專利名稱：手性對(duì)甲氧基芐胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物合成領(lǐng)域，具體地說(shuō)涉及一種手性對(duì)曱氧基千胺的合成方法。
背景技術(shù)：
手性爺胺是一類4艮好的拆分和構(gòu)建新手性的試劑，在工業(yè)和醫(yī)藥生產(chǎn)中有著很重要的地位。但是，當(dāng)其作為構(gòu)建新手性的試劑時(shí)往往和反應(yīng)底物以共價(jià)4建的形式結(jié)合，在得到最終產(chǎn)物前要解離掉(相當(dāng)于脫胺基上的節(jié)基)，這在一定程度上存在困難。常用的氫化方法需要中等以上的壓力，而金屬還原又需要較低的溫度，這些無(wú)疑限制了其應(yīng)用。手性對(duì)曱氧基千胺可以通過(guò)氧化的方法(硝酸鈰銨或二氯二氰基苯醌)脫除，反應(yīng)條件溫和，不需要特殊的設(shè)備，是手性節(jié)胺的理想替代物。但是其制備卻并不容易。
手性對(duì)曱氧基節(jié)胺可以通過(guò)先合成消旋的混合物，然后再通過(guò)手性拆分試劑來(lái)拆分，相關(guān)的文獻(xiàn)有Journal of the Institution of Chemists(India) (1977， 49， 302)、合成化學(xué)(2006， 491) 、 JP 2005060231和US 2004077864等，這類方法的缺點(diǎn)在于拆分試劑的選擇，目前為止還沒(méi)有一種拆分試劑可以得到滿意的拆分效果，而且每次拆分結(jié)束還要通過(guò)檢測(cè)來(lái)確定拆分的效果，加大了工作量。
另 一種方法則是采用對(duì)曱氧基苯基烷基酮和手性苯乙胺縮合還原建立手性，最后再通過(guò)氫化的方法脫去苯乙基，相關(guān)的文獻(xiàn)有J.Med. Chem.(2000, 1187)。但該法在和手性苯乙胺縮合還原過(guò)程中會(huì)
有異構(gòu)體產(chǎn)生(Tetrahedron ( 1985, 6005 ))。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供 一 種手性對(duì)曱氧基卡胺的合成方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷。
本發(fā)明的應(yīng)用原理是
用Ullmann反應(yīng)可以將閨原子替換為曱氧基。
本發(fā)明的目的在于提供一種手性對(duì)曱氧基千胺的合成方法，該方法包括如下步驟
以手性爺胺為起始原料，通過(guò)保護(hù)胺基、對(duì)位卣代、Ullmann反應(yīng)將卣原子替換為曱氧基，最后脫去保護(hù)得到光學(xué)對(duì)映純的手性對(duì)甲氧基節(jié)胺I和II;
其中R為l-4石友的烷基；
其中手性千胺光學(xué)對(duì)映純的，可以為苯乙胺、苯丙胺、苯丁胺、苯戊胺、千基異丙基胺或千基異丁基胺。
其中胺基的保護(hù)基為?；阴；?、丙酰基、丁酰基、苯甲?；?、特戊?；蛉阴；换蛘邽橥檠豸驶鶗跹豸驶?、乙氧羰基、異丁氧羰基、節(jié)氧羰基或叔丁氧羰基；胺基反應(yīng)的溶劑為二曱亞砜，二甲基曱酰胺，丙酮，二氯曱烷，氯仿，四氬呋喃，甲醇，乙醇，丙醇或者水；胺基反應(yīng)用的堿為有才幾堿甲醇鈉，乙醇鈉，醋酸鉀，醋酸 鈉，叔丁醇鉀或叔丁醇鈉；或者為無(wú)機(jī)堿氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳 酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀或碳酸氬鈉，其中堿在反應(yīng)體系中的反應(yīng)濃 度為0.1M - IOM。
其中卣代反應(yīng)的溶劑為二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、四氫呋喃或 曱苯或丙酮；囟代反應(yīng)的試劑為氯氣、液溴、碘或N-氯代、溴代、 碘代丁二酰亞胺、二氯海因或二溴海因。
其中Ullmann反應(yīng)的溶劑為曱醇和二曱基曱酰胺的混合溶液；催 化劑為銅、 一價(jià)銅鹽或二價(jià)銅鹽。優(yōu)選的催化劑為氯化亞銅、溴化亞 銅、碘化亞銅或氰化亞銅。
