專利名稱：制備磺酰胺取代醇和其中間體的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及β-淀粉狀蛋白產(chǎn)生的抑制劑，其用于治療阿爾茨海默氏疾病(Alzheimer’s disease)。
阿爾茨海默氏疾病(AD)是老年人癡呆(記憶喪失)的最普通形式。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的AD在腦中主要的病理損害由呈血小板(plaques)和血管病形式的β-淀粉狀蛋白質(zhì)的細胞外沉積物和聚集的過度磷酸化的τ-蛋白的細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)組成。最近證據(jù)已經(jīng)顯示在大腦中升高的β-淀粉狀蛋白水平不僅加快τ-病理而且與認(rèn)知下降有關(guān)。進一步地說明了β淀粉狀蛋白在AD中的起因性作用，最近研究已經(jīng)表明聚集的β淀粉狀蛋白對于細胞培養(yǎng)中的神經(jīng)原是有毒性的。
雜環(huán)的-和苯基-磺酰胺化合物，特別是包含氟代-和三氟烷基-的雜環(huán)磺酰胺化合物，已經(jīng)顯示出對抑制β-淀粉狀蛋白的產(chǎn)生是有用的。
在本領(lǐng)域中需要的是制備抑制β-淀粉狀蛋白產(chǎn)生的磺酰胺化合物和其中間體的可替代的方法。
發(fā)明概述 一方面，提供了制備氨基醇或其鹽的方法。
另一方面，提供了制備磺酰胺取代醇的方法。
本發(fā)明的其他方面和優(yōu)點根據(jù)以下發(fā)明的詳細說明將變得更明顯。
發(fā)明的詳細說明 在本文中描述的方法提供了制備磺酰胺取代醇的路徑。該方法還提供制備其中間體(包含氨基醇)的新步驟。
A.制備氨基醇的方法 描述了從氨基酯制備氨基醇或其鹽的方法。參看，流程

圖1，其中R1、R2、R3和R4定義如下。
流程圖1
在一個實施方案中，氨基醇具有結(jié)構(gòu)
其中，R2是保護基；R3選自氫、低級烷基和取代的低級烷基；R4選自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代的烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代的苯基)、和(F)n環(huán)烷基；和n是1-3。理想地，R2是1-甲基苯甲基。
如在本文中使用，術(shù)語“保護基團”指保護氨基官能團的基團。理想地，保護基可以通過在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的條件下的脫保護被除去。各種保護基在本領(lǐng)域中是已知的，并且包括公開在Green等人，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley &Sons Inc，1999六月，上述文獻在此被引入作為參考。更理想地，該保護基是任選取代的烷基、環(huán)烷基或羰基。還更理想地，該保護基尤其是1-甲基苯甲基、苯甲基、叔-丁氧基羰基(BOC)或乙?；?。最理想地，保護基是1-甲基苯甲基。
在進一步的實施方案中，氨基醇具有以下結(jié)構(gòu)
其中，R3選自氫、低級烷基和取代的低級烷基；R4選自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代的烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代的苯基)、和(F)n環(huán)烷基；并且n是1-3。
在一實例中，R4是(CF3)n烷基，如CF3CH2、CH(CH3)CH2CF3、CH(CH2CF3)2、CH(CH3)CF3或CH(CF3)2。在另一實例中，R4是(F)n環(huán)烷基，理想地為(F)2環(huán)烷基，更理想地為(F)2環(huán)己烷和雙環(huán)[3.1.0]己烷，最理想地4，4-二氟-環(huán)己烷和4，4-二氟雙環(huán)[3.1.0]-3-己烷。
在一個實施方案中，氨基醇是
在進一步的實施方案中，氨基醇是(2S)-4，4，4-三氟-2-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}-3-(三氟甲基)丁-1-醇
或者，具有以下結(jié)構(gòu)的氨基醇鹽可以從上面提到的氨基酯進行制備。

其中，R3選自氫、低級烷基和取代的低級烷基；R4選自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代的烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代的苯基)、和(F)n環(huán)烷基；并且n是1-3。
在另一個實施方案中，氨基醇鹽是
在進一步的實施方案中，氨基醇鹽是
氨基醇通過還原氨基酯進行制備。還原通過將氨基酯加入到還原劑中進行。如在本文中使用，術(shù)語“還原劑”指將氨基酯的酯官能團轉(zhuǎn)化為醇官能團的化合物或復(fù)合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易地可以選擇適合用于還原反應(yīng)的還原劑。合適的還原劑包括氫化物還原劑，其非限制性地包括硼氫化鈉(NaBH4)、氫化鋰鋁(LAH)、硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、二-甲氧基乙氧基鋁氫化鈉、二(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(紅-Al)、k-selectride，包括在“Comprehensive OrganicTransformations”，R.C.Larock，VCH Publishers，Inc.，New York，NY，1989中提出的那些，該文獻在此引入作為參考。理想地還原劑是DIBAL-H。
