàn)中，將包含受體的膜與SPA小珠預(yù)偶聯(lián)，并測(cè)量適宜的放射性配體與該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合。光發(fā)射與所結(jié)合的放射性配體的數(shù)量成比例。未結(jié)合的放射性配體由于遠(yuǎn)離閃爍劑(缺乏能量轉(zhuǎn)移)而不產(chǎn)生信號(hào)。將穩(wěn)定表達(dá)重組hSERT的HEK-293細(xì)胞(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)用培養(yǎng)基(具有10%FBS、300ng/mlG418和2mML-谷氨酰胺的DMEM高糖培養(yǎng)基)維持并在37°C、5。/。CO;j下進(jìn)行培養(yǎng)。用PBS將這些細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中釋放出來l-2分鐘。隨后，將這些細(xì)胞在1000g下離心5分鐘并將其重新混懸于PBS中，然后用于膜的制備。細(xì)胞膜用50mMTRIS(pH7.4)的膜制備緩沖液進(jìn)行制備。這些細(xì)胞膜由單一細(xì)胞團(tuán)(共計(jì)7.5乂109個(gè)細(xì)胞)制得。將這些細(xì)胞用Polytron勻化(介質(zhì)沖擊設(shè)定為4秒)。然后，將該勻漿在48，000xg下離心15分鐘，隨后分離上清液并將其棄去，將沉淀物用新鮮的緩沖液重新懸浮。在第二次離心后，將沉淀物重新勻化并調(diào)至在試驗(yàn)過程中所測(cè)定的終體積。通常將這些膜分成3mg/ml(w:v)的等分試樣并將其儲(chǔ)存在-80。C下。對(duì)于閃爍迫近分析法ICs。/Ki的測(cè)定而言，使用50mMTris-HCl和300mMNaCl(pH7.4)緩沖液。通過BeckmanBiomek2000，采用系列稀釋方案將本發(fā)明的化合物從10mM稀釋至O.lnMFAC(lO個(gè)點(diǎn)的曲線，全對(duì)數(shù)/半對(duì)數(shù)稀釋)。然后，移取試驗(yàn)化合物(20fil/孔)并以50nl/孔的量向其中加入[3司-西酞普蘭放射性配體。將膜和小珠配制為10ng:0.7mg的比例，每孔加入0.7mgPVT-WGAAmersham小珠(目錄號(hào)RPQ0282V)。將130jd膜:小珠的混合物加入到測(cè)定板中。使該混合物在室溫下靜置1小時(shí)，然后在PackardT叩CountLCS上對(duì)其進(jìn)行計(jì)數(shù)，采用一般的SPA計(jì)數(shù)方法設(shè)置(能量范圍:低，效率模式正常，區(qū)域A:1.50-35.00，區(qū)域B:1.50-256.00，計(jì)數(shù)時(shí)間(分鐘):0.40，背景扣除:無，半衰期校正:無，猝滅指示器tSIS，板子空白背景扣除無，串?dāng)_降低:關(guān))。計(jì)算所測(cè)試的各化合物的抑制％[(最大濃度下的化合物的每分鐘計(jì)數(shù)(CPM)-非特異性的CPM)/總CPM*100。利用下面的方程，用ActivityBase/Xlfit采用迭代非線性曲線擬合方法來測(cè)定產(chǎn)生50%抑制的濃度(IC50):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中max=總結(jié)合，min=非特異性結(jié)合，x=試驗(yàn)化合物的濃度(M)，n-Hill斜率。根據(jù)Cheng-Prusoff的方法來確定^f匕合物的抑制解離常數(shù)(Ki)，然后將其轉(zhuǎn)化成Ki的負(fù)對(duì)數(shù)(pKi)。用上面的方法，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對(duì)人血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有親合力。例如，使用上面的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)5-(lH-吲咮-5-基)-2，3，4，5-四氬-lH-苯并[c氮雜蕈具有的pKi約為6.9。實(shí)施例6用閃爍迫近分析法(SPA)篩選對(duì)人去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(hNET)有活性的化合物使用本試驗(yàn)通過用pH]-尼索西汀進(jìn)行竟?fàn)巵頊y(cè)定配體對(duì)hNET轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親合力。如在上面實(shí)施例的hSERT試驗(yàn)中那樣，將包含受體的膜與SPA小珠預(yù)偶聯(lián)并測(cè)量適宜的放射性配體與該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合。光發(fā)射與所結(jié)合的放射性配體的量成比例，未結(jié)合的放射性配體不產(chǎn)生信號(hào)。