專利名稱：多羥基取代八氫吲嗪及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于雜環(huán)化合物領(lǐng)域，具體的說(shuō)是涉及一系列不同類型、不同取代基的多 羥基取代八氫吲嗉，及其合成方法。
背景技術(shù)：
多羥基取代八氫吲嗪(Indolizidine)生物堿是一類具有強(qiáng)烈糖苷酶抑制活性的氮 稠雜環(huán)類化合物。它們通過(guò)模擬天然糖的吡喃或呋喃環(huán)部分而與糖苷酶作用，直接或 間接對(duì)糖苷酶產(chǎn)生抑制活性，從而具有很強(qiáng)的抗腫瘤、抗糖尿病和抗艾滋病等藥理活性。天然多羥基八氫吲嗪(Indolizidine)類生物堿有很多種，其中以lentiginosine (化 合物1)、swainsonine(化合物2)和casta加spermine(化合物3)最具代表性。Swainsonine 最初是從澳大利亞的豆類植物Swainsonine canescens禾卩Castanospermum australe中發(fā) 現(xiàn)的。大量研究表明Swainsonine對(duì)a-甘露糖苷酶(a-mannosidases)有很強(qiáng)的抑制活 性，ct-甘露糖苷酶參與癌細(xì)胞表面的糖蛋白的形成，從而使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，所以 Swainsonine及其異構(gòu)體和類似物成為潛在的抗癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的藥物。然而，不幸的是天 然Swainsonine毒性很大，它對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生傷害，從而限制了它在臨床上的應(yīng)用。 因此，合成高活性和低毒的多羥基八氫吲嗪具有重要理論意義和潛在應(yīng)用價(jià)值。Lentiginosine Swainsonine Castanospermine近年來(lái)，多羥基八氫吲嗪生物堿及其異構(gòu)體和類似物的合成與藥理活性研究一直 很活躍。隨著更多天然多羥基生物堿的分離和非天然生物堿的合成，以及對(duì)其糖苷酶 抑制活性和潛在的醫(yī)療應(yīng)用研究，出現(xiàn)了大量有關(guān)多羥基八氫吲嗪類化合物合成的報(bào)道。然而，己知的全合成方法一般都存在合成路線長(zhǎng)、反應(yīng)條件過(guò)于苛刻以及總收率 偏低和產(chǎn)物的立體選擇性不好等問(wèn)題；更為突出的是，現(xiàn)有合成方法一般是線性策略， 即一種合成方法只適合一種和二種化合物的合成，合成策略不具有通用性。例如，如 文獻(xiàn)1: Meador， M. A.; Wagner, P. J. J. Org. Ozew.1985, 50, 420-422.中公開(kāi)了 Swainsonine的全合成，其歷經(jīng)21歩，總產(chǎn)率6.6%，反應(yīng)條件較為苛刻。如文獻(xiàn)2: Buschmann， N.; Ruckert, A.; Blechert, S. ./ Og. Oz復(fù)，2002， 67， 4325-4329.中公開(kāi)的 Swainsonine的合成路線，要用到釕催化置換重排等反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)成本較高，不利于大量 生產(chǎn)。如文獻(xiàn)3: Punniyamurthy, T.; Irie, R.; Katsuki, T. CWra/一， 2000, 12, 464-468.中公 開(kāi)的Swainsonine的合成方法，需采用商品化的3 —吡咯啉為起始原料，經(jīng)11步反應(yīng) 合成Swainsonine。雖然其合成路線較短，但在吡咯烷的不對(duì)稱氧化產(chǎn)物只有71%的 ee值，還有烯胺的硼氫化還原非對(duì)應(yīng)選擇性也不好，要經(jīng)過(guò)數(shù)次純化才能得到95。/。ee 值的目標(biāo)產(chǎn)物。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一系列不同類型、不同取代基的多羥基取代八氫n引嗪。 本發(fā)明的另一目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)合成多羥基取代八氫吲嗪時(shí)，合成路線長(zhǎng)、 反應(yīng)條件過(guò)于苛刻、產(chǎn)物的立體選擇性較差、總收率偏低以及合成策略不具有通用性 的缺陷，從而提供一種通用的發(fā)散型的合成手性多羥基取代八氫B引嗪的方法，該方法 可以在Indolizidine環(huán)上引入多個(gè)羥基、羥甲基以及烷基等官能團(tuán)，顯示了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的 多樣性。本發(fā)明的目的是通過(guò)如下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的 本發(fā)明提供的多羥基取代八氫吲嗪，其結(jié)構(gòu)式如式I所示，<formula>formula see original document page 6</formula>式I其中，R為-H， -CH3， 一C2H5，陽(yáng)CH2CH2CH3或-CH20Hc-種多羥基取代八氫吲嗪，其結(jié)構(gòu)式如式I所示,
HO H H2OH
HO、 zR
N
式I
其中，R為-H。