還原反應(yīng)一般地使用非反應(yīng)性溶劑進行。如在本文中使用，術(shù)語“非反應(yīng)性溶劑”指不與任何在還原反應(yīng)期間所使用的試劑反應(yīng)的溶劑。理想地，在還原反應(yīng)期間所使用的非反應(yīng)性溶劑尤其包括甲苯、四氫呋喃(THF)、已烷、庚烷、二氯甲烷、環(huán)己烷。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)氨基酯被加入到還原劑(即DIBAL-H)中時，氨基醇的產(chǎn)率比如果將還原劑加入到氨基酯時更高。一般地，制備氨基醇的產(chǎn)率大于約90％、大于約91％、大于約92％、大于約93％、大于約94％、或大于約95％。在一個實施方案中，制備氨基醇的產(chǎn)率為約90％-約95％。
在還原反應(yīng)期間使用的溫度高于約-60℃。在一個實施方案中，還原成氨基醇的反應(yīng)在約-60℃至約-10℃進行。在另一個實施方案中，還原反應(yīng)在約-20℃至約-10℃進行。在進一步的實施方案中，還原反應(yīng)在約-8℃至-11℃進行。在又一個實施方案中，還原反應(yīng)在約-10℃進行。
還原成氨基醇的反應(yīng)隨后通過使用質(zhì)子溶劑猝滅(quenched)。術(shù)語“質(zhì)子溶劑”表示包含在溶液中可以被釋放的質(zhì)子源(H+)的溶劑。一般地，質(zhì)子源聯(lián)結(jié)在該質(zhì)子溶劑的氧原子上。在一個實施方案中，該質(zhì)子溶劑包含羥基。在另一個實施方案中，質(zhì)子溶劑是醇，如乙醇。在進一步的實施方案中，該質(zhì)子溶劑是質(zhì)子酸。如在本文中使用，術(shù)語“質(zhì)子酸”包括而不限于強酸和弱酸，尤其如鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、三鹵乙酸、溴化氫、馬來酸、磺酸、丙酸、酒石酸、乳酸、樟腦酸、天冬氨酸、香茅酸、BCl3、乙醇酸(ethanolic acids)、硫化氫、甲磺酸、三氟乙酸。在又另一個實施方案中，質(zhì)子溶劑是包含在溶液中可以被釋放的氫原子的溶劑。
大量的氨基酯可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員利用在本領(lǐng)域中和本說明書中的技術(shù)和知識進行還原和進行測定。理想地，氨基酯包含一個或多個手性碳中心。更理想地，氨基酯是被保護的氨基酯。最理想地，氨基酯是N-被保護的氨基酯。在一個實施方案中，氨基酯具有以下結(jié)構(gòu)
其中，R1是烷基或苯甲基；R2是保護基；R3選自氫、低級烷基和取代的低級烷基；R4選自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代的烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代的苯基)、和(F)n環(huán)烷基；和n是1-3。
在另一個實施方案中，氨基酯具有以下結(jié)構(gòu)，其中R1、R3和R4是如上所定義
在進一步的實施方案中，氨基酯具有以下結(jié)構(gòu)，其中R1、R3和R4是如上所定義
在還另一實施方案中，氨基酯是
在仍進一步的實施方案中，氨基酯是
在一個實例中，提供了從氨基酯制備氨基醇或其鹽的方法，包括在約-60℃-約-10℃通過將氨基酯加入到二異丁基氫化鋁中來還原氨基酯。
在另一個實施例中，提供制備具有以下結(jié)構(gòu)的氨基醇的方法
其中，具有以下結(jié)構(gòu)的氨基酯通過在約-60℃-約-10℃將氨基酯加入到二異丁基氫化鋁中進行還原。

B.制備磺酰胺取代醇的方法 還提供制備磺酰胺取代醇的方法。在一個實施方案中，磺酰胺取代醇用一個或多個三氟烷基取代的。在另一個實施方案中，磺酰胺取代醇是雜環(huán)磺酰胺取代醇或苯磺酰胺取代醇。參看，流程圖2。
在一個實施方案中，磺酰胺取代醇具有以下結(jié)構(gòu)
其中，R3選自H、低級烷基和取代的低級烷基；R4選自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代的烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代的苯基)、和(F)n環(huán)烷基；并且n是1-3；R5選自H、鹵素、CF3、稠合到Y(jié)的二烯(當(dāng)Y是C時)和稠合到Y(jié)的取代的二烯(當(dāng)Y是C時)；W、Y和Z獨立地選自C、CR6和N，其中W、Y或Z中至少一個是C；X選自O(shè)、S、SO2和NR7；R6選自H、鹵素、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；R7選自H、C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基。
流程圖2
W-X-Y-Z-C雜環(huán)與SO2基團的聯(lián)結(jié)點是不受限制的。該環(huán)可以通過碳-原子或氮-原子聯(lián)結(jié)于SO2基團。
在一個實施方案中，如在本文中描述那樣制備的化合物是硫代苯磺酰胺，更理想地5-鹵代硫苯磺酰胺和最理想地為在伯醇的側(cè)鏈中具有β-支鏈的5-鹵代噻吩磺酰胺。
在進一步的實施方案中，取代的磺酰胺取代醇具有以下結(jié)構(gòu)
在另一個實施方案中，制備的化合物是呋喃磺酰胺。因此，化合物具有其中X是O的結(jié)構(gòu)。在一個希望的實施方案中，呋喃磺酰胺特征為在伯醇的側(cè)鏈中的β-支鏈。
在還進一步的實施方案中，在本文中描述的化合物是吡唑磺酰胺。因此，化合物具有一種結(jié)構(gòu)，其中X是NR7，W是N，Z和Y是C或CR6，前提條件是Y或Z中至少一個必須是C。
