專利名稱：：芳烴連接的多聚胺類大環(huán)衍生物、其制備方法和醫(yī)療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及芳烴連接的多聚胺類大環(huán)衍生物或其可藥用鹽、它們的制備方法、包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物用于制備治療HIV感染的疾病或病癥的藥物的用途。
背景技術(shù)：
：獲得性免疫缺陷綜合癥(AcquiredImmuneDeficiencySyndrome,AIDS)是由HIV引起的疾病，目前已有大范圍的人群感染此疾病，所以此疾病已經(jīng)得到了廣泛的研究。AIDS防治藥物的研究一直是AIDS治療研究的重點內(nèi)容。根據(jù)HIV的生物學(xué)特征，目前抗AIDS藥物研究主要針對HIV復(fù)制過程的關(guān)鍵酶一HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(HIVRT)及HIV蛋白酶(HIVPR)發(fā)展有效治療藥物。前者又分為該苷類HIVRT抑制藥(NRTI)及非核苷類HIVRT抑制藥(NNRTI)。主要的研究集中在核苷類似物、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑等方面。逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶的抑制劑，如果用藥時間太久，不僅毒性大、并發(fā)癥多，而且患者體內(nèi)還會產(chǎn)生抗藥性，治療效果十分有限。HIV復(fù)制過程中還有另一個重要的酶一一整合酶，使病毒基因組整合于宿主細胞染色體，病毒的體內(nèi)長期潛伏。整合酶是HIV自身特有的酶，也是一個抗HIV藥物設(shè)計的理想靶點。目前這方面的研究主要集中在DNA結(jié)合劑和拓樸異構(gòu)酶抑制劑、核苷類、肽類、多羥基化芳香族化合物等方面。但HIV整合酶的結(jié)構(gòu)還沒有完全清楚，包括整合酶的結(jié)構(gòu)、功能、生物學(xué)方面仍存在缺陷。全長整合酶的晶體結(jié)構(gòu)以及酶和抑制劑、酶和底物DNA，酶和二價金屬離子結(jié)合時的晶體結(jié)構(gòu)都還不知道，因此難以有效地發(fā)展出AIDS的防治藥物。除了HIV病毒自身復(fù)制必須的酶是抗HIV藥物的作用靶標之外，HIV病毒的融合蛋白也是重要的作用耙標。通過阻斷HIV病毒的融合作用，就可抑制HIV對細胞的感染從而實現(xiàn)對AIDS的有效治療。HIV融合蛋白gp41是HIV病毒表面融合蛋白的重要組成部分，在融合過程中將發(fā)生構(gòu)像改變，其結(jié)構(gòu)中包含的六條ot-螺旋發(fā)生折疊，生成發(fā)夾結(jié)構(gòu)，這種構(gòu)像改變使病毒的膜與細胞膜接近到適當位置以便于融合的進行。最新的研究結(jié)果表明，如果能夠有效地抑制HIV融合蛋白gp41發(fā)夾結(jié)構(gòu)的生成，也可以阻止HIV對細胞膜的融合。因此可以基于gp41發(fā)夾結(jié)構(gòu)形成位點開展HIV融合蛋白抑制劑的研究，通過發(fā)展阻斷發(fā)夾結(jié)構(gòu)形成的抑制劑實現(xiàn)對HIV膜融合的抑制，最終實現(xiàn)對AIDS的有效治療。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)具有抗HIV活性的化合物，用于治療AIDS及與AIDS有關(guān)的癥狀以及其他的由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的疾病。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式I的化合物可以用于治療或預(yù)防HIV感染性疾病。因此，在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供通式I化合物，其消旋體或旋光異構(gòu)體或其可藥用鹽和溶劑化物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中0代表9到20個原子的大環(huán)，其中每個大環(huán)可含3到6個氮原子；Ri代表選自下面一組中的基團氫，卣素；全氟烷基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；二烷氨基；酰氨基；烷氨基烷基；未取代或取代的、飽和或不飽和的直鏈或支鏈烷基；羧基；取代或未取代的苯基，所述苯基的取代基是選自下述一組中的至少l個基團羥基、烷氧基、烷氧基烷基、卣素、全氟烷基、硫代、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨磺?；?、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、或被選自羧基、氨基、烷氨基或二烷氨基這一組中的取代基單取代的烷氧基；環(huán)烷基；或選自下述一組中的雜環(huán)基吡咬、漆汾、吡唑、四唑、呋喃、吡咯、咪唑、三唑和塞唑，包括所述雜環(huán)基的所有位置異構(gòu)體及取代雜環(huán)；R2代表選自下迷一組的基團氫、羥基、巰基、烷氧基、羧基、羧烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧酰氨基、羧酰氨基烷基、氨磺?；蛞阴０被?；X代表選自以下連接基-N-CH-、-CH-N-、-(CH2)n-NH-、-NH-線)-、-(CH2)n-、-CH=CH-或-N=N-,n是1-8的整數(shù)。特別優(yōu)選的式I化合物是下式所示的化合物:nm其中0代表9到20個原子的大環(huán)，其中每個大環(huán)可含3到6個氮原子。；K代表選自下面一組中的基團氫，卣素；全氟烷基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；二烷氨基；酰氨基；烷氨基烷基；未取代或取代的、飽和或不飽和的直鏈或支鏈烷基；羧基；取代或未取代的苯基，所述苯基的取代基是選自下述一組中的至少l個基團羥基、烷氧基、烷氧基烷基、卣素、全氟烷基、硫代、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨磺?；?、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、或被選自羧基、氨基、烷氨基或二烷氨基這一組中的取代基單取代的烷氧基；環(huán)烷基；或選自下述一組中的雜環(huán)基吡咬、瘞哈、吡喳、四哇、吹喃、吡咯、咪喳、三哇和塞唑，包括所述雜環(huán)基的所有位置異構(gòu)體及取代雜環(huán)；按照另一方面，本發(fā)明提供了一類可用于制備本文所述式I化合物的中間體。這類中間體的通式如下IVV其中Q代表卣素原子。l代表選自下面一組中的基團氫，卣素；全氟烷基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；二烷氨基；酰氨基；烷氨基烷基；未取代或取代的、飽和或不飽和的直鏈或支鏈烷基；羧基；取代或未取代的苯基，所述苯基的取代基是選自下述一組中的至少1個基團羥基、烷氧基、烷氧基烷基、卣素、全氟烷基、硫代、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、或被選自羧基、氨基、烷氨基或二烷氨基這一組中的取代基單取代的烷氧基；環(huán)烷基；或選自下述一組中的雜環(huán)基吡咬、遙吩、他喳、四喳、吹喃、p比咯、咪唑、三峻和漆唑，包括所述雜環(huán)基的所有位置異構(gòu)體及取代雜環(huán)；根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明說明書及權(quán)利要求書中術(shù)語"全氟烷基，烷基"中烷基為含1-6個碳原子的d-6烷基。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"烷氧基，烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基"中烷氧基通常為含1-6碳原子的Cw烷氧基，烷基為含1-6個碳原子的Cw烷基。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"烷氨基，二烷氨基，烷氨基烷基"中烷氨基的烷基部分為含1-6個碳原的d—6烷基，烷基為含1-6個碳原子的Ch坑基。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"酰氨基"中?；糠值暮琹-6個碳原子的?；?。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"羧酰氨，羧酰氨基烷基"包括但不限于d-6羧酰氨基或Cw羧酰氨基CH烷基。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"烷硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺?；?，，包括但不限于d-,羧酰氨基Cw烷基。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺酰基"包括但限于Cw烷硫基，Cw烷基亞磺?；?，d—6烷基磺酰基。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"環(huán)烷基"包括但不限于Cw環(huán)烷基。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"9到20個原子的大環(huán)"，其中每個大環(huán)可含3到6個氮原子"包括但不限于(1，4，8，ll-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基；(1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1-基)-甲基；十七烷-1(16)，13(17),14-三烯-7-基]-甲基；十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基。本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括3,3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-曱基]-l,r，1"-次甲基三苯；3,3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-曱基]-4"-甲基-l，l'，1〃-次甲基三苯;3，3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-4"-溴-l，l',1〃-次甲基三苯；'，1〃-次甲基三苯；3，3'-雙[(l，4，8，ll-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-4"-氟-l，l'，1〃-次甲基三苯；3，3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-3"-氯-l，l'，1〃-次甲基三苯；2-([3，3'-雙((1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基)-l，l'基]-二苯基)次甲基吡啶；4，4'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-l，l'，1"-次曱基三苯；4,4'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-4"-曱基-l，l'，1〃-次曱基三苯；4,4'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-曱基]-4"-溴-l,l'，1〃-次曱基三苯；4，4'-雙[(1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-4〃-氟-l，l'，1〃-次甲基三苯；4，4'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-曱基]-3"-氯-l，l'，1〃-次曱基三苯；3,3'-雙[(1,4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-l-基)-甲基]-l，l'，1"-次甲基三苯八鹽酸鹽；3，3'-雙{[3，7,11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次甲基三苯；3，3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16),13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-甲基-l，l'，"-次甲基三苯；3，3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17),14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-溴-l，l'，1〃-次甲基三苯；3,3'-雙{[3,7,11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-氟-l，l'，1〃-次甲基三苯；3,3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-3〃-氯-l，l'，1"-次甲基三苯；2-{[3，3'-雙((3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基)-甲基)-l，l'基]-二苯基}次甲基吡啶；3，3'-雙{〖3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1',1〃-次甲基三苯；3,3'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1〗十七烷-1(16)，13(17),14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-曱基-l，r，1〃-次甲基三苯；3，3'-雙{[3，7，11,17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-溴-l，l'，1〃-次曱基三苯；3，3'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-氟-l，T，1〃-次甲基三苯；3，3'-雙{[3，7，11,17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-3〃-氯-l，T,1〃-次甲基三苯；2-([3,r-雙((3，7，U，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1〗十七烷-l(16),13(17);14-三烯-7-基)-曱基)-l，l'基]-二苯基)次甲基吡啶；4，4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次甲基三苯；4，4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-甲基-l，l'，1〃-次曱基三苯；4，4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-溴-l，l'，1〃-次甲基三苯；4,4'-雙{[3,7,11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16),13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-氟-l，l'，1〃-次甲基三苯；4，4'-雙{[3,7,11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-3〃-氯-l，r，1〃-次甲基三苯；4,4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16),13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次甲基三苯；4，4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-甲基-l，l'，1〃-次甲基三苯；4，4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-溴-l，l'，1"-次甲基三苯；4，4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基)-4〃-氟-l，l'，1〃-次甲基三苯；4,4'-雙{[3,7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16),13(17),14-三烯-7-基]-甲基}-3〃-氯-l，l'，1〃-次甲基三苯。