2、 一種制備權(quán)利要求1所述的多羥基取代八氫吲嗪的合成方法，以手性雜環(huán)烯胺 (3S， 4R) -3，4-亞異丙基二氧取代一2-四氫吡咯亞基乙酸甲酯為起始物，經(jīng)過(guò)與雙親 電試劑丙烯酸甲酯發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，然后使用鈀碳催化氫化，再經(jīng)硼烷還原和酸性水解， 得到權(quán)利要求1所述的多羥基取代八氫n引嗪的目標(biāo)產(chǎn)物。
3、 一種多羥基取代八氫吲嗪，其結(jié)構(gòu)式如式I或式II所示，
HO h SH20H
N
式I 式II
其中，R為-CH3或-CH2CH2CH3。
4、 一種制備權(quán)利要求3所述的多羥基取代八氫吲嗪的合成方法，以手性雜環(huán)烯胺 (3S, 4R) -3，4-亞異丙基二氧取代一2-四氫吡咯亞基乙酸甲酯為起始物，經(jīng)過(guò)與雙親 電試劑發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，然后使用鈀碳催化氫化，再經(jīng)硼烷還原和酸性水解，得到權(quán)利 要求3所述的多羥基取代八氫吲嗪的目標(biāo)產(chǎn)物；潛在應(yīng)用價(jià)值。


圖1是本發(fā)明的中間體雜環(huán)烯胺的合成路線； 圖2是本發(fā)明合成方法的路線示意圖；圖3是目標(biāo)產(chǎn)物R取代基為-H，-CH3，-CH2CH2CH3的合成路線； 圖4是目標(biāo)產(chǎn)物R取代基為一C2Hs的合成路線 圖5是目標(biāo)產(chǎn)物R取代基為-CH20H的合成路線； 圖6是目標(biāo)產(chǎn)物R取代基為-OH的合成路線。
具體實(shí)施方式
劣'l賴7 —〃為資I^7凰/ ,示游#成蘑錄，乾Ct肅心8wc/w"朋,J. G，.力gw'/朋/,(79」，"卯-"朋.^游方法會(huì)成脫岸貧,i廢激為志糸嚴(yán)奔，勿W經(jīng)過(guò)七,f 應(yīng)，^成關(guān)獰爐刷沐染謬/煮應(yīng)'f JS,M J -Me^y/(3,4- Zsopro/^//tfe"e^ox} p,o歸w-2層y/f眾合欽"J實(shí)施例1 、赤酮酸內(nèi)酯D-Erythronolactone(化合物5)的合成將59.4g D-異抗壞血酸鈉和31.8g無(wú)水碳酸鈉溶于400ml水中，冰水浴下通過(guò) 100ml恒壓滴液漏斗緩慢滴加70ml 30%的H202，控制水浴溫度不超過(guò)30°C ，滴加完 后，水浴升溫至75'C，冷卻，用6NHCl調(diào)pH值約為1，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋水(水溫低 于5(TC)，旋干后的固體用丙酮浸泡，MgS04干燥，旋去溶劑，冷凍過(guò)夜，次閂抽濾 得白色固體(化合物5)25g，產(chǎn)率70.6%。熔點(diǎn)99一10rC，文獻(xiàn)值97 — 99。C。實(shí)施例2、 2， 3-0-Isopropylidene-D-Erythronolactone(化合物6)的合成100ml錐形瓶中加入10g赤酮酸內(nèi)酯(化合物5)、 O.lg對(duì)甲苯磺酸和2g無(wú)水硫酸 鎂，用50ml丙酮溶解，室溫?cái)嚢?0分鐘，加入40ml2,2-二一甲氧基丙烷。電磁攪拌 6小時(shí)后，加入10ml三乙胺攪拌10分鐘后抽濾，母液旋干后，用乙醚和石油醚重結(jié) 晶，置于冰箱冷凍，2小時(shí)后，有白色絮狀固體析出，抽濾，得產(chǎn)品(化合物6)12.4g， 產(chǎn)率93%。熔點(diǎn)65—66°C，文獻(xiàn)值64—65°C。實(shí)施例3、 2， 3-0-Isopropylidene-D-Erythrose(化合物7)的合成N2保護(hù)下，250ml三口瓶中加入35ml紅鋁(NaAl(OCH2CH20CH3)H2) 20ml無(wú)水苯， 冰水浴下，滴加12ml無(wú)水乙醇，半小時(shí)后，轉(zhuǎn)移到100ml恒壓滴液漏斗中，慢慢滴 加到裝有13g化合物6和30ml苯的250ml三口瓶中， 一小時(shí)后，用3N HC1調(diào)pH值 為4一5。乙酸乙酯萃取(30mlxl0)，無(wú)水MgS04干燥，脫去溶劑，得到還原產(chǎn)物(化 合物7) 11.2g.產(chǎn)率86X。熔點(diǎn)26—28'C。實(shí)施例4、 2, 3-0-Isopropylidene-D-Erythrose Oxime(化合物8)的合成100ml錐形瓶中加入9.1g化合物7、 60ml吡啶和40g鹽酸羥胺，室溫?cái)嚢?0小 時(shí)，脫去溶劑，加入50ml5X的檸檬酸,乙酸乙酯萃取(5x50ml),無(wú)水MgS04干燥， 脫去溶劑，得到9.2g化合物8，產(chǎn)率:92.4%。熔點(diǎn)81—82'C，文獻(xiàn)值80 —82°C。實(shí)施例5、 2， 3-0-Isopropylidene-4-0-Methylsulphonyl-D-erythrononitrile(化合物9)的合成一23'C下，6.8g化合物8溶于20ml吡啶，通過(guò)恒壓滴液漏斗滴加到40ml甲基磺 酰氯和50ml吡啶的混合溶液中，攪拌3小時(shí)后，升至室溫反應(yīng)15小時(shí)。脫去溶劑(溫 度不能超過(guò)5(TC)，冰水冷卻下倒入50ml5M的檸檬酸中，二氯甲烷萃取(10><50ml)， 脫去溶劑，硅膠柱層析分出7.8g腈(化合物9)油狀物。產(chǎn)率85.4%。實(shí)施例6、 3-Amino-2,3-dideoxy-4，5-0- Isopropylidene-6-O-Methylsulphonyl-D-Erythro-hex-2-enonate(化合物10)的合成250ml三口瓶中加入14.7g鋅粉和50mlTHF，油浴回流，慢慢滴加溴乙酸甲酯(每 次0.2ml)，約6次，反應(yīng)引發(fā)，停止滴加溴乙酸甲酯，滴加10.6g化合物9的20mlTHF 溶液，10分鐘后接著滴加17ml溴乙酸甲酯，]小時(shí)加完，再回流半小時(shí)，冷卻，加入 50ml50y。