在另一個實施方案中，磺酰胺三氟烷基取代醇是5-氯-N-[(1S)-3，3，3-三氟-1-(羥甲基)-2-(三氟甲基)丙基]噻吩-2-磺酰胺或4-氯-N-[(1S)-3，3，3-三氟-1-(羥甲基)-2-(三氟甲基)丙基]苯磺酰胺。
在一個實施例中，R3是H，R4是(CF3)2CH，理想地是S-構(gòu)型(stereochemistry)，R5是鹵素，W是C，X是S，Y是CH，和Z是CH同時磺酰胺聯(lián)結(jié)在噻吩環(huán)的C-2上。
在另一個實施例中，R3是H、R4是(CH2CF3)2CH，R5是鹵素，W是C，X是S，Y是CH，和Z是CH同時磺酰胺聯(lián)結(jié)在噻吩環(huán)的C-2上。
在仍進一步的實施例中，R3是H、R4是(F)2環(huán)烷基，R5是鹵素，W是C，X是S，Y是CH，和Z是CH同時磺酰胺聯(lián)結(jié)在噻吩環(huán)的C-2上。
在還另一個實施例中，取代的磺酰胺取代醇是
在仍進一步的實施例中，取代的磺酰胺取代醇是
在另一個實施方案中，磺酰胺取代醇具有以下結(jié)構(gòu)
其中，R3選自H、低級烷基和取代的低級烷基；R4選自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代的烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代的苯基)、和(F)n環(huán)烷基；并且n是1-3；R8、R9、R10、R11和R12獨立地選自H、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、和NO2；或R8和R9；R9和R10；R11和R12；或R10和R11稠合形成(i)包含3-8個碳原子的碳基飽和環(huán)(ii)包含3-8個碳原子的碳基不飽和環(huán)；或(iii)在環(huán)的主鏈中包含1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的雜環(huán)；其中環(huán)(i)-(iii)任選地被1-3個取代基取代，其中取代基包括C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
在一個實施例中，取代的磺酰胺取代醇是
由此，方法包括通過使N-被保護的氨基酯的非對映體的混合物與質(zhì)子酸反應(yīng)形成相應(yīng)的N-被保護的氨基酯鹽來分離出N-被保護的氨基酯的一種非對映體。需要的氨基酯鹽的非對映體一般地通過用質(zhì)子酸處理該非對映體的混合物以形成N-被保護的氨基酯的鹽而被分離出。如在本文中使用，術(shù)語“質(zhì)子酸”指任何給出氫原子(H+)的酸?？梢允褂酶鞣N質(zhì)子酸以將氨基醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽，該質(zhì)子酸非限制性地包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸。需要的單一非對映體的N-被保護的氨基酯鹽從溶液中沉淀出，然后使用在本領(lǐng)域中的技術(shù)(尤其如過濾、潷析)進行分離。理想地，單一非對映體的N-被保護的氨基酯鹽使用過濾進行分離。然后，不用進一步純化可以使用N-被保護的氨基酯鹽，或可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)進行純化。
在一個實施方案中，N-被保護的氨基酯鹽具有以下結(jié)構(gòu)
其中，R1是烷基或苯甲基；R3選自氫、低級烷基和取代的低級烷基；R4選自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代的烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代的苯基)、和(F)n環(huán)烷基；并且n是1-3。
在另一個實施方案中，N-被保護的氨基酯鹽是
然后用堿處理N-被保護的氨基酯鹽以形成相應(yīng)的單一非對映體的N-被保護的氨基酯。如在本文中使用，術(shù)語“堿”指能夠接收質(zhì)子的化合物。因此，術(shù)語“堿”非限制性地包括氫氧化物(如氫氧化鉀、鋰或鈉)、醇鹽、氫化物、胺，和包括描述在美國專利申請公開No.US-2005/0272932的那些，該文獻在此被引入作為參考。
然后，通過將N-被保護的氨基酯加入到如上所述的DIBAL-H中使N-被保護的氨基酯還原成N-被保護的氨基醇。然后使用如上所述的質(zhì)子溶劑猝滅該還原反應(yīng)以形成N-被保護的氨基醇。
然后通過使N-被保護的氨基醇與如上所述的質(zhì)子酸反應(yīng)使N-被保護的氨基醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-被保護的氨基醇鹽。
然后氫化N-被保護的氨基醇鹽以形成無保護的氨基醇鹽。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易地能夠選擇合適的氫化劑用于氫化反應(yīng)。理想地，在催化劑存在下使用氫?？捎糜跉浠拇呋瘎┌ㄔ谏厦嬉玫腖arock等人列舉的那些，該文獻在此被引入作為參考。理想地，使用Pd/C進行氫化反應(yīng)。
然后，使用磺酰氯使未被保護的氨基醇鹽磺?；孕纬苫酋０啡〈?。在一個實施方案中，磺酰氯具有以下結(jié)構(gòu)
其中，R5選自H、鹵素和CF3；W、Y和Z獨立地選自C、CR6和N，其中W、Y或Z中至少一個是C；X選自O(shè)、S、SO2和NR7；R6選自H、鹵素、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；R7選自H、C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基。
在另一個實施方案中，磺酰氯是
在還進一步的實施方案中，磺酰氯具有以下結(jié)構(gòu)