脫保護(hù)反應(yīng)可以選用酸性、堿性或氫化還原的方法。
具體的反應(yīng)路線如下圖
R1=pratecting group || R=1-4 C alkyl
其中R為1-4個(gè)碳的烷基；Rl為胺基的保護(hù)基。 本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)上述技術(shù)方案，結(jié)合具體實(shí)施例，不經(jīng)過(guò)創(chuàng) 造性勞動(dòng)可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。本發(fā)明的方法有如下優(yōu)點(diǎn)
1、 本發(fā)明方法中，起始原料就是光學(xué)對(duì)映純的，在合 成過(guò)程中不涉及手性中心的建立，故不需擔(dān)心產(chǎn)物的光學(xué)純 度。
2、 本發(fā)明方法中，中間產(chǎn)物基本都是固體，易于結(jié)晶 純化。
3、 因?yàn)榉磻?yīng)都是經(jīng)典反應(yīng)，生產(chǎn)成本低，易于操作， 利于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下的實(shí)施例只是用于說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。 實(shí)施例1
IO升的四口瓶中，加入無(wú)水曱醇5升和S-苯乙胺1.21kg,室溫 攪拌15分鐘后，滴力卩乙酸酐l.lkg，加畢，室溫?cái)嚢瑁琓LC檢測(cè)反應(yīng) 結(jié)束后濃縮，得到的固體用水洗滌，真空干燥后得到1.6kg產(chǎn)品，直 接用于下一步反應(yīng)。
將上一步的產(chǎn)品1.6kg溶于5升二氯曱烷中，分批加入二溴海因 1.5kg，加畢室溫反應(yīng)過(guò)夜，倒入5升水水中，用10%亞石克酸鈉溶液 萃滅反應(yīng)，分液，常規(guī)后處理得到白色固體產(chǎn)品l.lkg，直接用于下 一步反應(yīng)。
將上一步的產(chǎn)品1.1kg溶于2升曱醇和2升DMF中，加入曱醇鈉 2kg,氰化亞銅300g，加熱回流6小時(shí)，冷卻至室溫，慢慢加入飽和 氯化銨水溶液5升，常規(guī)后處理，得到白色固體0.8kg，直接用于一步反應(yīng)。
將上一步的產(chǎn)品0.8kg溶于2升曱醇和2升水中，加入氫氧化鋰 300g，加熱回流，反應(yīng)完全后，濃縮掉曱醇，二氯曱烷萃取，干燥， 濃縮后減壓蒸餾，得到無(wú)色液體0.5kg。旋光-35度。光語(yǔ)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn) 一致。 實(shí)施例2
IO升的四口瓶中，加入無(wú)水曱醇5升和S-苯乙胺1.21kg，室溫 攪拌15分鐘后，滴加三氟醋酸酐2.5kg,加畢，室溫?cái)嚢?，TLC4企觀'J 反應(yīng)結(jié)束后濃縮，得到的固體用水洗滌，真空干燥后得到2.1kg產(chǎn)品 ，直接用于下一步反應(yīng)。
將上一步的產(chǎn)品2.1kg溶于5升二氯曱烷中，分批加入二溴海因 1.5kg,加畢室溫反應(yīng)過(guò)夜，倒入5升水水中，用10%亞疏酸鈉溶液 萃滅反應(yīng)，分液，常規(guī)后處理得到白色固體產(chǎn)品1.5kg,直接用于下 一步反應(yīng)。
將上一步的產(chǎn)品1.5kg溶于2升曱醇和2升DMF中，加入甲醇鈉 2kg，氰化亞銅300g,加熱回流6小時(shí)，冷卻至室溫，'f曼1t加入飽和 氯化銨水溶液5升，常規(guī)后處理，得到白色固體1.15kg,直接用于下 一步反應(yīng)。
將上一步的產(chǎn)品1.15kg溶于2升曱醇和2升水中，加入氫氧化鋰 300g，加熱回流，反應(yīng)完全后，濃縮掉曱醇，二氯曱烷萃取，干燥， 濃縮后減壓蒸餾，得到無(wú)色液體0.55kg。旋光-36度。光譜數(shù)據(jù)和文 獻(xiàn)一致。
8實(shí)施例3
IO升的四口瓶中，加入無(wú)水曱醇5升和S-苯乙胺1.21kg,室溫 攪拌15分鐘后，滴力口乙酸酐l.lkg,加畢，室溫?cái)嚢?，TLC檢測(cè)反應(yīng) 結(jié)束后濃縮，得到的固體用水洗滌，真空干燥后得到1.6kg產(chǎn)品，直 接用于下一步反應(yīng)。