將穩(wěn)定表達(dá)重組hNET的HEK-293細(xì)月包(克隆HEK-hNET#3)(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249誦258)用培養(yǎng)基(具有10%FBS、300ng/mlG418和2mML-谷氨酰胺的DMEM高糖培養(yǎng)基)維持，并將其在37。C、5%(:02下進(jìn)行培養(yǎng)。用PBS將這些細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中釋放出來l-2分鐘。隨后，將這些細(xì)胞在1000g下離心5分鐘并將其重新混懸于PBS中，然后用于膜的制備。細(xì)胞膜用50mMTRIS(pH7.4)的膜制備緩沖液進(jìn)行制備。這些細(xì)胞膜由單一細(xì)胞團(tuán)(共計(jì)7.5x109個(gè)細(xì)胞)制得。將這些細(xì)胞用Polytron勻化(介質(zhì)沖擊i殳定為4秒)。然后，將該勻漿在48，000xg下離心15分鐘，隨后分離上清液并將其棄去，將沉淀物用新鮮的緩沖液重新懸浮。在第二次離心后，將沉淀物重新勻化并調(diào)至在試驗(yàn)過程中所測(cè)定的終體積。通常將這些膜分成3-6mg/ml(w:v)的等分試樣并將其儲(chǔ)存在-8(TC下。用[SH尼索西汀放射配體(Amersham公司目錄號(hào)TRK942或PerkinElmer公司目錄號(hào)NET1084，比活性70-87Ci/mmo1，母液濃度:1.22e-5M,終濃度8.25e-9M)和50mMTris-HCl、300mMNaCl(pH7.4)的緩沖液來進(jìn)行閃爍迫近分析法ICso/Ki的測(cè)定。通過BeckmanBiomek2000，采用系列稀釋方案將本發(fā)明的化合物從10mM稀釋至O.lnMFAC(IO個(gè)點(diǎn)的曲線，全對(duì)數(shù)/半對(duì)數(shù)稀釋)。然后，移取試驗(yàn)化合物(20jtl/孔)并以50jil/孔的量向其中加入放射性配體。將膜和小珠配制為10ng:0.7mg的比例，每孔加入0.7mgPVT畫WGAAmersham小珠(目錄號(hào)RPQ0282V)。將130pl膜:小珠的混合物加入到測(cè)定板中。使該混合物在室溫下靜置1小時(shí)，然后在PackardTopCountLCS上對(duì)其進(jìn)行計(jì)數(shù)，采用一般的SPA計(jì)數(shù)方法設(shè)置(能量范圍低，效率模式正常，區(qū)域A:1.50-35.00，區(qū)域B:1.50-256.00，計(jì)數(shù)時(shí)間(分鐘):0.40，背景扣除:無，半衰期校正:無，摔滅指示器tSIS，板子空白背景扣除無，串?dāng)_降低:關(guān))。計(jì)算所測(cè)試的各化合物的抑制％[(最大濃度下的化合物的CPM-非特異性的CPM)/總CPM"OO。利用下面的方程，用ActivityBase/Xlfit采用迭代非線性曲線擬合方法來測(cè)定產(chǎn)生50%抑制的濃度(1(:50):max—min.少=-+mml+(/C50/x)"其中max=總結(jié)合，min=非特異性結(jié)合，x=試驗(yàn)化合物的濃度(M)，n-Hill斜率。根據(jù)Cheng-Prusoff的方法來確定各化合物的抑制解離常數(shù)(Ki)，然后將其轉(zhuǎn)化成Ki的負(fù)對(duì)數(shù)(pKi)。用上面的方法，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對(duì)人去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有親合力。例如，使用上面的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)5-(lH-P引哚-5-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯并[c氮雜蕈具有的pKi約為8.0。實(shí)施例7用閃爍迫近分析法(SPA)篩選對(duì)人多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有活性的化合物使用該實(shí)驗(yàn)通過["H-伐諾司林的竟?fàn)巵頊y(cè)定配體對(duì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力。將穩(wěn)定表達(dá)重組hDAT的HEK-293細(xì)胞(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)用培養(yǎng)基(具有10%FBS、300jig/mlG418和2mML-谷氨酰胺的DMEM高糖培養(yǎng)基)維持，并將其在37°C、5%C02下進(jìn)行培養(yǎng)。在試驗(yàn)前4小時(shí)，將細(xì)胞以大約30,000個(gè)細(xì)胞/孔(在PBS中)接種到白色、不透明的Cell-Tak涂覆的96孔板中。使用ELx405板子清洗器將多余的緩沖液棄去。