其中，R8、R9、R10、R11和R12獨立地選自H、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基和NO2；或R8和R9；R9和R10；R11和R12；或R10和R11稠合形成(i)包含3-8個碳原子的碳基飽和環(huán)；(ii)包含3-8個碳原子的碳基不飽和環(huán)；或(iii)在環(huán)的主鏈中包含1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的雜環(huán)；其中環(huán)(i)-(iii)任選地被1-3個取代基取代的，其中取代基包括C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
理想地，磺酰化在沒有保護和脫保護步驟時進行。更理想地，在沒有如在美國專利申請公開No.US-2004/0198778A1中描述的甲硅烷基化或脫甲硅烷基化步驟的情況下進行磺?；?，該文獻在此被引入作為參考。
一般地，使用堿/溶劑系統(tǒng)和使用描述在美國臨時專利申請No.60/774,300(該文獻在此被引入作為參考)的方法進行磺?；渲性撓到y(tǒng)包括4-甲基嗎啉/醋酸異丙酯、Hünig堿/四氫呋喃、4-甲基嗎啉/乙腈、4-甲基嗎啉/丙腈和4-甲基嗎啉/甲苯。
然后任選地使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)純化磺酰胺取代醇。理想地，在不使用色譜儀(chromatograph)(包括使用硅膠色譜儀)的情況下進行純化。
化合物可以包含一個或多個不對稱碳原子，和這些化合物中的一些可以包含一個或多個不對稱的(手性)中心并因此可以產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對映體。雖然顯示出與構(gòu)型無關(guān)，但是當(dāng)化合物包含一個或多個手性中心時，至少β-氨基醇的手性中心具有S-構(gòu)型。理想地，手性中心包括與N-原子、R3和R4聯(lián)結(jié)的碳原子(α-碳原子)。更理想地，α-碳原子是手性的。最理想地，α-碳原子是手性的并且具有S-構(gòu)型。因此，化合物包括上述的光學(xué)異構(gòu)體和非對映體；以及外消旋的和拆分的、對映純立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物，和其藥學(xué)可接受的鹽、水合物和前體藥物。
在本文中使用的術(shù)語“烷基”指直-和支-鏈飽和脂肪烴基團，其具有1-10個碳原子(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10)，如1-8個碳原子(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8)、1-6個碳原子(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)或1-4個碳原子(例如C1、C2、C3或C4)。術(shù)語“低級烷基”指直鏈的和支鏈的具有1-6個碳原子的飽和脂肪烴基團(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)，理想地1-4個碳原子(例如C1、C2、C3或C4)。術(shù)語“烯基”指直鏈的和支鏈的具有至少一個碳-碳雙鍵和2-8個碳原子的烴基(例如C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8)、2-6個碳原子(例如C2、C3、C4、C5或C6)或2-4個碳原子(例如C2、C3或C4)。術(shù)語“炔基”指直鏈和支鏈的具有至少一個碳-碳三鍵和2-8個碳原子的烴基(例如C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8)，2-6個碳原子(例如C2、C3、C4、C5或C6)或2-4個碳原子(例如C2、C3或C4). 術(shù)語“取代的烷基”、“取代的烯基”和“取代的炔基”指具有1-3個取代基的如上述的烷基、烯基和炔基，取代基包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基。這些取代基可以聯(lián)結(jié)到烷基、烯基或炔基的任何碳，只要該連接構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)部分。
在本文中術(shù)語“環(huán)烷基”用來描述具有多于3個碳原子并形成穩(wěn)定環(huán)的碳基飽和環(huán)。術(shù)語環(huán)烷基可以包括在其中兩個或更多個環(huán)烷基已經(jīng)被稠合形成穩(wěn)定多環(huán)(multicyclic ring)的基團。理想地，環(huán)烷基指具有約4-約9個碳原子的環(huán)，更理想地約6個碳原子。
術(shù)語“取代的環(huán)烷基”在本文中用來指如上述的具有1-5個取代基的環(huán)烷基，該取代基包括而不限于鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、氨烷基和取代的氨烷基。
術(shù)語“芳基”在本文中用來指碳環(huán)芳香族體系，其可以是單環(huán)或被稠合或被連接在一起的多芳環(huán)，這樣的話，該被稠合或連接的環(huán)的至少一部分形成共軛芳族的體系。芳基基團包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基和二氫化茚。理想地，芳基指具有約6-約14個碳原子的碳環(huán)芳香體系。
術(shù)語“取代的芳基”指如上所定義的具有1-4個取代基的芳基，該取代基包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基。