的碳酸鉀溶液，攪拌10分鐘，抽濾，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取 (5x20ml)，無(wú)水MgS04干燥，脫去溶劑，硅膠柱層析分出10.4g (化合物10)，產(chǎn)率 74.8%，熔點(diǎn)95 — 97。C，文獻(xiàn)值97—98°C。實(shí)施例7、 (3S，4R) -Methyl (3,4- 1sopropylidenedooxypyrrolidin-2-ylidene) acetate(化合 物ll)的合成2.3g化合物10溶于20ml二氯甲烷中，室溫?cái)嚢?8小時(shí)，原料消失，加等量水，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(20mlx5)，無(wú)水MgS04干燥，脫去溶劑，硅膠柱 層析分出1.3g (化合物ll)，產(chǎn)率81.3%，熔點(diǎn)136 — 137°(〕，文獻(xiàn)值136—137。C。—20為乾照勿凰3厥示游會(huì)成磁遂，會(huì)成攻"基為-//,^仏乂7/20/2(:/^實(shí)施例8、Methyl (IS, 2R)-1 ， 2-0-isopropylidenedioxy-l ， 2， 3， 5， 6， 7-hex勿dro-5-indolizi none-8-carboxylate (化合物12)的合成冰水浴下，將0.45g(2.1mmol)雜環(huán)烯胺(化合物ll)的10ml無(wú)水THF溶液緩慢 滴加到0.05g 50%NaH的10mlTHF的懸浮液中，電磁攪拌1小時(shí)后，再慢慢加入0.27ml (2.5mmol)丙烯酸甲酯，室溫反應(yīng)4小時(shí)后，原料消失。脫溶，柱層析，分出環(huán)化產(chǎn)物 (化合物12) 0.46g，產(chǎn)率82%, mpl22-123。C， [a]D20 =-204.3° (c = 0.635， CHC13). IR v(cm1) 1700， 1675， 1656; 'HNMR (ppm) 5.75 (d, J:6.1Hz， 1H)， 4.84 (dt, J =5.9， 1.7 Hz, 1H)， 3,97(dd， >/=13.1， 1.6 Hz， 1H)， 3.81 (s, 3H), 3.77 (dd， /= 13.1， 5.8 Hz， iH)， 2.78-2.84 (m， iH)， 2.56-2.65 (m, 3H)， 1.46 (s， 3H)， 1.44 (s， 3H); 13C NMR (ppm)169.0， 166.2， 149.9, 112.4， 105.0， 80.3， 75.1, 51.7， 50.9， 30.4, 27.2， 25.4， 21.5. MS (FT-ICR): 268 (M+l). Anal. Calcd for CI3H17N05C 58.42， H6.41, N 5.24; Found: C 58.43， H6.50, N 5.08.實(shí)施例9、 Methyl(lS， 2R， 8S， 8aR)-l， 2-O-isopropylidenedioxyl-octahydro-5-indolizinone-8-Carboxylate (化合物13)的合成將0.39g丙烯酸甲酯環(huán)化產(chǎn)物(化合物12)溶于15ml無(wú)水甲醇，置入體積為100ml 的氫化罐中，加入10%Pd/C0.14g，氫氣壓力為12atm，常溫?cái)嚢?，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，12 小時(shí)后，原料消失。過(guò)濾除去鈀碳，20ml無(wú)水甲醇洗兩次，濾液濃縮，柱層析，分出 氫化產(chǎn)物(化合物13) 0.37g，產(chǎn)率94%, mp90-93。C， [a]D2(>=-114.3° (C = 0.545， CHC13). IRv(cm管')1732， 1626; 'H NMR (ppm) 4.78 (t， ./=5.5Hz， 1H), 4.67 (t， ，/ = 5.2 Hz， 1H)， 4.42 (d， J-13.3Hz， 1H)， 3.77 (s， 3H), 3.67 (dd, J=7.4， 3.6 Hz， IH)， 3.09-3.12 (m， 1H), 2.90 (dd， J= 13.2， 4.4 Hz， 1H)， 2.60 (dt， ,/= 16.4, 3.9 Hz， 1H)， 2.13-2.30 (m， 3H)， 1.37 (s， 3H)， 1.26 (s， 3H); l3C NM&(ppm) 171.7， 169.8， 111.8， 80.5， 77.6， 60.0, 52.0, 50.0， 39.4， 31.2, 26.0， 24.3, 22.4; MS(EI): 152 (100)， 194 (95)， 211 (50), 270 (M+1， 92%). Anal. Calcd for C13H19N05: C 57.98， H7.I1' N5.20; Found: C 57.93， H 7.04， N 5.22.實(shí)施例10、 (1S， 2R， 8S， 8aR)-Octahydro-8-hydroxymethyl-l， 2-indolizinedio (化合物 14)的合成100ml兩口瓶中加入4g NaBH4， 20mlTHF，由50ml恒壓滴液漏斗緩慢滴加 15mlBF3'Et20，產(chǎn)生的BH3氣體慢慢導(dǎo)入裝有0.29g化合物13和15ml THF的25ml 三口瓶中，約2小時(shí)滴加完畢，慢慢升溫使BH3氣體不斷導(dǎo)入反應(yīng)瓶中，4小時(shí)后停 止通氣，加熱回流2小時(shí)，冷卻，加入20ml甲醇分解剩余的BH3,脫去溶劑，再加 20ml甲醇回流3小時(shí)。脫去溶劑，三氧化鋁柱層析，分出還原產(chǎn)物0.21g。加入15ml 6NHC1水解，室溫?cái)嚢?