使用"H]伐諾司林(GBR12909)放射性配體來進(jìn)行閃爍迫近分析法的ICso/Ki測(cè)定，所述配體的比活性約為59Ci/mmol，母液濃度400nM，在50mMTris-HCl、300mMNaCl(pH7.4)的緩沖液中。將本發(fā)明的化合物通過BeckmanBiomek2000使用10-點(diǎn)的稀釋法從10mM稀釋到O.lnMFAC(10個(gè)點(diǎn)的曲線，全對(duì)lt/半對(duì)數(shù)稀釋)。將混合物放置于室溫30分鐘，接著在PackardTopCountLCS上計(jì)數(shù)，采用一般的SPA計(jì)數(shù)方法的設(shè)置，計(jì)數(shù)時(shí)間(分鐘)0.40，背景扣除無，半衰期校正無，猝滅指示器tSIS，板子空白背景扣除無，串?dāng)_降低關(guān)閉)。計(jì)算所測(cè)試的各化合物的抑制％[(最大濃度下的化合物的CPM-非特異性CPM)/總CPM*1001。利用下面的方程，用ActivityBase/Xlfit采用迭代非線性曲線擬合方法來測(cè)定產(chǎn)生50%抑制的濃度(1<:50):max—min.y=--1"mml+(/C50/x)"其中max=總結(jié)合，min=非特異性結(jié)合，x=試驗(yàn)化合物的濃度(M)，n二Hm斜率。根據(jù)Cheng-Prusoff的方法來確定各化合物的抑制解離常數(shù)(Ki)，然后將其轉(zhuǎn)化成Ki的負(fù)對(duì)數(shù)(pKi)。使用上面的方法，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對(duì)人多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有親合力。例如，使用上面的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)5-(lH-巧l咪-5-基)-2，3，4,5-四氬-lH-苯并[c氮雜革具有的pKi約為8.7。已經(jīng)獲得了以下結(jié)果:化合物pKihSERT(實(shí)施例5)pKihNET(實(shí)施例6)pKihDAT(實(shí)施例7)5-(1好-吲哚-5-基)-2，3,4，5-四氫-17Z-苯并[cl氮雜革6.908.008.70(R)-5-(l好-卩引咮-5-基)-2，3,4，5-四氫-l好-苯并[c]氮雜革6.708.207.50(S)畫S-(l好-吲哚-5-基)-2，3，4，5-四氫-l好-苯并[c]氮雜蕈7.107.908.905-,叼1咮-5-基)畫2-甲基-2，3，4,5-四氫-l好-苯并[c]氮雜蕈8.308.309.00雖然已經(jīng)參考其具體的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚的是，可以對(duì)其進(jìn)行多種變化，并且可以在不背離本發(fā)明的真實(shí)主旨和范圍的情況下對(duì)其進(jìn)行許多等同替換。此外，才艮據(jù)本發(fā)明的主旨和范圍還可以進(jìn)行許多修改，以適應(yīng)特定的情況、材料、物質(zhì)的組合物、處理、處理步驟等。所有這些改變都涵蓋在所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.式I的化合物其中Ar是任選地被取代的吲哚基；R1是氫；或C1-6烷基；且R2是氫；C1-6烷基；C1-6烷氧基；鹵素；鹵代C1-6烷基；雜C1-6烷基；C1-6烷基磺?；?；氰基；氨基；C1-6烷基氨基；二-C1-6烷基氨基；選自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基和四氫呋喃基的雜環(huán)基，其各自任選地被取代；選自哌嗪基-C1-6烷基、哌啶基-C1-6烷基、吡咯烷基-C1-6烷基、嗎啉基-C1-6烷基、硫嗎啉基-C1-6烷基、四氫吡喃基-C1-6烷基和四氫呋喃基-C1-6烷基的雜環(huán)基-C1-6烷基，其中的雜環(huán)基部分各自任選地被取代；-(CH2)m-C(O)-NRaRb；-(CH2)m-SO2-NRaRb；-(CH2)m-C(O)-ORc；-NRd-C(O)-Re；-NRd-SO2-Re；-O-C(O)-Re；-O-C(O)-NRaRb；-NRd-C(O)-NRaRb；或-NRd-C(O)-ORc；其中m是0或1且Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨(dú)立地是氫或C1-6烷基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar是任選地被取代的吲哚-5-基。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中W是氫。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中W是氫。5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中W是卣素。6.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中W是氫或C^-烷基，且W是氫或卣素。7.