如在本文中使用，術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”可以可交換地用來指穩(wěn)定的、飽和或部分不飽和的3-9員單環(huán)的或多環(huán)的雜環(huán)。雜環(huán)在它的主鏈具有碳原子和一個或多個包括氮、氧和硫原子的雜原子。在一個實施方案中，雜環(huán)在環(huán)的主鏈中包含1個至約4個雜原子。當(dāng)雜環(huán)在環(huán)的主鏈中包含氮或硫原子時，氮或硫原子可以被氧化。術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”還指多環(huán)，在其中雜環(huán)(heterocyclic ring)被稠合到具有約6-約14個碳原子的芳環(huán)。雜環(huán)可以通過雜原子或碳原子被聯(lián)結(jié)到芳環(huán)，只要生成的雜環(huán)結(jié)構(gòu)在化學(xué)上是穩(wěn)定的。在一個實施方案中，雜環(huán)包括具有1-5個環(huán)的多環(huán)體系。
在本領(lǐng)域中已知的各種雜環(huán)基團包括而不限于含氧環(huán)、含氮環(huán)、含硫環(huán)、含混合雜原子的環(huán)、包含稠合雜原子的環(huán)和它們的組合。雜環(huán)基團的實例包括而不限于四氫呋喃基、哌啶基、2-氧代哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉基亞砜、吡喃基、吡喃酮基(pyronyl)、二氧芑基(dioxinyl)、哌嗪基、二硫醇基(dithiolyl)、氧雜硫醇基(oxathiolyl)、二氧雜唑基(dioxazolyl)、氧硫雜唑基(oxathiazolyl)、噁嗪基、氧雜噻嗪基(oxathiazinyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基和呫噸基。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”指穩(wěn)定的、含雜原子的、5-到14-元單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)。該雜芳環(huán)在主鏈碳原子中具有1個或多個雜原子，包括氮、氧和硫原子。在一種實施方案中，該雜芳環(huán)在環(huán)主鏈中包含1到約4個雜原子。當(dāng)該雜芳環(huán)在環(huán)主鏈中包含氮或硫原子時，該氮和硫原子可被氧化。術(shù)語“雜芳基”也指多環(huán)，其中雜芳環(huán)與芳環(huán)稠合。該雜芳環(huán)可以通過雜原子或碳原子與芳環(huán)連接，只要所得雜環(huán)結(jié)構(gòu)是化學(xué)穩(wěn)定的。在一種實施方案中，該雜芳環(huán)包括具有1-5個環(huán)的多環(huán)體系。
有眾多雜芳基基團是本領(lǐng)域所公知，包括但不限于含氧環(huán)、含氮環(huán)、含硫環(huán)、含混合雜原子的環(huán)、稠合的含雜原子環(huán)，及其組合。雜芳基基團的例子包括但不限于呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吖庚因基、噻吩基、二硫醇基、氧雜硫醇基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、氧雜

基(oxepinyl)、硫雜

基(thiepinyl)、二氮雜

基(diazepinyl)、苯并呋喃基、硫代萘(thionapthene)、吲哚基、苯并吡咯基(benzazolyl)、purindinyl、吡喃并吡咯基、異吲哚基、吲哚并噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、benzodiazonyl、napthylridinyl、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基(pyridopyridinyl)、吖啶基、咔唑基和嘌呤環(huán)。
如在本文中使用，術(shù)語“取代的雜環(huán)”和“取代的雜芳基”指具有一個或多個取代基的雜環(huán)基或雜芳基，該取代基包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、烷氧基、芳氧基、包括-O-(C1-C10烷基)或-O-(C1-C10取代的烷基)的烷氧基、包括-CO-(C1-C10烷基)或-CO-(C1-C10取代的烷基)的烷基羰基、包括-COO-(C1-C10烷基)或-COO-(C1-C10取代的烷基)的烷基羧基、-C(NH2)＝N-OH、-SO2-(C1-C10烷基)、-SO2-(C1-C10取代的烷基)、-O-CH2-芳基、烷基氨基、芳硫基、芳基、取代的芳基、雜芳基或其基團可以被任選取代的取代的雜芳基。取代的雜環(huán)基或雜芳基可以具有1、2、3或4個取代基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”指OR基團，其中R是烷基或取代烷基。術(shù)語“低級烷氧基”指具有1-6個碳原子的烷氧基基團。
本文所用的術(shù)語“芳氧基”指OR基團，其中R是芳基或取代芳基。
本文所用的術(shù)語“芳硫基”指SR基團，其中R是芳基或取代芳基。
本文所用的術(shù)語“烷基羰基”指RCO基團，其中R是烷基或取代烷基。
本文所用的術(shù)語“烷基羧基”指COOR基團，其中R是烷基或取代烷基。
本文所用的術(shù)語“氨基烷基”指仲胺和叔胺類，其中包含1-8個碳原子的烷基或取代烷基基團可以相同也可以不同，且連接點在氮原子上。
術(shù)語“鹵素”是指Cl、Br、F或I。