根據(jù)本發(fā)明，式I化合物的藥用鹽包括但不限于下式I化合物與下面酸所成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、樸酸、丙二酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯曱酸、水楊酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘甲酸、氬碟酸、蘋果酸、鞣酸等的鹽。其它的酸，如草酸，雖然其本身并非藥學(xué)上可接受的，但可以用于制備用作中間體的鹽，以獲得本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的式I藥用可接受鹽和/或其水合物包括二水合3，3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-l，1'，1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽；二水合3,3'-雙[(1,4，8,11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-4"-甲基-l，r，1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-4"-溴-l，l'，1〃-次曱基三苯八氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-4〃-氟-l，l'，1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙[(1,4，8,11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-3"-氯-l，r，1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽；二水合2-{[3，3'-雙((1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-曱基)-l，l'基]-二苯基)次曱基吡啶八氫溴酸鹽二水合4，4'-雙[(1，4,8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-l，1'，1〃-次曱基三苯八氫溴酸鹽；二水合4,4'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-4"-甲基-i，r，l〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽；二水合4,4'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-4"-溴-l,l'，1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽；二水合4，4'-雙[(1，4，8,ll-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-4〃-氟-l，l'，l〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽；二水合4,4'-雙[U，4，8，ll-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-3"-氯-i，r，l〃-次甲基三苯八氬溴酸鹽；3,3'-雙[(1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1-基)-曱基]-l，l'，1*-次甲基三苯八鹽酸鹽；二水合3,3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基卜l,r，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合3,3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-曱基-l，l'，1〃-次曱基三苯六氫溴酸鹽；二水合3,3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-溴-l，r，1〃-次曱基三苯六氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-氟-l，l',1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基〗-甲基}-3〃-氯-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合2-U3，3'-雙((3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基)-甲基)-l，r基]-二苯基}次甲基吡啶六氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基)-l，r，"-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙{[3，7，11,17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-甲基-l,l',1〃-次曱基三苯六氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-1(16)，13(17),14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-溴-l，l'，1〃-次曱基三苯六氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-氟-l，l'，1〃-次曱基三苯六氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基〗-曱基}-3〃-氯-l，l',1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合2-{[3，3'-雙((3，7，H，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基)-甲基)-l，l'基]-二苯基}次甲基吡啶六氫溴酸鹽；二水合4，4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合4，4'-雙{[3，7,11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-甲基-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合4,4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-溴-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合4，4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-氟-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合4，4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16),13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-3〃-氯-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合4,4'-雙{[3,7,11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1"-次甲基三苯六氫二水合4，4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-甲基-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合4,4'-雙{[3,7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-溴-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合4，4'-雙{[3，7,11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-氟-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合4，4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-3〃-氯-l，l'，1〃-次曱基三苯六氫溴酸鹽；根據(jù)本發(fā)明，上述通式n和/或通式in化合物或其可藥用鹽或溶劑化物可用以下方法制備，其包括以下步驟l)將原料鄰溴苯甲醛的醛基進行保護生成式1的化合物；將式1的化合物再與金屬有機試劑反應(yīng)，以實現(xiàn)囟素-堿金屬交換，再加入芳基甲酸甲酯生成式2的化合物；12其中，l的定義同通式I;2)將步驟一得到的式2的化合物先用酸脫保護，接著經(jīng)過還原劑還原，溴代得到式5的化合物；R.其中，Ri的定義同通式I,將步驟一起始原料鄰溴苯甲醛用對溴苯甲醛替換，按照步驟一、二路線反應(yīng)可得到式6的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>a、將起始原料，即式7的化合物先與對甲苯磺?；戏磻?yīng)，然后與1，2-二對甲苯磺酰氧丙烷環(huán)合，在酸性條件下脫保護、再用對甲苯磺?；蛉阴；Ｗo氨基得到式11的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>711其中，n為O或l,P為對甲苯磺?；蛉阴；籦、將起始原料，即式12的化合物用二乙氧基磷?；Ｗo，氫化還原，用對甲苯磺酰基保護氨基，再和1，3-二溴甲基芳經(jīng)環(huán)合，最后脫除保護基二乙氧基磷?；玫绞?7的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中，X，Y為碳原子或氧原子，Z-H，Cl,Ph,等；4)乙腈作為溶劑，將式5的化合物在無水1^03存在下與式11的化合物反應(yīng)(或式17的化合物)，得到式18的化合物(或式19的化合物)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中，Ri的定義同通式I，P為對甲苯磺酰基或三氟乙?；?；X，Y為碳原子或氮原子，Z-H，Cl，Ph，等；5)當P為對曱苯磺酰基時，將式18的化合物(或式19的化合物)在酸性條件下脫保護成鹽；或當P為三氟乙?；鶗r，將式18的化合物在堿性條件下脫保護，再與無機酸成鹽；都可得到通式n化合物無機酸鹽；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中，R!的定義同通式I,0定義同通式I;將步驟一的起始原料鄰溴苯曱醛用對溴苯曱醛替換，按照以上步驟可得到通式m化合物的無機酸鹽；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中，Id的定義同通式I，0定義同通式I;通式n和通式m化合物的合成反應(yīng)方案詳見下列反應(yīng)路線:反應(yīng)步驟一其中，！^的定義同通式I;在反應(yīng)步驟一中，將鄰溴苯甲醛、新戊二醇、對曱苯磺吡啶鹽和苯組成的溶液進行回流共沸除水3-12小時。反應(yīng)混合物冷卻后用水稀釋，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用飽和食鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮后柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統(tǒng))，得白色固體的式l化合物。將式l化合物在干燥四氫呋喃中的溶液冷卻到-78X:，滴加入正丁基鋰的正己烷溶液。十五分鐘后，再滴加入芳基甲酸曱酯在干燥四氫呋喃中的溶液，該混合物在-78t:攪拌15-60分鐘，在Or下攪拌3-12小時，然后用NH4C1終止反應(yīng)，加入乙酸乙酯，提取有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌，干燥(Na2S0J,過濾，濃縮后柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統(tǒng))，得白色固體的式2化合物。反應(yīng)步驟二:5其中，R!的定義同通式I;在反應(yīng)步驟中將式2化合物溶于甲酸中，加熱回流10-20小時，然后冷卻至室溫，并在真空下濃縮，用飽和NaHC03中和微量曱酸，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用飽和食鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮后柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到白色固體式3。將式3的化合物的干燥四氫呋喃溶液滴加入(TC下的氫化鋁鋰的干燥四氫吹喃懸濁液，室溫反應(yīng)1-IO小時，加入飽和Niu:i，過濾，濃縮后柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到白色固體中間體4。將式4的化合物溶于干燥二氧六環(huán)，并滴加入三溴化磷，室溫反應(yīng)過夜，加入少量水以破壞過量的三溴化磷，濃縮后柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到白色固體的式5的化合物；反應(yīng)步驟三a)其中，n為0或1，Ts為對甲苯磺?；?，P為三氟乙?；?qū)妆交酋；粚妆交酋Ｂ鹊囊颐讶芤旱渭尤朐?的NaOH溶液中，攪拌過夜，產(chǎn)生白色固體，過濾，分別用水，乙醚洗滌，重結(jié)晶，得到白色固體中間體式8的化合物。在回流狀態(tài)下，將l，2-二對甲苯磺酰氧丙烷的干的乙腈溶液緩慢滴加入式8的化合物的干燥乙腈溶液，回流2-4天，靜至室溫，有白色固體析出，過濾，用水，乙酸乙酯洗滌，重結(jié)晶，得到白色固體式9的化合物。將式9的化合物溶于90%的濃硫酸，IOO"C下反應(yīng)24-48小時，靜至室溫，于反應(yīng)溶液中依次滴加乙醇、乙醚，有固體析出，過濾，干燥，將固體溶于NaOH溶液，水溶液用氯仿提取，合并氯仿層，濃縮，重結(jié)晶，得到白色固體式10的化合物。