將上一步的產(chǎn)品1.6kg溶于5升二氯曱烷中，分批加入石典1.3kg ,加畢室溫反應(yīng)過(guò)夜，倒入5升冰水中，用10%亞硫酸鈉溶液萃滅 反應(yīng)，分液，常規(guī)后處理得到白色固體產(chǎn)品1.5kg,直接用于下一步 反應(yīng)。
將上一步的產(chǎn)品1.5kg溶于2升甲醇和2升DMF中，加入曱醇鈉 2kg，氰化亞銅300g，加熱回流6小時(shí)，冷卻至室溫，'f曼慢加入飽和 氯化銨水溶液5升，常規(guī)后處理，得到白色固體0.9kg，直接用于下 一步反應(yīng)。
將上一步的產(chǎn)品0.9kg溶于2升曱醇和2升水中，加入氫氧化鋰 300g，加熱回流，反應(yīng)完全后，濃縮掉甲醇，二氯曱烷萃取，干燥， 濃縮后減壓蒸餾，得到無(wú)色液體0.53kg。旋光-34度。光譜數(shù)據(jù)和文 獻(xiàn)一致。
權(quán)利要求
1、一種手性對(duì)甲氧基芐胺的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟以手性芐胺為起始原料，通過(guò)保護(hù)胺基、對(duì)位鹵代、Ullmann反應(yīng)將鹵原子替換為甲氧基，最后脫去保護(hù)得到光學(xué)對(duì)映純的手性對(duì)甲氧基芐胺I和II；其中R為1-4碳的烷基；其中手性芐胺為苯乙胺、苯丙胺、苯丁胺、苯戊胺、芐基異丙基胺或芐基異丁基胺。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于胺基的保護(hù)基為?；阴；?、丙?；⒍□；⒈綍貂；⑻匚灬G基或三氟乙?；换蛘邽橥檠豸驶籽豸驶?、乙氧羰基、異丁氧羰基、芐氧羰基或叔丁氧羰基；胺基反應(yīng)的溶劑為二曱亞砜，二曱基曱酰胺，丙酮，二氯曱烷，氯仿，四氫呋喃，曱醇，乙醇，丙醇或者水；胺基反應(yīng)用的堿為有機(jī)堿甲醇鈉，乙醇鈉，醋酸鉀，醋酸鈉，；k丁醇鉀或叔丁醇鈉；或者為無(wú)機(jī)堿氫氧化鈉，氬氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氬鉀或碳酸氬鈉，其中堿在反應(yīng)體系中的反應(yīng)濃度為0.1M- IOM。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所迷的合成方法，其特征在于鹵代反應(yīng)的溶劑為二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、四氬呋喃、甲苯或丙酮；卣代反應(yīng)的試劑為氯氣、液渙、碘或N-氯代、溴代、碘代丁二酰亞胺、二氯海因或二溴海因。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于Ullmann反應(yīng)的 溶劑為甲醇和二曱基曱酰胺的混合溶液；催化劑為銅、 一價(jià)銅鹽或二 價(jià)銅鹽。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的催化劑為 氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅或氰化亞銅。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于脫保護(hù)選用酸性、堿 性或氬化還原的方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種手性對(duì)甲氧基芐胺的合成方法，該方法以手性芐胺為起始原料，通過(guò)保護(hù)胺基，對(duì)位鹵代，Ullmann反應(yīng)將鹵原子替換為甲氧基，最后脫去保護(hù)得到光學(xué)對(duì)映純的手性對(duì)甲氧基芐胺。該方法生產(chǎn)成本低、易于操作、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C217/00GK101462970SQ20071017252
公開日2009年6月24日 申請(qǐng)日期2007年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日
發(fā)明者曉 何, 廖立新, 楊繼東, 林復(fù)興, 鑫 沈, 詹華杏 申請(qǐng)人:上海百靈醫(yī)藥科技有限公司