藥物可接受的鹽可以由有機酸或無機酸形成，這些酸包括例如乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似的公知可接受的酸類。鹽也可以由無機堿和有機堿形成，無機堿優(yōu)選堿金屬鹽類，包括例如鈉、鋰或鉀，有機堿例如銨鹽、一、二和三甲基銨、一、二和三乙基銨、一、二和三丙基銨(異和正)、乙基-二甲基銨、苯甲基二甲基銨、環(huán)己基銨、芐基銨、聯(lián)芐基銨、吡啶鎓鹽、嗎啉鎓鹽、吡咯烷鎓鹽、哌嗪鎓鹽、1-甲基基吡啶鎓鹽、4-乙基嗎啉鎓鹽、1-異丙基吡咯烷鎓鹽、1，4-二甲基哌嗪鎓鹽、1-正丁基吡啶翁、2-甲基吡啶鎓鹽、1-乙基-2-甲基吡啶鎓鹽、一、二和三乙醇銨、乙基二乙醇銨、正丁基單乙醇銨、三羥甲基甲基銨、苯基單乙醇銨等等。
生理學(xué)可接受的堿金屬鹽和堿土金屬鹽包括但不限于酯和氨基甲酸鹽形式的鈉、鉀、鈣和鎂鹽。
這些鹽和其他化合物可以是酯、氨基甲酸鹽和其他常規(guī)“前藥”形式，當(dāng)以這些形式給藥時，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性部分。在一種實施方案中，該前藥是酯。在另一種實施方案中，該前藥是氨基甲酸鹽。參見例如B.Testa和J.Caldwell的“Prodrugs RevisitedThe“Ad Hoc”Approach as a Complement to Ligand Design”，Medicinal ResearchReviews，16(3)233-241，編輯John Wiley ＆ Sons(1996)。
在一個實施例中，提供了制備磺酰胺取代醇的方法，包括通過使N-被保護的氨基酯的非對映體的混合物與質(zhì)子酸反應(yīng)以形成N-被保護的氨基酯鹽來分離出N-被保護的氨基酯的一種非對映體；用堿中和該N-被保護的氨基酯鹽以形成N-被保護的氨基酯；通過在-60℃-約-10℃將N-被保護的氨基酯加入到還原劑中以還原該N-被保護的氨基酯；用質(zhì)子溶劑猝滅該還原反應(yīng)；使N-被保護的氨基醇與質(zhì)子酸反應(yīng)以形成N-被保護的氨基醇鹽；氫化該N-被保護的氨基醇鹽以形成未被保護的氨基醇鹽；在堿/溶劑體系存在下用磺酰氯磺?；撐幢槐Ｗo的氨基醇。參看，流程圖3。
流程圖3
在另一個實施例中，提供了制備磺酰胺取代醇的方法，包括通過使N-被保護的氨基酯的非對映體的混合物與質(zhì)子酸反應(yīng)以形成N-被保護的氨基酯鹽來分離出N-被保護的氨基酯的一種非對映體；用堿中和該N-被保護的氨基酯鹽以形成N-被保護的氨基酯；通過在-60℃至約-10℃將N-被保護的氨基酯加入到二異丁基氫化鋁以還原該N-被保護的氨基酯；用質(zhì)子溶劑猝滅該還原反應(yīng)；使N-被保護的氨基醇與質(zhì)子酸反應(yīng)以形成N-被保護的氨基醇鹽；氫化該N-被保護的氨基醇鹽以形成未被保護的氨基醇鹽；在堿/溶劑體系存在下用磺酰氯磺酰化該未被保護的氨基醇。
在進一步實施例中，提供了制備磺酰胺取代醇的方法，包括通過使N-被保護的氨基酯的非對映體的混合物與質(zhì)子酸反應(yīng)以形成N-被保護的氨基酯鹽來分離出N-被保護的氨基酯的一種非對映體；用堿中和該N-被保護的氨基酯鹽以形成N-被保護的氨基酯；通過在-60℃至約-10℃將N-被保護的氨基酯加入到二異丁基氫化鋁來還原該N-被保護的氨基酯；用質(zhì)子溶劑猝滅該還原反應(yīng)；使N-被保護的氨基醇與質(zhì)子酸反應(yīng)以形成N-被保護的氨基醇鹽；氫化該N-被保護的氨基醇鹽以形成未被保護的氨基醇鹽；在堿/溶劑體系存在下用磺酰氯磺?；撐幢槐Ｗo的氨基醇，其中該堿/溶劑體系選自4-甲基嗎啉/醋酸異丙酯、Hünig堿/四氫呋喃、4-甲基嗎啉/乙腈、4-甲基嗎啉/丙腈和4-甲基嗎啉/甲苯。
在又一個實施例中，提供了制備磺酰胺取代醇的方法，包括通過使N-被保護的氨基酯的非對映體的混合物與質(zhì)子酸反應(yīng)以形成N-被保護的氨基酯鹽來分離出N-被保護的氨基酯的一種非對映體；用堿中和該N-被保護的氨基酯鹽以形成N-被保護的氨基酯；通過在-60℃至約-10℃將N-被保護的氨基酯加入到二異丁基氫化鋁來還原該N-被保護的氨基酯；用質(zhì)子溶劑猝滅該還原反應(yīng)；使N-被保護的氨基醇與質(zhì)子酸反應(yīng)以形成N-被保護的氨基醇鹽；氫化該N-被保護的氨基醇鹽以形成未被保護的氨基醇鹽；在堿/溶劑體系存在下用磺酰氯磺?；撐幢槐Ｗo的氨基醇，其中磺?；窃跊]有保護和脫保護步驟下進行的。
在還一個實施例中，提供了制備磺酰胺取代醇的方法，包括通過使N-被保護的氨基酯的非對映體的混合物與質(zhì)子酸反應(yīng)以形成N-被保護的氨基酯鹽來分離出N-被保護的氨基酯的一種非對映體；用堿中和該N-被保護的氨基酯鹽以形成N-被保護的氨基酯；通過在-60℃至約-10℃將N-被保護的氨基酯加入到二異丁基氫化鋁來還原該N-被保護的氨基酯；用質(zhì)子溶劑猝滅該還原反應(yīng)；使N-被保護的氨基醇與質(zhì)子酸反應(yīng)以形成N-被保護的氨基醇鹽；氫化該N-被保護的氨基醇鹽以形成未被保護的氨基醇鹽；在堿/溶劑體系存在下用磺酰氯磺?；撐幢槐Ｗo的氨基醇；純化該磺酰胺取代醇，其中純化是在沒有硅膠情況下進行。以下實施例是僅僅說明性的而不旨在限制本發(fā)明。
實施例 實施例1-制備4，4，4-三氟-2-(1-苯乙基氨基)-3-三氟甲基丁-1-醇 將50％的NaOH(24g，0.302mol)在水中(80mL)的溶液加入到4，4，4，4’，4’，4’-六氟-N-[(1R)-1-苯乙基]-L-纈氨酸乙酯鹽酸鹽氨基酯(100g，0.254mol)在水(278mL)和甲苯(1.01L)中的懸浮液中。攪拌混合物30分鐘然后分離兩相。甲苯層用水(2×195mL)洗滌和水通過共沸被除去。甲苯溶液在大氣壓下進行蒸餾直到蒸汽溫度達到約108-110℃為止，由此約600mL的甲苯保持在燒瓶中。