將對甲苯磺酰氯的氯仿溶液滴加入式IO化合物和三乙胺的氯仿溶液中，室溫過夜，濃縮后柱分離(洗脫劑二氯甲烷/曱醇系統(tǒng))，得白色固體式11的化合物(保護基為對甲苯磺酰基)；或者將三氟乙酸乙酯滴加入式IO化合物的甲醇溶液，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)液濃縮后柱分離(洗脫劑乙酸乙酯)，得白色固體式11的化合物(保護基為三氟乙酰基)；b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中，Dep為二乙氧基磷?；?，Ts為對甲苯磺?；琗，Y為碳原子或氮原子，Z-H，Cl，Ph，等；將原料l2的化合物溶于二氯曱烷中，并加入三乙胺，在室溫下向上體系滴加二乙氧基磷酰氯的二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)液濃縮后柱層析(洗脫劑二氯曱烷/甲醇系統(tǒng))得到無色透明油狀物式13。將式13的化合物溶于甲醇氨溶液，并加入蘭尼鎳合金作為催化劑，于室溫、45Psi下催化氫化，48小時后，終止反應(yīng)，反應(yīng)液過濾，濃縮，真空干燥后溶于二氯甲烷，并加入三乙胺，向上體系中滴加對甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，反應(yīng)室溫過夜，過濾，濃縮，柱分離(洗脫劑二氯甲烷/曱醇系統(tǒng))，得到白色固體式14的化合物。將式14的化合物溶于乙腈，并加入無水LC03，回流1小時，向上反應(yīng)體系緩慢加入式15的化合物的乙腈溶液，反應(yīng)回流24-48小時，靜至室溫，過濾，濃縮，柱分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇系統(tǒng))，得到白色固體式16的化合物；將式16的化合物溶于冰醋酸，并加入HBr的45%冰醋酸溶液(購自Alfa)，室溫攪拌，2小時后，加入大量乙醚，析出固體，抽濾，得到橙色固體，用二氯曱烷溶解，有機相分別用NaOH溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮后柱分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇系統(tǒng))，得到白色固體式17的化合物；反應(yīng)步驟四其中，n為O或l,P為對甲苯磺?；蛉阴；琑!的定義同通式將式11的化合物，式5的化合物，以及無水K2C03在乙腈中回流24-48小時，反應(yīng)靜至室溫，過濾，濾液濃縮后柱分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇系統(tǒng))，得白色固體式18的化合物；將反應(yīng)步驟四的原料式ll化合物用式l7的化合物替換，按照步驟四路線制備，可得到式19的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中，F(xiàn)^的定義同通式I，反應(yīng)步驟五<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>19X，Y為碳原子或氧原子，Z-H，Cl，Ph，等;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>20其中，n為0或1,將式12的化合物P為三氟乙?；琑i的定義同通式I;無水K2C03在甲醇中回流過夜，反應(yīng)液加入甲苯將曱醇帶出(利用共沸原理)，靜至室溫，過濾，濾液濃縮，干燥，加入少量甲醇和乙醚溶液，并通入千的HC1氣體，有淡黃色固體析出，過濾，得到式20的化合物；即通式II化合物的鹽酸鹽；2)1821其中，n為O或l，P為對甲苯磺酰基，l的定義同通式I;將式12的化合物在氫溴酸和冰醋酸的混合液中回流24-48小時，反應(yīng)液靜至室溫，并加入大量丙酮，有白色固體析出，過濾，用丙酮洗滌,得到白色固體式21的化合物；即通式n化合物的氫溴酸鹽；將反應(yīng)步驟五的原料式12化合物用式的化合物替換，按照步驟四路線制備，可得到白色固體式22的化合物；即通式n化合物的氫溴酸鹽；22其中，Ri的定義同通式I，X，Y為碳原子或氧原子，Z-H，Cl，Ph,等；進一步，將以上合成反應(yīng)方案中步驟一的起始原料鄰溴苯甲醛用對溴苯曱醛替換，按照以上步驟可分別得到式23、24、25的化合物，即通式in化合物的鹽酸鹽或氬溴酸鹽；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中，^的定義同通式I，X，Y為碳原子或氧原子，Z-H，Cl，Ph，等;本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該意識到，本發(fā)明化合物也可以以其可藥用鹽或溶劑化物的形式使用。式I化合物的可藥用鹽包括與藥學(xué)上可接受的無機酸或有機酸或者無機堿或有機堿形成的常規(guī)的鹽以及季銨的酸本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥，該前藥一經(jīng)給藥，即通過代謝過程進行化學(xué)轉(zhuǎn)化，之后變成具有活性的藥物。通常，這類前藥是本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化成所需的式(I)的化合物。例如，在"DesignOfProdrugs",HBundSaard，Elsevier編輯，1985中描述了選擇和制備適宜前藥衍生物的常規(guī)方法。本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。本發(fā)明的藥物組合物包括有效劑量的本發(fā)明式I化合物或其可藥用鹽或水合物和一種或多種適宜的可藥用載體。其可用于體內(nèi)治療并具有生物相容性。所述藥物組合物可以根據(jù)不同給藥途徑的需要制備成各種劑型。所述的藥用載體包括但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，緩沖物質(zhì)如^!f酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛脂。本發(fā)明化合物的藥物組合物可以以下面的任意方式施用口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，局部用藥，非腸道用藥，如皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸入，或借助一種外植儲器用藥。其中優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥方式。本發(fā)明化合物可以無菌注射制劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液或無菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發(fā)油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)，如單甘油酯或二甘油酯。另外需要指出，未菱明化合物的使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養(yǎng)狀況、化合物的活性強度、服用時間、代謝速率、病癥的嚴重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。優(yōu)選的使用劑量介于0.01~100mg/kg體重/天，其中最優(yōu)劑量在5mg/kg-10mg/kg體重/天。具體實施例方式下述的實施例將進一步說明本發(fā)明，但這些實施例不構(gòu)成對本發(fā)明的任何限制?；衔锪?NMR光i普由BrukerARX400型核磁儀測定。FAB質(zhì)譜由Zabspect高分辨》茲質(zhì)i普儀測定。實施例實施例1:二水合3，3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-l，l'，1〃-次甲基三苯八氬溴酸鹽的制備2-(3-溴-苯基)-5，5-二曱基-1，3-二氧六環(huán)將由鄰溴苯甲醛(150mrao1)、新戊二醇(180mmo1)、對曱苯磺吡咬鹽(15mmol)和苯(800ml)組成的溶液進行回流共沸除水6小時。反應(yīng)混合物冷卻后用水稀釋。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用飽和食鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮后柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統(tǒng))，得白色固體縮酮35.lg，收率86%。b.雙[3-(5，5'-二曱基-[1，3]二氧六環(huán)-2-基)-苯基]-苯基-甲壟將上面步驟a得到的固體縮酮(20mmol)在干燥四氳吹喃(50ml)中的溶液冷卻到-78*C。滴加入正丁基鋰的正己烷溶液(7ml，2.88mol/L，購自ACROS)15分鐘后，再滴加入苯甲酸甲酯(8m邁ol)在干燥四氫呋喃(lSml)中的溶液，該混合物在-78t)攪拌15分鐘，在0X:下攪拌3小時，然后用10。/。NH4Cl(40ml)終止反應(yīng)，加入乙酸乙酯(40ml)，提取有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮后柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統(tǒng))，得白色固體2.6g，收率67%,c.3，3'-(苯基)亞甲基二苯曱醛將上邊步驟b所述方法制備的三芳基甲醇衍生物(lOmmol)溶于甲酸(50ml)中，加熱回流過夜，然后冷卻至室溫，并在真空下濃縮，用飽和NaHC03中和微量甲酸，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用飽和食鹽水洗滌，千燥(Na2S04),過濾，濃縮后柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到油裝物1.8,收率60%。d.3，3'-(芳基)亞甲基二苯曱醇將上邊步驟c所述方法制備的脫保護的醛(5mmo1)的干燥四氫呋喃(50ml)溶液滴加入OIC下的氫化鋁鋰(20mmo1)的干燥四氫呋喃(10ml)懸濁液，室溫反應(yīng)i小時，加入少量飽和Nm:i，過濾，濾液濃縮后柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到白色固體1.2g，收率80%。e.3，3'-(苯基)亞甲基二芐溴將上邊步驟d得到醇(2mmo1)溶于干燥二氧六環(huán)(30ml)，并滴加入三溴化磷(8mmo1),室溫反應(yīng)過夜，加入少量水以破壞過量的三溴化磷，濃縮后柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到無色油狀物O.56g，收率65%，MS[M]+=430.2m/e。f.N，N，，N，，，N，，，-四對曱苯磺酰基二(3-氨基丙基)-乙二胺將二(3-氨基丙基)—乙二胺(30咖o1)溶于氫氧化鈉水溶液(10%，50ml)，O"C下向體系內(nèi)緩慢滴加對甲苯磺酰氯(130咖o1)的乙醚(100ffll)溶液，2h后滴加完畢，反應(yīng)室溫攪拌過夜，所得反應(yīng)混懸液過濾，濾餅分別用水，乙醇，乙醚洗滌，濾餅真空干燥，得到白色固體19.2g,收率80%。g.1，4，8，ll-四對甲苯磺?；?1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷將上邊步驟f得到的對甲苯磺?；Ｗo的胺(10mmo1)，無水碳酸鉀(100mmol)和無水乙腈(M0ml)攪拌加熱回流lh，向體系內(nèi)以非常緩慢的速率滴加1，2-二對甲苯磺酰氧乙烷(10mmol)的無水乙腈(100ml)溶液，24h后滴加完畢，加熱回流48h，隨后體系靜置室溫，反應(yīng)混懸液過濾，濾餅分別用水，乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到白色固體1，4，8，11-四對甲苯磺?；?1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷5.1g，收濾62.5%。h.1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷將1，4，8，11-四對曱苯磺酰基-l，4，8，ll-四氮雜環(huán)十四烷(13mmol)溶于90%濃硫酸(33ml)，在100t:下攪拌反應(yīng)48h，反應(yīng)液冷卻至On,依次緩慢滴加無水乙醇(120ml)和無水乙醚(100ml)，有固體析出，過濾，濾餅分別用少量無水乙醇，無水乙醚洗滌。真空千燥，所得灰白色固體用氫氧化鈉水溶液(90ml，lmol/L)溶解，氯仿提取(3xl00ml),氯仿層用無水硫酸鈉干燥過夜。減壓蒸除氯仿，真空干燥得到白色固體產(chǎn)物，用甲苯重結(jié)晶得到1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷2.2g，收率85%，MS[M]+-200.3m/e，^-NMR(400MHZ，CDC13)6ppm:1.72(t，4H)，2.23(s，4H)，2.68(s，8H)，2.75(t，8H)。i.1，4,8，-三(對甲苯磺?；?-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷將上邊步驟h得到氮雜冠醚(21mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中，并加入三乙胺(18ml)，在室溫下向上體系內(nèi)滴加對甲苯磺酰氯(43mmo1)的二氯甲烷(300ml)溶液，滴加完畢后室溫攪拌過夜，向體系加入水(40ml)，分出有機相，用無水硫酸鈉干燥過夜，減壓蒸除二氯甲烷，用甲醇重結(jié)晶得到第一份固體6.Og;減壓蒸除重結(jié)晶母液，得到的油狀物再加入二氯曱烷(100ml)，三乙胺(10ml)溶解，并向此體系滴加對曱苯磺酰氯(2.Og，10咖ol)的二氯甲烷(50ml)溶液，室溫反應(yīng)2h，減壓蒸除二氯甲烷，用甲醇重結(jié)晶得到第二份固體2.6g，合并兩份固體得到1，4，8，-三(對曱苯磺酰基)-l，4，8,11-四氮雜環(huán)十四烷8.6g，收率62%,MS[M]+=662.0m/e。g.3，3'-雙([l,4,8，-三(對曱苯磺?；?-1，4,8，11-四氮雜環(huán)十四烷-i-基]-曱基)-i，r，1〃-次曱基三苯將上邊步驟e得到的中間體(lmmol)以及步驟i得到的3,3'-(苯基)亞甲基二節(jié)溴(2mmo1)，無水碳酸鉀(3mmo1)和干燥乙腈(20ml)劇烈攪拌加熱回流24h。靜置，過濾，濾液濃縮后柱分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇系統(tǒng))得到白色泡沫狀固體Ug，收率75%，MS[M]+=1594.2m/c。k.用混酸脫保護將將上邊步驟j中得到的中間體(O.3mmol)在氫溴酸和冰醋酸的混合液(體積比2/3，10ml)中回流48小時，反應(yīng)液靜至室溫，并加入大量丙酮，有白色固體析出，過濾，用丙酮洗滌，得到0.22g標題化合物，呈淡黃色固體，收率54%。力-醒R(400MHz,D20)Sppm:1.93-2.02(brm，8H)，3.05-3.50(brm，32H)，4.13(s，4H)，5.68(s，1H)，7.17-7.33(m，13H);FAB-MS(m/z):669.2[M+H]+。實施例2:二水合3，3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-曱基]-4〃-曱基-l，l'，1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽的制備釆用實施例1中制備3，3'-(苯基)亞甲基二節(jié)溴的方法，將實施例1步驟b中的苯曱酸曱酯用對甲基苯曱酸曱酯替換，得到無色油狀物，MS[M]+=430.2m/e。