小時(shí)，使用碳酸鈉中和至偏堿性(pH=8-9),脫去溶劑，二 氯甲垸浸泡(10mlx5)，脫去溶劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物(化合物14) 0.17g。產(chǎn)率84%， 油狀物，[a]D20= -23.8。 (C = 0.630， CHC13). IR v (cm") 3279; 'H NM,pm) 4.10-4.72 (br， 3H)， 4.29 (dd， J=5.5， 3.8 Hz, 1H)， 4.28-4.30 (m， 1H)， 4.20 (t， J:5.1Hz， 1H)， 4.13 (dd, /= 10.9， 8.1 Hz， 1H)， 3.17 (d， J:10.7Hz， 1H)， 3.07 (dd， J=11.0， 1.9 Hz， 1H)， 2.42(brs， 1H), 2.26(brs， 1H)， 2.20 (d， J-2.8Hz， 1H)， 2.01 (brs， 1H)， 2.01-2.07 (m， 1H)， 1.80 (dd， J二11.0， 1.9 Hz， 1H)， 1.59-1.68 (m， 1H)， 1.46-1.54 (m， 2H); 13C NMR(ppm)72.0， 69.3， 63.1， 62.6， 61.8， 54.7， 37.5, 29.9， 21.7. HRMS (ESI-TOF): 187.1210， C9Hl7N03required 187.1208.實(shí)施例11、 Methyl (1S， 2R， 7S)-1， 2-CMsopropylidenedioxy-7-methyl-l ， 2， 3， 5， 6， 7-hexahydro層5-indolizi腦e-8-carboxylate(化合物15A)禾口 Methyl (1S， 2R， 7R)-1， 2-0-isopropylidenedioxy-7-methyl-1 ， 2， 3, 5， 6， 7-hexahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (化合物15B)的合成冰水浴下，0.9g(4.2mmol)雜環(huán)烯胺(化合物ll)的10ml無(wú)水THF溶液緩慢滴加 到O.lg 50%NaH的15mlTHF的懸浮液中，電磁攪拌1小時(shí)后，再加入0.6 ml(4.8mmo1) 巴豆酸甲酯，升至室溫反應(yīng)4小時(shí)后，溶液成桔紅色，TLC監(jiān)測(cè)原料消失，脫去溶劑， 柱層析分出環(huán)化產(chǎn)物15A和15B。化合物15A: 0.64g，產(chǎn)率54%， mp97-98。C, [a〗D20=-61.28° (C = 0.545， CHC13). IR v(cm1) 1705， 1689， 1647; 'HNMR (ppm)5.69(d, J-6.1Hz， 1H)， 4.78 (dt' J =5.7， 1.5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13.1Hz， 1H)， 3.81 (dd， J =13.2, 5.6 Hz， 1H)，3.78 (s， 3H)， 2.97-3.00 (m， 1H)， 2.59 (dd， / = 16.9， 7.1 Hz， 1H), 2.42 (dd， / = 16.8, 1.2 Hz， 1H)， 1.39 (s， 3H)， 1.37 (s, 3H), 1.11 (d, / = 7.0 Hz， 3H); l3CNMR (ppm)169丄166.5， 149.2， 112.2， 109.3， 80.6， 75.0， 51.5， 51.0, 38.1， 28.0， 27.6， 26.0， 18.7; MS (EI): 43(100)， 59 (55), 266 (68)， 281 (M+， 45%). Anal. CalcdforC14H19N05: C 59.78， H6.81, N 4.98. Found C 59.69， H7.01, N4.77.化合物15B: 0.41g，產(chǎn)率35%, mp 120-121°C，a]D2G =-234.39° (C = 0.535' CHC13). IR v (cm1) 1702， 1677， 1650; 'H NMR (ppm) 5.71 (d， /= 6.1 Hz, IH)， 4.83 (t， / = 5.8Hz, IH)， 4,00 (d， / = 13.0Hz， IH)， 3.79 (s， 3H)， 3.67 (dd， / = 13.0， 5.7Hz， IH)， 3.08-3.10(m, 1H), 2.70 (dd， J二16.1， 7.2Hz， IH)， 2.38 (dd， J =16.1， 1.6 Hz， IH)， 1.42 (s， 3H)， 1.40 (s， 3H)， 1.02 (d， J = 7.1 Hz， 3H); 13C NMR (ppm) 168.4， 165.9， 148.7， 112.3， 110.8， 80.5, 75.2, 51.7， 50.5， 37.9， 27.6， 27.2， 25.2， 18.8; MS (EI): 43(100)， 59 (55)， 266 (15)， 281 (M+， 10%). Anal. CalcdforC14H19N05: C 59.78， H6.81, N 4.98. Found C 59.70， H6.38, N 4.94.實(shí)施例12、 Methyl (1S， 2R， 7S， 8S， 8aR)-1, 2-CMsopropylidenedioxy-7-methyl-octahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (化合物17A)的合成將巴豆酸甲酯環(huán)化產(chǎn)物15A0.12g溶于10ml無(wú)水甲醇，置入體積為100ml的氫化 罐中，加入10% Pd/C0.1g，氫氣壓力為12a加，常溫?cái)嚢?