將DIBAL-H在甲苯的溶液(1.5N，518mL，0.78mol)冷卻到-10℃，然后在約90分鐘內(nèi)，加入氨基酯甲苯溶液(約600mL)同時使反應(yīng)混合物保持在約-8℃至-11℃。然后攪拌該混合物約10分鐘。然后在10分鐘內(nèi)，加入EtOH(29mL，0.5mol)同時使反應(yīng)溫度保持在低于25℃。
將濃HCl(93g)在水中(130mL)的溶液加熱到35-40℃。然后在60-90分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物加入到該加熱的HCl溶液中，同時使溫度保持在45℃以下。然后在40-45℃攪拌該混合物30分鐘。使兩層分離，并且有機層用15％ NaCl(700mL)洗滌。然后使有機層溶液冷卻到-5℃，然后在15分鐘內(nèi)加入濃HCl(32g，0.33mol)。然后攪拌該混合物6小時。然后通過過濾分離出來自前面步驟的鹽產(chǎn)物，用甲苯(2×200mL)洗滌并且在真空烘箱中干燥以得到81g(90％)的灰白色固體的最終產(chǎn)品。98.9面積％的HPLC純度，98.5％濃度。
實施例2 制備5-氯-N-[(1S)-3，3，3-三氟-1-(羥甲基)-2-(三氟-甲基)丙基]噻吩-2-磺酰胺 將4-甲基嗎啉(2.7mL，24.6mmol)加入到(2S)-2-氨基-4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)-丁-1-醇(2g，8.1mmol)在醋酸異丙酯(10mL)中的懸浮液中。在約20-25℃攪拌該混合物約5-10分鐘，然后加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(2.0g，9.2mmol)。在20-25℃攪拌該反應(yīng)混合物6-18小時。然后將水(10mL)加入到該反應(yīng)混合物中，由此固體溶解。然后分離成兩層并且有機層用10％NaHCO3(10mL)和10％NaCl(10mL)的溶液進行洗滌。將庚烷(10mL)加入到醋酸異丙酯層(約10mL)中。然后在常壓蒸餾下將混合物蒸餾至其原始體積的約一半。當(dāng)溶液保持在約80-90℃時，在5-10分鐘內(nèi)加入庚烷(10mL)，在這期間有固體形成。在加入庚烷之后，將混合物冷卻到20-25℃，攪拌約1-2小時，然后被進一步冷卻到約5-10℃持續(xù)1小時。然后固體通過過濾進行收集，用庚烷(5mL)進行洗滌，并且烘干以得到2.15g(67％)的灰白色固體的產(chǎn)物。98面積％的HPLC純度和>99％的手性純度(由HPLC得到)。
在本說明書中引用的所有出版物在此引入作為參考。雖然本發(fā)明通過參考特定的實施方案已經(jīng)得到描述，應(yīng)當(dāng)理解的是，可以進行修改而不會脫離本發(fā)明的精神。這些修改被認(rèn)為是在該所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于從氨基酯制備氨基醇或其鹽的方法，包括通過在約-60℃至約-10℃將所述氨基酯加入到氫化物還原劑來還原所述氨基酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述氨基酯具有結(jié)構(gòu)
其中
R1是烷基或苯甲基；
R2是保護基；
R3選自氫、低級烷基和取代的低級烷基；
R4選自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代的烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代的苯基)和(F)n環(huán)烷基；
n是1-3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述氨基醇具有結(jié)構(gòu)
其中
R2-R4如在權(quán)利要求2中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述氨基醇鹽具有結(jié)構(gòu)
其中
R2-R4如在權(quán)利要求2中所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述保護基R2是1-甲基苯甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中R3是H和R4是-CH(CF3)2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述氨基醇是
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中所述氫化物還原劑是二異丁基氫化鋁。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的方法，進一步包括用質(zhì)子溶劑猝滅所述還原反應(yīng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述質(zhì)子溶劑是質(zhì)子酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述質(zhì)子酸是鹽酸或乙酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述質(zhì)子溶劑是乙醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其中所述還原反應(yīng)在約-20℃至約-10℃進行。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項的方法，其中所述氨基醇以約90％-約95％的產(chǎn)率制備。
15.用于制備具有以下結(jié)構(gòu)的氨基醇的方法
其中所述方法包括通過在約-60℃至約-10℃將所述氨基酯加入到二異丁基氫化鋁來還原具有以下結(jié)構(gòu)的氨基酯