b.3，3'-雙{[1，4，8，-三(對甲苯磺?；?-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四垸-1-基]-甲基}-4〃-甲基-l，l'，1〃-次曱基三苯采用制備實施例1步驟g中3,3'-雙([l，4，8,-三(對甲苯磺酰基)-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基]-甲基}-l，r，1〃-次甲基三苯的方法，將實施例1步驟g中的3，3'-(苯基)亞甲基二芐溴用上邊步驟a得到的3，3'-(4-曱基-苯基)亞曱基二千溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M〗+=1608.2m/e。c.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟b得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。4-NMR(400MHz，D20)8ppm:2.14-2.26(brm，8H)，2.52(s，3H)，3.28-3.52(brm，32H),4.24(s，4H)，5.93(s，1H)，7.36-7.66(m，12H);FAB-MS(m/z):683.3[M+H]+。3,3'-(4-曱基-苯基)亞曱基二芐溴實施例3:二水合3，3'-雙[(1,4，8,11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-4〃-溴-l，l'，1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽的制備a.3，3'-(4-溴-苯基)亞甲基二芐溴釆用實施例1中制備3，3'-(苯基)亞甲基二節(jié)溴的方法，將實施例1步驟b中的苯甲酸曱酯用對溴苯曱酸甲酯替換，得到無色油狀物，MS[M]+=509.1m/e。b.3，-雙{[1，4，8，-三(對甲苯磺?；?-l，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基]-曱基}-4〃-溴-l，l'，1〃-次甲基三苯采用制備實施例1步驟g中3，3'-雙Ul，4，8，-三(對曱苯磺?；?-l，4，8，ll-四氮雜環(huán)十四烷-l-基]-甲基)-l，:r，1〃-次甲基三苯的方法，將實施例1步驟g中的3，3'-(苯基)亞甲基二芐溴用上邊步驟a得到的3,3'-(4-溴-苯基)亞甲基二節(jié)溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1673.1m/e。c.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟b得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。'H-NMR(400MHz，D20)5ppm:1.97-1.99(brm，8H),3.12-3.40(brm,32H)，4.19(s，4H)，5.69(s，1H)，7.19—7.37(m，12H);FAB-MS(m/z):749.2[M+H]+。實施例4:二水合3，3'-雙[(1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-4〃-氟-l，l',1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽的制備'8HBr.2H20f^^la.3,3'-(4-氟-苯基)亞曱基二芐溴采用實施例1中制備3，3'-(苯基)亞甲基二千溴的方法，將實施例1步驟b中的苯甲酸曱酯用對氟苯甲酸甲酯替換，得到無色油狀物，MS[M〗+=448.2m/e。b.3，3'-雙{[1，4，8，-三(對曱苯磺?；?-l,4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基]-曱基}-4〃-氟-l，l'，1〃-次曱基三苯采用制備實施例1步驟g中3，3'-雙{[1，4，8，-三(對甲苯磺酰基)-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基]-曱基}-1，1'，1〃-次曱基三苯的方法，將實施例1步驟g中的3，3'-(苯基)亞甲基二芐溴用上邊步驟a得到的3，3'-(4-氟-苯基)亞曱基二芐溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1612.2m/e。c.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟b得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。W-NMR(400MHz,D20)8ppm:1.91(br,8H)，2.99-3.26(brm，32H)，4.07(s，4H)，5.63(s，lH)，6.95-7.29(m，12H);MS[M]+=687.4[M+H]+。實施例5:二水合3，3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-曱基]-3〃-氯-l，l'，1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽的制備a.3，3'-(3-氯-苯基)亞曱基二爺溴釆用實施例1中制備3，3'-(苯基)亞甲基二節(jié)溴的方法，將實施例1步驟b中的苯曱酸曱酯用間氯苯曱酸甲酯替換，得到無色油狀物，MS[M〗+=464.6m/e。b.3，^-雙{[1，4，8,-三(對甲苯磺?；?-1,4，8,11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基]-曱基}-3〃-氯-l，l'，1〃-次曱基三苯采用制備實施例1步驟g中3,3'-雙{[1，4，8，-三(對曱苯磺?；?-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基]-曱基}-1，1'，1〃-次曱基三苯的方法，將實施例1步驟g中的3,3'-(苯基)亞甲基二千溴用上邊步驟a得到的3,3'-(3-氯-苯基)亞甲基二千溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M〗+=1628.7m/e。c.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟b得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。屮-NMR(400MHz，D20)dppm:1.96-2.00(brm，8H)，3.06-3.33(brm，32H)，4.14(s，4H)，5.72(s，1H)，7.20-7.39(m,12H);FAB-MS(m/z):703.4[M+H]+。實施例6:二水合2-{[3，3'-雙((1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基)-l，l'基]-二苯基)次甲基吡啶八氫溴酸鹽的制備a.3,3'-(吡咬-2-基)亞曱基二節(jié)溴釆用實施例1中制備3，3'-(苯基)亞甲基二爺溴的方法，將實施例l步驟b中的苯曱酸甲酯用吡啶-2-甲酸甲酯替換，得到無色油狀物，MS[M]+=431.2m/e。b.2-{[3，3'-雙([1，4，8，-三(對甲苯磺?；?l，4，8，ll-四氮雜環(huán)十四烷-l-基]-甲基)-i，r基]-二苯基)次曱基吡啶采用制備實施例1步驟g中3，3'-雙{[1，4，8，-三(對甲苯磺酰基)-l，4，8，ll-四氮雜環(huán)十四烷-l-基]-甲基)-l，:r，1〃-次甲基三苯的方法，將實施例1步驟g中的3，3'-(苯基)亞曱基二千溴用上邊步驟a得到的3，3'-(吡啶-2-基)亞甲基二節(jié)溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1595.2m/e。c.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟b得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。力-NMR(400MHz,D20)6ppm:1.90-1.92(brm,8H),3.11-3.30(brm，32H),4.06(s，4H)，6.08(s，1H)，7.14-8.52(m，12H);FAB-MS(m/z):670.4[M+H]+。實施例7:二水合4，4'-雙[(1,4，8,11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-曱基]-l，l'，1〃-次曱基三苯八氫溴酸鹽的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>、a.4，4'-(苯基)亞曱基二芐溴釆用實施例1中制備3，3'-(苯基)亞曱基二節(jié)溴的方法，將實施例1步驟a中的鄰溴苯曱醛用對溴苯曱醛替換，得到無色油狀物0.56g，MS[M]+=430.2m/e。b.4，4'-雙{[1，4，8，-三(對曱苯磺?；?-l，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-i-基]-曱基)-i，r，1〃-次曱基三苯采用制備實施例1步驟g中3，3'-雙{[1，4，8，-三(對甲苯磺?；?-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基]-甲基}-l,r，1〃-次甲基三苯的方法，將實施例1步驟g中的3，3'-(苯基)亞甲基二千溴用上邊步驟a得到的4，4'-(苯基)亞曱基二節(jié)溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1594.2m/e。c.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟b得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。力-NMR(400MHz，D20)5ppm:1.87-2.00(brm，8H)，3.11-3.32(brm，32H)，4.13(s,4H)，5.60(s，lH),7.18—7.27(m，13H);FAB-MS(m/z):669,3[M+H]+。實施例8:二水合4，4'-雙[(1,4，8,11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-4〃-甲基-l，l',1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽的制備a.4,4'-(4-曱基-苯基)亞曱基二芐溴采用實施例1中制備3，3'-(苯基)亞甲基二節(jié)溴的方法，先將實施例1步驟a中的鄰溴苯甲醛用對溴苯甲醛替換，再將實施例1步驟b中的苯甲酸甲酯用對甲基苯甲酸甲酯替換，得到無色油狀物0.56g，MS[M〗+=444.2in/e。b.4，4'-雙{[1，4，8，-三(對甲苯磺?；?-l，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基]-曱基)-4〃-甲基-l，l'，1〃-次曱基三苯采用制備實施例1步驟g中3，3'-雙{[1，4，8，-三(對甲苯磺?；?-1，4，8,11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基]-曱基}-i，r，1〃-次甲基三苯的方法，將實施例1步驟g中的3,3'-(苯基)亞甲基二芐溴用上邊步驟a得到的4，4'-(4-甲基-苯基)亞甲基二千溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1608.2m/e。c.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟b得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。力-服R(400MHz，D20)8ppm:1.85-1.96(brm，8H)，2.12(s，3H)，3.09-3.44(brm，32H)，4.13(s，4H)，5.53(s，1H),6.98-7.24(m，12H);FAB-MS(m/z):683.2[M+H〗+。實施例9:二水合4，4'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-4〃-溴-l，l'，1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽的制備a.4,4'-(4-溴-苯基)亞曱基二芐溴釆用實施例1中制備3，3'-(苯基)亞甲基二節(jié)溴的方法，先將實施例1步驟a中的鄰溴苯曱醛用對溴苯甲醛替換，再將實施例1步驟b中的苯甲酸甲酯用對溴苯甲酸甲酯替換，得到無色油狀物0.56g,MS[M]+:509.1m/e。b.4，-雙{[1，4，8，-三(對曱苯磺?；?-l，4,8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基]-曱基}-4〃-溴-l,l'，1〃-次曱基三苯采用制備實施例1步驟g中3，3'-雙{[1，4，8，-三(對甲苯磺?；?-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基]-曱基}-1,1',1〃-次甲基三苯的方法，將實施例1步驟g中的3，3'-(苯基)亞曱基二卡溴用上邊步驟a得到的4，4'-(4-溴-苯基)亞曱基二千溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1673.1m/e。c.混酸脫保護釆用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟b得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。!H-NMR(400MHz，D20)Sppm:1.98-2.08(brm，8H)，3.05-3.41(brm，32H)，4.03(s，4H)，5.80(s，lH)，7.13-7.49(m，12H);FAB-MS(m/z):747.2[M+H]+。實施例10:二水合4,4'-雙[(1,4，8,11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-4〃-氟-l，l'，1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽的制備-8HBr2H20,nhhn\JhHAa.4，4'-(4-氟-苯基)亞曱基二芐溴釆用實施例1中制備3，3'-(苯基)亞甲基二節(jié)溴的方法，先將實施例1步驟a中的鄰溴苯曱醛用對溴苯曱醛替換，再將實施例1步驟b中的苯甲酸甲酯用對氟苯甲酸甲酯替換，得到無色油狀物0.56g，MS[M]+-448.2m/e。b.4，4'-雙{[1,4,8,-三(對甲苯磺?；?-l,4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基]-甲基}-4〃-氟-l，l'，1〃-次曱基三苯釆用制備實施例1步驟g中3，3'-雙{[1，4，8，-三(對甲苯磺?；?-1，4,8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基]-甲基}-1，1'，1〃-次甲基三苯的方法，將實施例1步驟g中的3，3'-(苯基)亞甲基二千溴用上邊步驟a得到的4，4'-(4-氟-苯基)亞甲基二節(jié)溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1612.2m/e。c.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟b得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。