，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，12小時(shí)后， 原料消失。過(guò)濾除去鈀碳，20ml無(wú)水甲醇洗兩次，濾液濃縮，柱層析，分出氫化產(chǎn)物 (化合物17A)0.117g,產(chǎn)率97%, mpl74-176。C， [a〗D20=-142.7° (C = 0.475， CHC13). IR v (cm") 1734， 1650， 1624; NM秋ppm) 4.76-4.80 (m， 2H)， 4.15 (d, 7=13.8 Hz， 1H)， 3.68 (s， 3H)， 3.28 (dd， J= 13.5， 4.4 Hz， 1H)， 2.97 (s， 1H)， 2.62 (dd， J =17.5， 12.3 Hz, 1H), 2.38 (dd， J= 17.6， 6.0 Hz， 1H)， 2.26-2.29 (m， 1H)， 1.40 (s， 3H)， 1.31 (s， 3H), 1.27 (t， J = 7.2 Hz， 1H)， 1.05 (d, / = 6.7 Hz， 3H); i3C NMR(ppm) 170.8， 169.4, 112.7， 80.7， 77.1， 62.9， 51.2， 50.3, 43.8， 36.2， 31.7， 25.4, 24.5， 18.4; MS (EI): 166 (72)， 208 (100)， 284 (M+l ， 48%). Anal. Calcd for C14H21N05: C 59.35， H7.47, N 4.94. Found C 59.16， H7.35, N 4.95.實(shí)施例13、 (IS, 2R， 7S， 8S， 8aR)-Octahydro-8-hydroxymethyl-7-methyl-l ， 2-indolizinediol (化合物19A)的合成100ml兩口瓶中加入6gNaBH4， 20mlTHF,由50ml恒壓滴液漏斗緩慢滴加 20mffiF3.Et2O，產(chǎn)生的BH3氣體慢慢導(dǎo)入裝有0.39g化合物17A和20ml THF的25ml 三口瓶中，約3小時(shí)滴加完畢，慢慢升溫使BH3氣體不斷導(dǎo)入反應(yīng)瓶中，4小時(shí)后停 止通氣，加熱回流2小時(shí)，冷卻，加入10ml甲醇分解剩余的BH3，脫溶，再加20ml 甲醇回流3小時(shí)。脫去溶劑，三氧化鋁柱層析，分出還原產(chǎn)物0.24g。加入20ml6NHCl 水解，室溫?cái)嚢?小時(shí)，使用碳酸鈉中和至偏堿性(pH=8-9)，脫去溶劑，二氯甲烷 浸泡(10mlx5)，脫去溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物(化合物19A) 0.21g。產(chǎn)率76%, mp 82-83 。C， [oc]D20=-81.67o(C = 0.60， CH3OH). IR v (cm—') 3423， 3117; 'H NMR(卯m) 4.28 (t， J=4.7Hz, 1H)， 4.23 (t， J= 5.5 Hz， 1H)， 4.01 (dd， J-11.3, 5.9 Hz， 1H)， 3.86 (dd， ■7=11.3， 4.0 Hz， 1H)， 3.15-3.18 (m， 1H)， 3.12 (dd， J=11.0， 1.6 Hz， 1H)， 2.33 (dd， J=10.9， 6.7Hz， 1H)， 2.26(dd， J=4.7， 2.2Hz， 1H)， 1.99-2.04 (m， 2H), 1.63-1.69 (m， 1H)， 1.46-1.49 (m， 2H)， 1.07 (d， J=6.9Hz, 3H); 13C畫(huà)R(PPm) 72.4, 71.5， 69.9， 61.3， 58.3， 54.2， 42.0， 35.7， 29.9, 19.3. MS (ESI-TOF): 201 (M+). Anal. Calcd forC10H19NO3: C 59.68， H9.52, N 6.96. Found: C 59.37， H9.37, N6.91.實(shí)施例14、 Methyl (1S， 2R， 7R， 8S, 8aR)-l ， 2-Oisopropylidenedioxy-7-methyl-octahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (化合物17B)的合成將巴豆酸甲酯環(huán)化產(chǎn)物15B0.29g溶于15ml無(wú)水甲醇，置入體積為100ml的氫化 罐中，加入腦Pd/C 0.15g，氫氣壓力為12atm，常溫?cái)嚢?，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，12小時(shí)后， 原料消失。過(guò)濾除去鈀碳，20ml無(wú)水甲醇洗兩次，濾液濃縮，柱層析分出氫化產(chǎn)物(化 合物17B) 0.272g，產(chǎn)率93%, mpl21-122。C， [a]D20=-129.1。 (C = 0.525， CHC13). IR v (cm") 1744， 1644; 'H NMR(ppm) 4.68 (t， 5.4 Hz' 1H), 4.59 (dd， J^5.7， 3.5 Hz， IH)， 4.38 (d， ，/ = 13.3 Hz， IH)， 3.76 (s, 3H)， 3.67 (dd， J = 7.5， 3.4 Hz， IH)， 3.09-3.12 (m， IH)， 2.93 (dd，= 13.3， 5.0 Hz， IH)， 2.82 (dd, /= 9.3， 7.7 Hz， IH)， 2.66 (d， ,/ = 4.8 Hz, IH)， 2.59-2.63 (m， 2H)， 2.02 (dd, J = 16.3, 9.7 Hz，〗H), 1.39 (s， 3H)， 1.28 (s， 3H)， 1.11 (d， J= 6.3 Hz, 3H): 13C NM物pm) 171.3， 169.4， 112.1, 80.5， 77.9， 60.0， 51.7， 50.1， 46.0， 38.8， 28.1， 26.2， 24.5， 20.4; MS (EI): 166 (100), 208 (90)， 284 (M+l ， 20%). Anal. Calcd for C14H21N05: C 59.35， H7.47, N 4.94. Found C 59.19， H7,23， N4.91.