和必要時，將所述氨基醇轉(zhuǎn)化為它的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項的方法，其中氨基酯通過手性保護基使得N-被保護，進一步包括在還原所述N-被保護的氨基酯之前，使所述N-被保護的氨基酯的非對映體的混合物與質(zhì)子酸反應(yīng)以形成N-被保護的氨基酯鹽；分離出單一的氨基酯鹽非對映體，并且用堿中和所述氨基酯鹽以形成單一的N-被保護的氨基酯非對映體。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項的方法，其中氨基醇是N-被保護的，進一步包括氫化所述N-被保護的氨基醇鹽以形成未被保護的氨基醇鹽；并且在堿/溶劑體系存在下用磺酰氯來磺?；鑫幢槐Ｗo的氨基醇以形成磺酰胺取代醇。
18.用于制備磺酰胺取代醇的方法，包括
(a)通過使N-被保護的氨基酯的非對映體混合物與質(zhì)子酸反應(yīng)形成N-被保護的氨基酯鹽來分離出N-被保護的氨基酯的一種非對映體；
(b)用堿中和所述N-被保護的氨基酯鹽以形成N-被保護的氨基酯；
(c)通過在-60℃至約-10℃將所述N-被保護的氨基酯加入到二異丁基氫化鋁來還原所述N-被保護的氨基酯；
(d)用質(zhì)子溶劑猝滅步驟(c)的反應(yīng)；
(e)使步驟d)的N-被保護的氨基醇與質(zhì)子酸反應(yīng)以形成N-被保護的氨基醇鹽；
(f)氫化所述N-被保護的氨基醇鹽以形成未被保護的氨基醇鹽；和
(g)在堿/溶劑體系存在下用磺酰氯來磺?；鑫幢槐Ｗo的氨基醇。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的方法，其中所述堿/溶劑體系選自4-甲基嗎啉/醋酸異丙酯、Hünig堿/四氫呋喃、4-甲基嗎啉/乙腈、4-甲基嗎啉/丙腈和4-甲基嗎啉/甲苯。
20.根據(jù)權(quán)利要求17-19中任一項的方法，其中所述磺?；跊]有保護和脫保護步驟的情況下進行。
21.根據(jù)權(quán)利要求17-20中任一項的方法，進一步包括純化所述磺酰胺取代醇，其中所述純化在沒有硅膠的情況下進行。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-21中任一項的方法，其中所述磺酰胺取代醇用一個或多個三氟烷基基團取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求17-22中任一項的方法，其中所述磺酰胺取代醇具有結(jié)構(gòu)
或
其中
R3和R4如在權(quán)利要求2中所定義；
R5選自H、鹵素、CF3、當(dāng)Y是C時稠合到Y(jié)的二烯、和當(dāng)Y是C時稠合到Y(jié)的取代的二烯；
W、Y和Z獨立選自C、CR6和N，其中W、Y或Z中至少一個是C；
X選自O(shè)、S、SO2和NR7；
R6選自H、鹵素、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；
R7選自H、C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基；
R8、R9、R10、R11、和R12獨立地選自H、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基和NO2；或
R8和R9；R9和R10；R11和R12；或R10和R11稠合以形成
(i)包含3-8個碳原子的碳基飽和環(huán)；
(ii)包含3-8個碳原子的碳基不飽和環(huán)；或
(iii)在所述環(huán)的主鏈中包含1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的雜環(huán)；
其中環(huán)(i)-(iii)任選地被1-3個取代基取代，該取代基包括C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，
或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物或前體藥物。
24.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述磺酰胺取代醇是
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述磺酰胺取代醇是
26.根據(jù)權(quán)利要求17-25中任一項的方法，其中所述氫化反應(yīng)使用催化劑進行。
27.根據(jù)權(quán)利要求17-26中任一項的方法，其中所述未被保護的氨基醇鹽具有結(jié)構(gòu)
其中，R3和R4如在權(quán)利要求2中所定義。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述未被保護的氨基醇鹽是
29.根據(jù)權(quán)利要求17-28中任一項的方法，其中所述磺酰氯具有結(jié)構(gòu)
或
其中
R5、W、Y、Z、X和R8-R12如在權(quán)利要求23中所定義。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述磺酰氯是
全文摘要
提供了用于制備氨基醇或其鹽和磺酰胺取代醇化合物的方法。理想地，磺酰胺取代醇化合物是雜環(huán)磺酰胺三氟烷基-取代醇化合物苯基磺酰胺三氟烷基-取代醇化合物。
文檔編號C07C215/08GK101415670SQ200780005525
公開日2009年4月22日 申請日期2007年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月17日
發(fā)明者A·W-Y·陳, J·任, M·高希, A·魯貝茲霍夫, P·拉維恩德拉納思, J·澤爾迪斯 申請人:惠氏公司