力-NMR(400MHz，D20)3ppm:1.73-1.99(brm，8H),3.09-3.50(brm，32H)，4.11(s，4H)，5.60(s，1H),6.94-7.28(m，12H);FAB-MS(m/z):687.2[M+H]+。實施例11:二水合4,4'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-3〃-氯-l，l'，1〃-次曱基三苯八氫溴酸鹽的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>a.4，4'-(3-氯-苯基)亞曱基二芐溴采用實施例1中制備3，3'-(苯基)亞甲基二節(jié)溴的方法，先將實施例1步驟a中的鄰溴苯曱醛用對溴苯甲醛替換，再將實施例1步驟b中的苯甲酸甲酯用間氯苯甲酸甲酯替換，得到無色油狀物0.56g，MS[M〗+-464.6m/e。b.4，4'-雙{[1,4，8，-三(對甲苯磺?；?-l,4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基]-曱基}-3〃-氯-i，r，1〃-次甲基三苯采用制備實施例l步驟g中3，3'-雙{[1，4，8，-三(對曱苯磺酰基)-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基]-曱基}-1，1'，1〃-次甲基三苯的方法，將實施例1步驟g中的3,3'-(苯基)亞曱基二千溴用上邊步驟a得到的4，4'-(3-氯-苯基)亞甲基二千溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1628.7m/e。c.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟b得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。力-NMR(400MHz，D20)Sppm:1.84-1.98(brm，8H)，3.08-3.29(brm，32H)，4.11(s,4H)，5.58(s，1H)，6.99-7.25(m，12H);FAB-MS(m/z):703.2[M+H]+。實施例12:3，3'-雙[(1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1-基)-甲基]-l，l'，1〃-次甲基三苯八鹽酸鹽的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>a.1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷采用實施例1中制備1，4,8，11-四氮雜環(huán)十四烷的方法，將實施例1步驟f中的二(3-氨基丙基)-乙二胺用三乙基四胺替換，得到白色固體產(chǎn)物，MS[M]+=172.3m/e。b.1，4，7,-三(三氟乙?；?-l,4,7，10-四氮雜十二烷將1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷(lOmmol)溶于甲醇(15ml)中，并加入三乙胺(2ml)，在室溫下向上體系緩慢滴加三氟乙酸乙酯(50mmo1)，滴加完畢后室溫反應(yīng)過夜，濃縮后柱分離(洗脫劑乙酸乙酯)，得白色固體4.lg，收率89%，MS[M]+=460.3m/e。c.3，3'-雙{[1,4，7，-三(三氟乙?；?-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l-基]-曱基卜l，l'，1〃-次曱基三苯將上邊步驟b得到的中間體(2mmol)以及實施例1步驟e中得到的中間體3，3'-(苯基)亞曱基二笮溴(lmmol)，無水碳酸鉀(3mmo1)和干燥乙腈(20ml)劇烈攪拌加熱回流24h。靜置，過濾，濾液濃縮后柱分離(洗脫劑二氯甲烷/曱醇系統(tǒng))得到白色泡沫狀固體0.8g,收率67%，MS[M]+=1189.0m/e。d.用無水K2C03脫除保護將上邊步驟c得到的中間體(0.3mmo1)溶于干燥的甲醇(3ml)中，并加入無水K2C03(2mmo1)，回流反應(yīng)過夜，再加入甲苯(20ml)，回流共沸除去甲醇，反應(yīng)液靜至室溫，抽濾，濃縮，真空干燥過夜，加入少量甲醇、乙醚溶解，通入干燥的HC1氣體0.5h，有固體析出，抽濾，用乙醚洗滌，得到標題化合物0.15g，呈淡黃色固體，收率55%。力-NMR(400MHz，D20)Sppm:2.63-2.91(brm，32H)，3.60(s，4H)，5.58(s，lH),6.95-7.21(m，13H);FAB-MS(m/z):613.2[M+H]+。實施例13:二水合3,3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>a.N-二乙氧基磷酰基-3，3'-亞氨基二丙氰將3,3'-亞氨基二丙氰(50mmo1)溶于二氯甲烷(100ml)中，并加入三乙胺(10ml)，在室溫下向上體系滴加二乙氧基磷酰氯(50mmo1)的二氯甲烷(60ml)溶液，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)液濃縮后柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇系統(tǒng))得到無色透明油狀物的9.7g，收率75%，MS[M]+=259,2m/e。b.N-二乙氧基磷?；?N，N'-二(對曱苯磺?；?3,3'-亞氨基二丙胺將上邊步驟a得到的中間體(20mmol)溶于曱醇氨溶液(200ml)，并加入蘭尼鎳合金(20g)作為催化劑，于室溫、45Psi下催化氫化，48小時后，終止反應(yīng)，反應(yīng)液過濾，濃縮，真空干燥后溶于二氯曱烷(200ml)，并加入三乙胺(6ml)，向上體系中滴加對曱苯磺酰氯(40mmo1)的二氯曱烷(100ml)溶液，反應(yīng)室溫過夜，過濾，濃縮，柱分離(洗脫劑二氯曱烷/曱醇系統(tǒng))，得到白色固體6.0g，收率52%;MS[M]+=577-7m/e。c.[3，ll-二(對甲苯磺?；?-3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-二乙氧基磷酸酯將上邊步驟b得到的中間體(20mmo1)溶于乙腈(500ml),并加入無水K2C0"回流1小時，向上反應(yīng)體系緩慢加入式的化合物1,3-二溴甲基苯(20mmo1)的乙腈(120ml)溶液，反應(yīng)回流24小時，靜至室溫，過濾，濃縮，柱分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇系統(tǒng))，得到白色固體式16的化合物[3，11-二(對曱苯磺酰基)-3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16),13(17)，14-三烯-7-基]-二乙氧基磷酸酯8.5g，收率63。/。。MS[M]+=677.8m/e。d.3，11-二(對甲苯磺?；?-3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯將上邊步驟c得到的中間體(2mmo1)溶于冰醋酸(lOmmol)，并加入HBr的45%冰醋酸溶液(3ml)(購自Alfa),室溫攪拌，2小時后，加入大量乙醚(200ml)，析出固體，抽濾，得到橙色固體，用二氯甲烷(150ml)溶解，有機相分別用1Omol/LNaOH(50ml)、飽和食鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮后柱分離(洗脫劑二氯甲烷/曱醇系統(tǒng))，得到白色固體O.76g，收率70%，MS[M]+=541.7m/e。e.3，3'-雙{[3，ll-二(對曱苯磺酰基)3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三錄-7-基〗-甲基)-l，l'，1"-次曱基三苯將上邊步驟d得到的中間體(2mmo1),實施例1步驟e中得到的中間體3，3'-(苯基)亞曱基二千溴(lmmol),無水碳酸鉀(3mmol)和干燥乙腈(20ml)劇烈攪拌加熱回流24h。靜置，過濾，濾液濃縮后柱分離(洗脫劑二氯甲烷/曱醇系統(tǒng))得到白色泡沫狀固體l.lg，收率84%，MS[M]+=1351.8m/e。f.用混酸脫保護將將上邊步驟e中得到的中間體(0.3mmo1)在氫溴酸和冰醋酸的混合液(體積比2/3，10ml)中回流48小時，反應(yīng)液靜至室溫，并加入大量丙酮，有白色固體析出，過濾，用丙酮洗滌，得到O.31g標題化合物，呈淡黃色固體，收率81%。'H-NMR(400MHz，D2O)8ppm:1.44(br，4H)，1.88-1.90(brm，4H)，2.72-2.84(brm，16H)，4.00(s，4H)，4.20(s，8H)，5.55(s,1H)，7.14-8.52(m，21H);FAB-MS(m/z):735.1[M+H]+。實施例14:二水合3，3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-甲基-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備a.3，3'-雙{[3，ll-二(對曱苯磺?；?-3，7，ll-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17),14-三烯-7-基]-曱基}-4"-甲基-l，l'，1〃-次曱基三苯采用實施例13操作e中的制備方法，將實施例13操作e中的3，3'-(苯基)亞曱基二千溴用實施例2操作a中的中間體3，3'-(4-曱基-苯基)亞甲基二節(jié)溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1365.8m/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。^一NMR(400MHz，D20)Sppm:1.47(br，4H)，2.12(s,3H)，1.93-2.09(brm，4H)，2.76—3.01(brm，16H)，4.03(s，4H)4.23(s，8H)，5.53(s，1H)，7.03-7.58(m，20H);FAB-MS(m/z):749.1[M+H]+。實施例15:二水合3，3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-溴-l，r，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備a.3，3'-雙{[3，11-二(對甲苯磺?；?-3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-l(16),13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-溴-l，1'，1〃-次甲基三苯采用實施例13操作e中的制備方法，將操作e中的3,3'-(苯基)亞甲基二節(jié)溴用實施例3操作a中的中間體3,3'-(4-溴-苯基)亞曱基二芐溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1430.7ni/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。^-NMR(400MHz，D2O)Sppm:1.47(br，4H)，1.90-2.00(brm，4H)，2.75-2.89(brm，16H)，4.03(s，4H)，4.23(s，8H)，5.56(s，1H)，7.09—7.47(m,20H);FAB-MS(m/z):814.0[M+H]+。實施例16:二水合3，3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-氟-l，r，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備a.3，3'-雙{[3，11-二(對曱苯磺酰基)-3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-氟-l，1',1〃-次曱基三苯釆用實施例13操作e中的制備方法，將操作e中的3，3'-(苯基)亞甲基二節(jié)溴用實施例4操作a中的中間體3,3'-(4-氟-苯基)亞甲基二芐溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1369.8m/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。^-NMR(400MHz，D20)8ppm:1.48-1.54(brm，4H)，1.93-2.01(brm，4H)，2.74-2.86(brm，16H)，4.00(s，4H)，4.23(s，8H)，5.55(s，1H)，7.02-7.58(m，20H);FAB-MS(m/z):753.1[M+H]+。實施例17:二水合3,3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-1(16),13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-3〃-氯-l，r，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備a.3，3'-雙{[3，11-二(對甲苯磺酰基)-3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-3〃-氯-l，1'，1〃-次曱基三苯采用實施例13操作e中的制備方法，將操作e中的3，3'-(苯基)亞甲基二芐溴用實施例5操作a中的中間體3，3'-(3-氯-苯基)亞甲基二芐溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1386.3m/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。'H-NMR(400MHz，D20)8ppm:1.49(br，4H)，1.95(br，4H)，2.75-2.88(brm，16H)，4.03(s，4H)，4.24(s,8H)，5.59(s，1H),7.11—7.84(m，20H);FAB-MS(m/z):769.5[M+H]+。實施例18:二水合2-U3，3'-雙((3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基)-甲基)-l，l'基]-二苯基)次曱基吡啶六氫溴酸鹽的制備a.2-{[3，3'-雙([3，11-二(對甲苯磺?；?-3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基)-l，r基]—二苯基)次曱基吡啶釆用實施例13操作e中的制備方法，將操作e中的3，3'-(苯基)亞甲基二芐溴用實施例6操作a中的中間體3，3'-(吡啶-2-基)亞甲基二千溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+-1352.8m/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。H-NMR(400MHz，D20)Sppm:1.57(br，4H)，2.02(br，4H)，2.85-3.15(brm，16H)，4.10(s，4H)，4.28(s，8H)，5.68(s，1H)，7.10-7.64(m，20H);FAB-MS(m/z):736.1[M+H]+。實施例19:二水合3，3'-雙{[3,7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-1，1'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備a.3，11-二(對曱苯磺?；?-3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16),13(17)，14-三烯采用制備實施例13中間體3，11-二(對曱苯磺?