實(shí)施例15、 (IS, 2R' 7R' 8S' 8aR)-Octahydro-8-hydroxymethyl-7-methyl-l ' 2-indolizinediol (化合物19B)的合成100ml兩口瓶中加入4gNaBH4, 20ml THF，由50ml恒壓滴液漏斗緩慢滴加15ml BF3.Et20,產(chǎn)生的BH3氣體慢慢導(dǎo)入裝有0.2g化合物17B和5ml THF的25ml三口瓶 中，約2小時(shí)滴加完畢，慢慢升溫使BH3氣體不斷導(dǎo)入反應(yīng)瓶中，4小時(shí)后停止通氣， 加熱回流2小時(shí)，冷卻，加入20ml甲醇分解剩余的BH3，脫去溶劑，再加20ml甲醇 回流3小時(shí)。脫去溶劑，三氧化鋁柱層析，分出還原產(chǎn)物0.14g。加入15ml 6N HC1 水解，室溫?cái)嚢?小時(shí)，使用碳酸鈉中和至偏堿性(pH=8-9)，脫去溶劑，二氯甲烷 浸泡(10mlx5)，脫去溶劑，得目標(biāo)產(chǎn)物(化合物19B)0.112g。產(chǎn)率79%, mp 107-108 。C， [oc]d20 =-32.4。 (C = 0.965， CHC13). IR v (cm") 3396; 'H NMR (D20) (ppm) 4.25-4.29 (m， 1H)， 4.07 (t， J=3.5Hz, 1H)， 3.89 (t, J=8.9Hz, 1H)， 3.61 (dd， J=8.3， 4.0 Hz， 1H)， 2.76-2.77 (m， 2H)， 2.65-2.66 (m， 2H), 2.45 (t， J-8.0Hz, 1H)， 1.78-1.82 (m， 1H)， 1.69-1.71 (m, 1H)， 1.58-1.62 (m, 1H)， 1.15-1.18 (m， 1H)， 0.88 (d， ，/=6.8Hz, 1H); i3CNMIUPPm)72.3， 69.6， 64.4， 63.7， 61.7， 49.7， 43.5, 31.2， 28.5， 18.6. HRMS (ESI-TOF): 202.1450 (M+l)， Calcd for Cl0H20NO3: 202.1443.實(shí)施例16、 Methyl (IS, 2R, 7S)4， 2-0-isopropylidenedioxy-7-propyl-1 ， 2, 3， 5， 6, 7-hexahydro-5-indolizinone-8-carboxylate(化合物16A)和Methyl (IS， 2R， 7R)-1' 2-0-isopropylidenedioxy-7-propyl-1 ， 2， 3， 5， 6， 7-hexahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (化合物16B)的合成冰水浴下，0.61g(2.9mmol)雜環(huán)烯胺(化合物5)的10ml無(wú)水THF溶液緩慢滴加 到0.069g 50%NaH的15ml THF的懸浮液中，電磁攪拌1小時(shí)后，再加入0.5ml (3.3mmol) 2 (E)—己烯酸甲酯，升至室溫反應(yīng)5小時(shí)后，溶液成桔紅色，TLC監(jiān)測(cè)原料消失， 脫去溶劑，柱層析，分出環(huán)化產(chǎn)物16A和16B?；衔?6A: 0.46g， 52%，mp 46-47。C ， [a]D20= -40.430 (C = 0.470， CHC13). IR v (cmf1) 1709， 1685， 1648; 'HNMR(ppm) 5.73 (d， /= 6.1Hz， IH)， 4.81 (t， J=5,7Hz， IH)， 3.95 (d， 7=12.1 Hz， IH)， 3.84 (dd， J= 13.2, 5.6 Hz， IH)， 3.81 (s， 3H)， 2.91-2.94 (m， IH)， 2.60 (dd， 《/=16.9， 1.5 Hz， 1H), 2.54 (dd， J= 17.0， 6.7 Hz， IH)， 1.51-1.55 (m， IH)， 1.36-1.46(m， 2H)， L43(s， 3H)， 1.41 (s， 3H)， 1.27-1.32 (m， 1H)， 0.91 (t， J = 7.1 Hz， 3H). 13C NM以ppm) 169.5' 166.6， 149.9， 112.2， 108.6， 80.7, 75.0, 51.5, 51.0， 35.4， 34.7， 32.4， 27.6， 26.0， 19.5， 13.9; MS (EI): 49(83)， 84(100)， 176(45)，266(85)， 309(M+， 8%). Anal. Calcd for C16H23N05: C 62.12, H7.49, N 4.53. Found: C 62.01， H7.80, N4.48.化合物16B: 0.29g ， 33%， mpl07-108。C， [a]D2°=-220.25° (C = 0.400， CHC13). IR v (cm") 1712，應(yīng)，1650; 'H薩,pm) 5.76 (d， A6.0Hz， IH)， 4.85 (dt， J=5.7， 1.2 Hz， IH)， 4.03 (d， J= 13.0 Hz, IH)， 3.81 (s， 3H)， 3.66 (dd， ，/= 13.0， 5.6 Hz' IH)， 3.00-3.03 (m， IH)， 2.66 (dd， J= 16.2, 7.1 Hz， IH)， 2.56 (dd, >/= 16.2， 1.5 Hz, IH)， 1.44 (s， 3H)， 1.43 (s， 3H)， 1.36-1.41 (m， 2H)， 1.24-1.29 (m, 2H)， 0.90 (t， J = 7.0 Hz， 3H). 