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中所述化合物是式Ia或Ib的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Ar、R1和R2如權(quán)利要求1所述。8.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ar是任選地被取代的吲哚-5-基。9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中Ri是氫或d-6-烷基。10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式IIa或lib的化合物氫；c"6坑基;c"6坑氧基;鹵素；卣代d—6烷基；雜Cw烷基；C^烷基磺?；换蚍栈?R4是氫；Ci-6坑基;鹵素；鹵代d—6烷基；雜Cw烷基；-C(0)-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫或d_6烷基；Q-6烷基磺?；?；或氛基;R5是氫；或d—6烷基；且R1和R2如權(quán)利要求1所述。11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述化合物是式IIa的化合物。12.如權(quán)利要求ll所述的化合物，其中W是氫。13.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中W是氫或d-6-烷基且I^是氫或鹵素。14.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R"是氫。15.如權(quán)利要求13或14所述的化合物，其中F^是氫。16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中W是氫。17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中RS是氫。18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自5-(l/7-吲咮-5-基)-2，3，4，5-四氫-li7-苯并[c氮雜革，(R)-5-(liZ-吲哚-5-基)-2，3，4，5-四氫-l好-苯并[c]氮雜蕈，(S)-S-(liZ-吲哚-5-基)-2，3，4，5-四氫-l仏苯并c氮雜革，或5-(l好-吲咮-5-基)-2-甲基-2，3,4，5-四氫-lH-苯并[c氮雜蕈。19.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)所述的化合物和可藥用的栽體。20.制備如權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)所述的化合物的方法，其中將式(c)的化合物(c)進(jìn)行氰基還原并環(huán)化，形成式(d)的苯并氮雜革酮，隨后將該苯并氮雜蕈酮的羰基還原，接著任選地將苯并氮雜蕈的氮進(jìn)行烷基化，得到式(I)的化合物，其中R1、W和Ar如權(quán)利要求l所定義。21.按照權(quán)利要求20所述的方法制備的化合物。22.如權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)所述的化合物，其用作治療上的活性物質(zhì)。23.用作治療上的活性物質(zhì)的如權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療和/或預(yù)防與血清素神經(jīng)傳遞、去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞和/或多巴胺神經(jīng)傳遞有關(guān)的疾病或病癥。24.如權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備治療和/或預(yù)防與血清素神經(jīng)傳遞、去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞和/或多巴胺神經(jīng)傳遞有關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。25.如權(quán)利要求24所述的用途，其用于治療和/或預(yù)防抑郁癥、焦慮癥、泌尿生殖系統(tǒng)病癥和疼痛。26.如上文所述的本發(fā)明。全文摘要式I的化合物；或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，其中Ar、R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>如本文所定義。還提供了藥物組合物、制備所述化合物的方法以及使用所述化合物治療單胺再攝取抑制劑介導(dǎo)的疾病的方法。文檔編號(hào)C07D403/04GK101437814SQ200780016355公開日2009年5月20日申請(qǐng)日期2007年5月21日優(yōu)先權(quán)日2006年5月31日發(fā)明者R·C·舍恩菲爾德,R·J·韋克特申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司