；?-3，7，11-三氮雜-二環(huán)[ll.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯的方法，將實施例13操作c中的1，3-二溴甲基苯用2，6-二溴曱基吡啶替換，得到白色固體，MS[M]+=542.7m/e。b.3，3'-雙{[3，ll-二(對曱苯磺?；?-3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1,1',1〃-次曱基三苯將上邊步驟a得到的中間體(2mmo1)，實施例1步驟e中得到的中間體3，3'-(苯基)亞曱基二節(jié)溴(lmmol)，無水碳酸鉀(3mmol)和干燥乙腈(20ml)劇烈攪拌加熱回流24h。靜置，過濾，濾液濃縮后柱分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇系統(tǒng))得到白色泡沫狀固體0.8g,收率59%，MS[M]+=1353.8m/e。c.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。力-醒R(400MHz，D2O)8ppm:2.11-2.15(brm,8H)，2.98-3.16(brm,16H)，4.22(s，4H)，4.40(s，8H)，5.64(s，1H)，7.17-7.87(m，19H);FAB-MS(m/z):737.1[M+H]+。實施例20:二水合3，3'-雙{[3，7，11,17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-甲基-l，r，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備a.3，3'-雙{[3,11-二(對甲苯磺?；?-3，7，ll,17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-甲基-l，l'，1〃-次曱基三苯采用實施例19操作b的制備3，3'-雙{[3,ll-二(對甲苯磺?；?-3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次曱基三苯的方法，將3,3'-(苯基)亞甲基二芐溴用實施例2步驟a中得到的中間體3，3'-(4-甲基-苯基)亞曱基二節(jié)溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1367.8m/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。!H-NMR(400MHz，D20)5ppm:2.19—2.21(brm，8H)，2.26(s，3H)3.07-3.28(brm，16H)，4.27(s，4H)，4.48(s，8H)，5.66(s，lH)，7.07-7.98(m，18H);FAB-MS(m/z):751.1[M+H]+。實施例21:二水合3，3'-雙{[3,7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-溴-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>a.3，3'-雙{[3，liz^il^lg^^^LlMiJlLl2z^lA:二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-溴,1〃-次曱基三苯采用實施例19操作b的制備3，3'-雙{[3，ll-二(對曱苯磺?；?-3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-l(16),13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次甲基三苯的方法，將3，3'-(苯基)亞曱基二芐溴用實施例3步驟a中得到的中間體3，3'-(4-溴-苯基)亞甲基二千溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1432.7m/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。'H-NMR(400MHz，D20)5ppm:2.Q1-2.06(brm，8H)，2.92-3.13(br16H)，4.11(s，4H)，4.33(s，8H)，5.53(s，1H)，7.07-7.82(m，18H);FAB-MS(m/z):816.0[M+H]+。實施例22:二水合3，3'-雙{[3，7，11,17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-氟-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備a.3，3'-雙{[3，Uz^l^J^A^U-Z^JLlLilz^A&:二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基卜4"-氟-l，l'，1〃-次曱基三苯采用實施例19操作b的制備3,3'-雙{[3，ll-二(對曱苯磺?；?-3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次甲基三苯的方法，將3，3'-(苯基)亞曱基二芐溴用實施例4步驟a中得到的中間體3，3'-(4-氟-苯基)亞甲基二芐溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1371.8m/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。力-NMR(400MHz，D2O)5ppm:2.03-2.07(brm,8H)，2.91-2.95(brm,16H)，4.08(s，4H)，4.32(s，8H)，5.53(s，1H)，6.90-7.82(m,18H);FAB-MS(m/z):755.1[M+H]+。實施例23:二水合3，3'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-3〃-氯-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>a.3，3'-雙{[3，ll-二(對曱苯磺酰基)-3，7，ll，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-3〃-氯-1,1'，1〃-次甲基三苯采用實施例19操作b的制備3，3'-雙{[3，ll-二(對甲苯磺?；?-3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基)-i，:r，1〃-次甲基三苯的方法，將3，3'-(苯基)亞甲基二芐溴用實施例5步驟a中得到的中間體3，3'-(3-氯-苯基)亞甲基二芐溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1388.3m/e。b.混酸脫保護釆用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。力-NMR(400MHz，D20)6ppm:2.08-2.14(brm，8H),3.01-3.18(brm,16H)，4.12(s，4H)，4.36(s，8H)，5.57(s，1H)，7.12-7.87(m，18H);FAB-MS(m/z):771.5[M+H]+。實施例24:二水合2-{[3，3'-雙((3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1〗十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基)-曱基)-1,1'基]-二苯基}次甲基吡啶六氫溴酸鹽的制備a.2-([3，3'-雙([3，ll-二(對甲苯磺?；?3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基)-1，1'基]-二苯基}次曱基吡啶采用實施例19操作b的制備3，3'-雙{[3，11-二(對曱苯磺?；?-3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[ll.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次甲基三苯的方法，將3,-(苯基)亞甲基二芐溴用實施例6步驟a中得到的中間體3，3'-(吡啶-2-基)亞曱基二芐溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1354.8m/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。^-NMR(400MHz，D20)8ppm:2.01-2.13(brm，8H)，2.96-3.13(brm,16H),4.18(s,4H)，4.35(s，8H)，6.02(s，1H)，7.20-8.48(m，18H);FAB-MS(m/z):738.0[M+H]+。實施例25:二水合4，4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-1(16),13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-1，1'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備a.4,4'-雙{[3，11-二(對曱苯磺酰基)-3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃—次曱基三苯釆用實施例13操作e的制備3，3'-雙{[3，11-二(對甲苯磺?；?3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-l，l'，1〃-次甲基三苯的方法，將3，3'-(苯基)亞曱基二芐溴用實施例7步驟a中得到的中間體4，4'-(苯基)亞曱基二節(jié)溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1351.8m/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。力-NMR(400MHz，D20)3ppm:1.57(br，4H)，1.96-2.00(brm,4H)，2.80-2.92(brm，16H)，4.04(s，4H)，4.24(s，8H)，5.53(s，1H)，7.07-7.46(m，21H);FAB-MS(m/z):735.1[M+H]+。實施例26:二水合4，4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-1(16)，13(17),14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-甲基-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備a.4，4'-雙{[3，11-二(對曱苯磺?；?-3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-曱基-l，l'，1〃-次曱基三苯采用實施例13操作e的制備3，3'-雙U3，ll-二(對曱苯磺?；?3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基)-i，r，1〃-次甲基三苯的方法，將3,3'-(苯基)亞曱基二節(jié)溴用實施例8步驟a中得到的中間體4，4'-(4-曱基-苯基)亞曱基二節(jié)溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1365.8m/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。^-NMR(400MHz，D20)8ppm:1.52(br，4H)，2.01-2.07(brm，4H)，2.10(s,3H)，2.80-2.92(brm，16H)，4.01(s，4H)，4.24(s，8H)，5.48(s，lH)，6.92-7.60(m，20H);FAB-MS(m/z):749.1[M+H]+。實施例27:二水合4,4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[ll.3.l]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-溴-l，r，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備a.4,4'-雙{[3，11-二(對曱苯磺酰基)-3，7，ll-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-l(16)，13(17),14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-溴-1，1'，1〃-次曱基三苯釆用實施例13操作e的制備3,3'-雙{[3，11-二(對甲苯磺?；?3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17),14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次甲基三苯的方法，將3，3'-(苯基)亞曱基二爺溴用實施例9步驟a中得到的中間體4，4'-(4-溴-苯基)亞甲基二千溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1430.7m/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。'H-NMR(400MHz，D20)Sppm:1.52-1.63(brm，4H)，1.95-2.01(brm，4H)，2.79-2.91(brm，16H)，4.02(s，4H)，4.23(s，8H)，5.51(s，lH):7.04-7.58(m，20H);FAB-MS(m/z):814.0[M+H]+。實施例28:二水合4,4'-雙{[3，7,11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-氟-l，r，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備a.4,4'-雙{[3,11-二(對曱苯磺?；?-3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-氟-l，1'，1〃-次甲基三苯采用實施例13操作e的制備3,3'-雙{[3，11-二(對甲苯磺?；?3，7，ll-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基卜l，l'，1〃-次曱基三苯的方法，將3，3'-(苯基)亞曱基二芐溴用實施例10步驟a中得到的中間體4，4'-(4-氟-苯基)亞甲基二千溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1369.8m/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。力-NMR(400MHz，D2O)Sppm:1.70(br，4H),2.15-2.18(brm，4H)，2.97-3.27(brm，16H)，4.19(s，4H)，4.41(s，8H)，5.78(s，1H)，7.32-7.65(m，20H);FAB-MS(m/z):753.1[M+H]+。