13C NMR(ppm) 168.7， 166.2， 148.9， 112.3， 110.2, 80.4， 75.2, 51.7， 50.4, 35.2， 35.0， 32.1， 27.2， 25.3, 19.4， 14.0; MS (EI): 49(100)， 81(65)， 176 (55)， 266(95)， 309 (M+, 7%). Anal. Calcd for C16H23N05: C 62.12， H7.49, N 4.53. Found: C 61.97， H7.25, N4.55.實(shí)施例17、 Methyl (1S， 2R， 7S， 8S， 8aR)-l ， 2- CMsopropylidenedioxy-7-propyl-octahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (化合物18A)的合成將2—己烯酸甲酯環(huán)化產(chǎn)物16A0.4g溶于15ml無(wú)水甲醇，置入體積為100ml的氫 化罐中，加入10% Pd/C 0.15g，氫氣壓力為12atm，常溫?cái)嚢?2小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)， 原料消失。過(guò)濾除去鈀碳，20ml無(wú)水甲醇洗兩次，濾液濃縮，柱層析分出氫化產(chǎn)物(化 合物18A) 0.375 g，產(chǎn)率93%， mp204-205。C， [a]D20==-68.2。 (C = 0.245， CHC13). IR v (cm") 1730, 1638， 1627; 'H NMR(ppm) 4.78 (m， 2H), 4.15 (d， 7=13.6 Hz， 1H), 3.67 (s， 4H)， 3.28 (dd， ，/= 13.5， 4.5 Hz， IH)， 3.05 (t， J=3.7Hz， IH)， 2.57 (dd， J =17.6， 12.4 Hz， IH)， 2.43 (dd， J= 17.7， 6.2 Hz, IH)， 2.11-2.13 (m， IH)， 1.41 (s， 3H)， 1.31-1.40(m, 4H)， 1.31 (s， 3H), 0.93 (t， J:7.2Hz， 3H); 13CNM秋ppm) 170.9， 169.5， 112.7， 80.8, 77.2， 62.9, 51.2， 50.3， 42.1' 36.6， 35.4， 34.8, 25.4， 24.4， 19.8， 13.9. MS (EI): 97 (100)， 194(67)， 210(64)， 236(82)， 253 (55)， 312(M+1， 73%). Anal. Calcd for Cl6H25N05: C 61.72， H8.09, N 4.53. Found C 61.27， H8.ll， N 4.51實(shí)施例18、(1S， 2R， 7S， 8S， 8aR)-Octahydro-8-hydroxymethyl-7-propyl-l ， 2-indolizinediol (化合物20A)的合成100ml兩口瓶中加入4g NaBH4， 20ml無(wú)水THF，由50ml恒壓滴液漏斗緩慢滴加 15ml BF3'Et20，產(chǎn)生的BH3氣體慢慢導(dǎo)入裝有0.22g化合物18A和15ml無(wú)水THF的 25ml三口瓶中，約2小時(shí)滴加完畢，慢慢升溫使BH3氣體不斷導(dǎo)入反應(yīng)瓶中，4小時(shí)后停止通氣，加熱回流2小時(shí)，冷卻，加入10ml甲醇分解剩余的BH3，脫去溶劑，再 加20ml甲醇回流5小時(shí)。脫去溶劑，三氧化鋁柱層析，分出還原產(chǎn)物0.16g。加入15ml 6NHC1水解，室溫?cái)嚢?小時(shí)，使用碳酸鈉中和至偏堿性(pH=8-9)，脫去溶劑，二 氯甲烷浸泡(10mlx5)，脫去溶劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物(化合物20A) 0.1.3g。產(chǎn)率80%, 油狀物，[cx]D20=-55.03。 (C = 0.830， CH3OH). IR v (cm") 3278; 'H NMR(ppm) 4.27-4.30 (m， 1H)， 4.00 (t， J^3.5Hz， 1H)， 3.76 (t， J-10.0Hz， 1H)， 3.53 (d, J=11.0Hz， 1H)， 2.93 (d， J=10.5Hz， 1H)， 2.77 (dd， J二11.0, 4.0 Hz， 1H)， 2.48 (t， 10.5 Hz， 1H)， 2.31 (s， 1H)， 2.01 (t, J=10.5Hz, 1H)， 1.96 (d, ,/=7.5Hz， 1H)， 1.44-1.36 (m， 1H)， 1.39 (d， J二13.9Hz， 1H)， 1.22-1.23 (m， 4H)， 1.04-1.09 (m， 1H)， 0.78 (t， 7=6.3 Hz， 3H); l3CNMR: 72.3， 71.6， 69.9， 61.4， 58.1， 54.4， 40.7， 40.5， 35.7, 28.4， 20.3， 14.2. H脂S (ESI-TOF): 230.1762 (M+l)， Calcd for Cl2H24N03: 230.1756.實(shí)施例19、 Methyl (1S， 2R， 7R， 8S, 8aR)-l ， 2-Oisopropylidenedioxy-7-propyl-octahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (4七合物18B)的合成將2—己烯酸甲酯環(huán)化產(chǎn)物16B 0.152g溶于15ml無(wú)水甲醇，置入體積為100ml 的氫化罐中，加入10%Pd/C0.1g，氫氣壓力為12atm，常溫?cái)嚢?2小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)， 原料消失。