實施例29:二水合4，4'-雙{[3,7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-3〃-氯-1，1/，1〃-次曱基三苯六氫溴酸鹽的制備a.4，4'-雙{[3，ll-二(對曱苯磺酰基)-3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17),14-三烯-7-基]-甲基}-3〃-氯-l，1'，1〃-次曱基三苯采用實施例13操作e的制備3，3'-雙([3，ll-二(對甲苯磺酰基)3，7，ll-三氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次甲基三苯的方法，將3,3'-(苯基)亞甲基二千溴用實施例11步驟a中得到的中間體4，4'-(3-氯-苯基)亞甲基二節(jié)溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1386.3m/e。b.混酸脫保護釆用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體!H-NMR(400MHz，D2O)3ppm:1.52(br，4H)，1.89-2.00(brm，4H)，2.82-3.10(brm，16H)，4.05(s，4H)，4.24(s，8H)，5.53(s，lH)，7.06-7.46(m，20H);FAB-MS(m/z):769.5[M+H]+。實施例30:二水合4，4'-雙{[3，7，11,17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，"-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備a.4,4'-雙{[3，ll-二(對甲苯磺酰基)3，7，11,17-四氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-l(16),13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1"-次曱基三苯釆用實施例19操作b的制備3，-雙{[3，ll-二(對甲苯磺?；?-3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-l，F(xiàn)，1〃-次甲基三苯的方法，將3,3'-(苯基)亞甲基二芐溴用實施例7步驟a中得到的中間體4，4'-(苯基)亞甲基二節(jié)溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1353.8m/eb.混酸脫保護釆用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。^一NMR(400MHz，D2O)8ppm:2.28(brm，8H)，3.14-3.30(brm，16H)，4.30(s，4H)，4.51(s，8H)，5.72(s，lH)，7.28-7.98(m，19H);FAB-MS(m/z):737.1[M+H]+。實施例31:二水合4，4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-甲基-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備a.4，4'-雙{[3，11-二(對甲苯磺?；?3,7,11,17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-曱基-l，l'，1〃-次甲基三苯釆用實施例19操作b的制備3，3'-雙{[3，ll-二(對甲苯磺?；?-3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次曱基三苯的方法，將3，3'-(苯基)亞甲基二芐溴用實施例8步驟a中得到的中間體4，4'-(4-曱基-苯基)亞甲基二芐溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1367.8m/e。b.混酸脫保護釆用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。4-NMR(400MHz，D20)Sppm:1.98(s，3H)，2.06(br，8H)，2.92-3.09(brm，16H)，4.05(s，4H)，4.28(s，8H)，5.48(s，lH)，7.03-7.78(m，18H);FAB-MS(m/z):751.1[M+H]+。實施例32:二水合4，4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16),13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-溴-l，l'，1〃-次曱基三苯六氫溴酸鹽的制備a.4，4'-雙{[3，11-二(對曱苯磺?；?3,7,11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16),13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4"-溴,1〃-次曱基三苯采用實施例19操作b的制備3，3'-雙{[3，11-二(對甲苯磺?；?-3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-1，1'，1〃-次曱基三苯的方法，將3,3'-(苯基)亞甲基二芐溴用實施例9步驟a中得到的中間體4,4'-(4-溴-苯基)亞曱基二千溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1432.7m/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。^-NMR(400MHz，D2O)8ppm:2.09(brm，8H)，2.93-3.09(brm，16H)，4.10(s，4H)，4.30(s，8H)，5.47(s，lH)，6.93-7.78(m，18H);FAB-MS(m/z):816.0[M+H]+。實施例33:二水合4，4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-氟-l，l'，1〃-次曱基三苯六氫溴酸鹽的制備a.4,4'-雙{[3,ll-二(對曱苯磺酰基)3,7,11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-氟-1，l'，1〃-次曱基三苯采用實施例19操作b的制備3，3'-雙{[3，ll-二(對甲苯磺?；?-3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1〗十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-1，1'，1〃-次甲基三苯的方法，將3,3'-(苯基)亞甲基二節(jié)溴用實施例10步驟a中得到的中間體4，4'-(4-氟-苯基)亞甲基二千溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1371.8m/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。!H-NMR(400MHz，D2O)8ppm:2.15(brm，8H)，3.01-3.16(brm，16H)，4.17(s，4H)，4.37(s，8H)，5.70(s，lH)，7.12-7.84(m，18H);FAB-MS(m/z):755.1[M+H〗+。實施例34:二水合4，4'-雙{[3，7,11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-3〃-氯-l，l',1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>a.4,4'-雙{[3，11-二(對甲苯磺?；?3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-1(16),13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-3〃-氯-l，:l'，1〃-次甲基三苯釆用實施例19操作b的制備3，3'-雙{[3，ll-二(對甲苯磺?；?-3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-1，1',1〃-次甲基三苯的方法，將3,3'-(苯基)亞甲基二芐溴用實施例9步驟a中得到的中間體4，4'-(3-氯-苯基)亞曱基二芐溴替換，得到白色泡沫狀固體，MS[M]+=1388.3m/e。b.混酸脫保護采用實施例1步驟k中制備方法，將實施例1步驟k中的原料用上邊步驟a得到的中間體替換，得到標題化合物，呈淡黃色固體。'H-NMR(400MHz，D2O)6ppm:2.07(brm，8H),2.92-3.08(brm，16H),4.08(s，4H)，4.29(s,8H)，5.52(s，lH),7.02-7.78(m，19H);FAB-MS(m/z):771.5[M+H]+。本發(fā)明涉及的化合物的HIV-1抑制活性可用如下方法檢測實施例35:本發(fā)明化合物的抗HIV活性評價將聚苯乙烯板(Immulon1B，DynexTechnology,Chantilly，VA)的每孔中涂上HIVIG(濃度為0.085M的碳酸鈉和碳酸氬鈉緩沖液，PH值為9.6)在4X:過夜，然后用PBS-T緩沖液(O.OIM的PBS含O.05%Tween-20)洗，然后用含1%脫脂奶(Bio-RadInc.,Hercules,CA)的PBS終止。把病毒溶解產(chǎn)物加到孔里，在37'C孵化1小時，洗滌后，將anti-p24mAb(183-12H-5C)，生物素標記的抗鼠IgGl(SantaCruzBiotech.,SantaCruz，CA)，SA-HRP和TMB依次加入。反應(yīng)用1NH2S04終止，用ELISA檢測器(Ultra384，Tecan)在450nm處檢測吸收。建立標準劑量反應(yīng)曲線時，把重組蛋白p24(USBiological,Swampscott:MA)包括在內(nèi)。對p24蛋白和(細胞的病變作用)CPE的抑制活性ICs。(半數(shù)抑制濃度)值由Calcusyn軟件計算，此軟件由Sloan-KetteringCancerCenter(NewYork)提供。實施例36在96孔培養(yǎng)板上每個化合物的100|i1溶液在一定的濃度加入同體積的細胞(5X107ml)，在37C孵化4天后，加入50jnlXTT溶液(1mg/ml)和0.02nMPMS.孵化4小時后，用ELISA檢測器在450nm處檢測吸收，CC5。(半數(shù)有毒濃度)值用Calcusyn軟件計算，此軟件由Sloan-KetteringCancerCenter(NewYork)提供。部分實施例化合物的HIV-1的p24抗原和細胞的病變作用(CPE)抑制活性(IC50)以及細胞毒性(CC5。);<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>權(quán)利要求1.通式(I)化合物，其消旋體或旋光異構(gòu)體或其可藥用鹽和溶劑化物，其中O代表9到20個原子的大環(huán)，其中每個大環(huán)可含3到6個氮原子；R1代表選自下面一組中的基團氫，鹵素；全氟烷基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；二烷氨基；酰氨基；烷氨基烷基；未取代或取代的、飽和或不飽和的直鏈或支鏈烷基；羧基；取代或未取代的苯基，所述苯基的取代基是選自下述一組中的至少1個基團羥基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵素、全氟烷基、硫代、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、氨磺?；㈦呋⑶杌?、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、或被選自羧基、氨基、烷氨基或二烷氨基這一組中的取代基單取代的烷氧基；環(huán)烷基；或選自下述一組中的雜環(huán)基吡啶、噻吩、吡唑、四唑、呋喃、吡咯、咪唑、三唑和噻唑，包括所述雜環(huán)基的所有位置異構(gòu)體及取代雜環(huán)；R2代表選自下述一組的基團氫、羥基、巰基、烷氧基、羧基、羧烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧酰氨基、羧酰氨基烷基、氨磺?；?、乙酰氨基；X代表選自以下二價連接基-N＝CH-；-CH＝N-、-(CH2)n-NH-、-NH-(CH2)-、-(CH2)n-、-CH＝CH-或-N＝N-，n是1-8的整數(shù)。2.權(quán)利要求i的化合物，其具有以下通式ii和m,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中3.0代表9到20個原子的大環(huán)，其中每個大環(huán)可含3到6個氮原子；R:代表選自下面一組中的基團氫，囟素；全氟烷基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；二烷氨基；酰氨基；烷氨基烷基；未取代或取代的、飽和或不飽和的直鏈或支鏈烷基；羧基；取代或未取代的苯基，所述苯基的取代基是選自下述一組中的至少1個基團幾基、烷氧基、烷氧基烷基、卣素、全氟烷基、硫代、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、或被選自羧基、氨基、烷氨基或二烷氨基這一組中的取代基單取代的烷氧基；環(huán)烷基；或選自下述一組中的雜環(huán)基吡啶、蓬吩、吡唑、四唑、吹喃、吡咯、咪唑、三峻和漆唑，包括所述雜環(huán)基的所有位置異構(gòu)體及取代雜環(huán)。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其選自3,3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-曱基]-l，l'，1"-次甲基三苯；3，3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-4"-甲基-1，1'，1〃-次甲基三苯；3,3'-雙[(1,4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-4"-溴-l，l'，1〃-次甲基三苯；3，3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基〗-4"-氟-l，l'，1〃-次甲基三苯；3,3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-曱基]-3"-氯-l，l',1〃-次甲基三苯；2-U3,3'-雙((1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-曱基)-l，l'基]-二苯基}次甲基吡啶；4，4'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-l，l'，1"-次甲基三苯；4，4'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-4"-甲基-l，l'，1〃-次甲基三苯；4,4''-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-4"-溴-1,1',1〃-次甲基三苯；4，4'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-4"-氟-l，l',1〃-次甲基三苯；4，4'-雙[(l，4，8，ll-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-曱基]-3"-氯-l，l'，1〃-次甲基三苯；3，3'-雙[(1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1-基)-甲基]-l，l'，1"-次曱基三苯八鹽酸鹽；3，3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基)-l，l'，1〃-次曱基三苯；3，3'-雙{[3，7,11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七垸-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-甲基-l，T，1〃-次甲基三苯；3，3'-雙{[3,7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-4〃，1〃-次甲基三苯；3，3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17),14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-氟-l，l'，1〃-次甲基三苯；3，3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-3〃-氯-l，l'，1〃-次甲基三苯；2-{[3，3'-雙((3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基)-甲基)-l，l'基]-二苯基}次曱基吡啶；'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17),14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次曱基三苯;'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-曱基-l，l'，1〃-次甲基三苯；'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-溴-l，r,1〃-次甲基三苯；'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-氟-l，r，1〃-次甲基三苯；'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-3〃-氯-l，l'，1〃-次甲基三苯；2-([3，3'-雙((3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基)-甲基)-l，l'基]-二苯基)次曱基吡啶；'-雙{[3,7,11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1',1"-次甲基三苯；'-雙{[3,7,11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-甲基-l，l'，1〃-次甲基三苯；'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-溴-l，l'，1〃-次甲基三苯；'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基)-4〃-氟-l，l'，1〃-次甲基三苯；4，4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-3〃-氯-l，r，1〃-次甲基三苯；4,4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次甲基三苯;4,4'-雙{[3，7，11,17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-甲基-l，l'，1〃-次甲基三苯；4，4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16),13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-溴-l，l'，1〃-次曱基三苯；4，4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-氟-l，l',1〃-次甲基三苯；4,4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-3〃，1〃-次甲基三苯。4.權(quán)利要求l-3任一的化合物，其中所述化合物的藥用鹽或溶劑化物選自二水合3,-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-l，1'，1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-4"-甲基-l，l'，1〃-次曱基三苯八氫溴酸鹽；二水合3,3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-4〃-溴-l，l'，1〃-次曱基三苯八氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-4〃-氟-l,l'，1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-3"-氯-l,l'，1〃-次曱基三苯八氫溴酸鹽；二水合2-U3，3'-雙((1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-曱基)-i，r基]-二苯基)次甲基吡啶八氫溴酸鹽二水合4,4'-雙[(1,4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-甲基]-l，1'，1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽；二水合4,4'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-4"-甲基-l，l'，1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽；二水合4，4'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)-甲基]-4"-澳-l，l'，1〃-次曱基三苯八氫溴酸鹽；二水合4，4'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-曱基]-4〃-氟-l，l'，1〃-次曱基三苯八氫溴酸鹽；二水合4,4'-雙[(1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-l-基)-曱基]-3〃-氯-l，l'，1〃-次甲基三苯八氫溴酸鹽；3,3'-雙[(1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l-基)-甲基]-l，l'，1"-次曱基三苯八鹽酸鹽；二水合3，3'-雙{[3,7,11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16),13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合3,3'-雙{[3，7,11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-曱基-l，r，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合3,3'-雙{[3，7,11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-溴-l，l',1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合3,3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-氟-l,l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-l(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-3〃-氯-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合2-{[3，3'-雙((3,7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基)-甲基)-l，l'基]-二苯基)次曱基吡啶六氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-1，1'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-1(16),13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-甲基-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合3,3'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-溴-l，r，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合3，3'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-氟-l，r，1〃-次曱基三苯六氫溴酸鹽；二水合3,3'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-3〃-氯-l，l',1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合2-{[3，3'-雙((3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基)-曱基)-l，l'基]-二苯基}次甲基吡啶六氫溴酸鹽；二水合4,4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-1，1'，1〃-次曱基三苯六氫溴酸鹽；二水合4,4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16),13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-甲基-l，r，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合4,4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-4〃-溴-l,r，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合4,4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-氟-1，1/，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合4，4'-雙{[3，7，11-三氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-3〃-氯-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合4,4'-雙{[3，7，11,17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-1，1'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合4，4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17),14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-甲基-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合4，4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-溴-l，l'，1〃-次甲基三笨六氫溴酸鹽；二水合4，4'-雙{[3，7,11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.1]十七烷-1(16)，13(17)，14-三烯-7-基]-甲基}-4〃-氟-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽；二水合4，4'-雙{[3，7，11，17-四氮雜-二環(huán)[11.3.l]十七烷-1(16),13(17)，14-三烯-7-基]-曱基}-3〃-氯-l，l'，1〃-次甲基三苯六氫溴酸鹽。5.制備權(quán)利要求1-4任一項所述化合物的方法，該方法包括以下步驟1)以鄰溴苯甲醛(或?qū)︿灞綍跞?為起始原料，制備中間體式IV(或中間體式V)，這個反應(yīng)過程包括對醛基部分保護，接著是利用堿金屬有機試劑的卣-金屬交換和芳基金屬化合物與酯基反應(yīng)生成三芳基苯甲醇的衍生物，醛的還原可利用酸達到，隨后用還原劑將醛還原成醇，最后用溴化物將醇溴代，生成中間體式IV(或中間體V)的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，Ri的定義同權(quán)利要求1;2)以鏈狀胺制備三取代保護的式VI的化合物的過程，這個反應(yīng)過程包括起始原料首先通過與對甲苯磺酰氯磺?；?，然后與1，2-二對甲苯磺酰氧乙烷關(guān)環(huán)，用酸脫保護，最后經(jīng)保護基保護，制得中間體式VI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，n為O或l,P為對甲苯磺?；蛉阴；?；3)以3，3'-亞氨基二丙氰為起始原料制備式vn的化合物的過程，這個反應(yīng)過程包括起始原料用二乙氧基磷?；Ｗo，氫化還原，用對曱苯磺?；Ｗo氨基，再和1，3-二溴甲基芳烴環(huán)合，最后脫除保護基二乙氧基磷酰基，得到中間體式vn的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，X，Y為碳原子或氧原子，Z-H，Cl，Ph，0CH3等;4)中間體式iv(或中間體式v)與中間體式vi(或中間體vn)在乙腈作為溶劑下，并加入無水LC03反應(yīng)，反應(yīng)生成中間體式VIII的化合物和中間體式IX的化合物；TsVfflIX其中，R!的定義同通式I，P為對甲苯磺?；蛉阴；?；X，Y為碳原子或氮原子，Z-H，Cl，Ph，0CH3等；5)P為對甲苯磺?；鶗r，將式VIH的化合物(或式IX的化合物)在條件下脫保護成鹽；或當P為三氟乙?；鶗r，將式18的化合物在堿性條件下脫保護，再成鹽，都可得到通式n的化合物和通式m的化合物的無機酸鹽；o、'0nin其中，iuo的定義同權(quán)利要求i。6.藥物組合物，其含有權(quán)利要求l-4中任一項的化合物，其消旋體或旋光異構(gòu)體或其可藥用鹽或溶劑化物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。7.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物用于治療或預(yù)防HIV引起的疾病或病癥的用途-8.權(quán)利要求l-4中任一項的化合物用于制備抗HIV的治療藥物的用途。9.治療或預(yù)防HIV引起的疾病或病癥的方法，包括給予有此需要的對象治療有效量的權(quán)利要求1-3中任一項的本發(fā)明化合物。全文摘要本發(fā)明涉及具有抗HIV活性的通式I的芳烴連接的多聚胺類大環(huán)衍生物及其可藥用的鹽或水合物，通式I中各取代基團的定義如說明書所述；通式I化合物的制備方法；包含通式I化合物或其可藥用鹽或水合物的藥物組合物；通式I化合物或其可藥用鹽或水合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防HIV相關(guān)的疾病。文檔編號C07D257/02GK101314595SQ20071010604公開日2008年12月3日申請日期2007年5月30日優(yōu)先權(quán)日2007年5月30日發(fā)明者瑤劉,劉洪英,周辛波,松李,李行舟,王曉奎,王莉莉,肖軍海,靖蘇,謝云德,趙國明,鄭志兵,武鐘申請人:北京摩力克科技有限公司