過(guò)濾除去鈀碳，20ml無(wú)水甲醇洗兩次，濾液濃縮，柱層析分出氫化產(chǎn)物(化 合物18B) 0.145g，產(chǎn)率95%,油狀物，[a]D2()=-94.8。(C = 0.515， CHC13). IR v (cm") 1740， 1639; 'HNMR(ppm): 4.71 (t， J^5.4Hz， 1H)' 4.65 (t， ，/= 5.5 Hz， 1H)' 4.33 (d, J:13.3Hz, 1H)， 3.74 (s, 3H)， 3.66 (dd, J=6.3, 3.9 Hz， 1H)， 3.04 (dd， 7=13.3， 5.1 Hz， 1H)， 2.92 (t， J=7.2Hz， 1H)， 2.86 (dd， ./=17.1， 5.3 Hz, 1H)， 2.41-2.42 (m， 1H)， 2.06 (dd， J^17.1， 7.7 Hz， 1H)， 1.52-1.58 (m， 1H)， 1.40-1.44 (m， 1H), 1.40 (s， 3H)， 1.30-1.33 (m, 1H)， 1.30 (s， 3H)， 1.20-1.23 (m, 1H)， 0.93 (t， J=7.2Hz， 3H); 13C NMR(ppm) 171.6， 169.5， 112.2， 80.6， 77.7' 59.5, 51.6， 50.2， 43.8， 36.4， 35.4， 33.1， 26.0， 24.6， 19.6， 13.9. HRMS (ESI-TOF): 31U735， C16H25N05 required 311 1733.實(shí)施例20、(1S， 2R， 7R， 8S， 8aR)-Octahydro-8-hydroxymethyl-7-propyl-l ， 2-indolizinedio1 (化合物20B)的合成100ml兩口瓶中加入4g NaBH4， 20mlTHF，由50ml恒壓滴液漏斗緩慢滴加15ml BF3'Et20，產(chǎn)生的BH3氣體慢慢導(dǎo)入裝有0.26g化合物18B和15ml THF的25ml三口100ml兩口瓶中加入6gNaBH4， 20mlTHF,由50ml恒壓滴液漏斗緩慢滴加 20mffiF3.Et2O，產(chǎn)生的BH3氣體慢慢導(dǎo)入裝有0.39g化合物17A和20ml THF的25ml 三口瓶中，約3小時(shí)滴加完畢，慢慢升溫使BH3氣體不斷導(dǎo)入反應(yīng)瓶中，4小時(shí)后停 止通氣，加熱回流2小時(shí)，冷卻，加入10ml甲醇分解剩余的BH3，脫溶，再加20ml 甲醇回流3小時(shí)。脫去溶劑，三氧化鋁柱層析，分出還原產(chǎn)物0.24g。加入20ml6NHCl 水解，室溫?cái)嚢?小時(shí)，使用碳酸鈉中和至偏堿性(pH=8-9)，脫去溶劑，二氯甲烷 浸泡(10mlx5)，脫去溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物(化合物19A) 0.21g。產(chǎn)率76%, mp 82-83 。C， [oc]D20=-81.67o(C = 0.60， CH3OH). IR v (cm—') 3423， 3117; 'H NMR(卯m) 4.28 (t， J=4.7Hz, 1H)， 4.23 (t， J= 5.5 Hz， 1H)， 4.01 (dd， J-11.3, 5.9 Hz， 1H)， 3.86 (dd， ■7=11.3， 4.0 Hz， 1H)， 3.15-3.18 (m， 1H)， 3.12 (dd， J=11.0， 1.6 Hz， 1H)， 2.33 (dd， J=10.9， 6.7Hz， 1H)， 2.26(dd， J=4.7， 2.2Hz， 1H)， 1.99-2.04 (m， 2H), 1.63-1.69 (m， 1H)， 1.46-1.49 (m， 2H)， 1.07 (d， J=6.9Hz, 3H); 13C畫(huà)R(PPm) 72.4, 71.5， 69.9， 61.3， 58.3， 54.2， 42.0， 35.7， 29.9, 19.3. MS (ESI-TOF): 201 (M+). Anal. Calcd forC10H19NO3: C 59.68， H9.52, N 6.96. Found: C 59.37， H9.37, N6.91.實(shí)施例14、 Methyl (1S， 2R， 7R， 8S, 8aR)-l ， 2-Oisopropylidenedioxy-7-methyl-octahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (化合物17B)的合成將巴豆酸甲酯環(huán)化產(chǎn)物15B0.29g溶于15ml無(wú)水甲醇，置入體積為100ml的氫化 罐中，加入腦Pd/C 0.15g，氫氣壓力為12atm，常溫?cái)嚢瑁琓LC跟蹤監(jiān)測(cè)，12小時(shí)后， 原料消失。過(guò)濾除去鈀碳，20ml無(wú)水甲醇洗兩次，濾液濃縮，柱層析分出氫化產(chǎn)物(化 合物17B) 0.272g，產(chǎn)率93%, mpl21-122。C， [a]D20=-129.1。 (C = 0.525， CHC13). IR v (cm") 1744， 1644; 'H NMR(ppm) 4.68 (t， 5.4 Hz' 1H), 4.59 (dd， J^5.7， 3.5 Hz， IH)， 4.38 (d， ，/ = 13.3 Hz， IH)， 3.76 (s, 3H)， 3.67 (dd， J = 7.5， 3.4 Hz， IH)， 3.09-3.12 (m， IH)， 2.93 (dd，= 13.3， 5.0 Hz， IH)， 2.82 (dd, /= 9.3， 7.7 Hz， IH)， 2.66 (d， ,/ = 4.8 Hz, IH)， 2.59-2.63 (m， 2H)， 2.02 (dd, J = 16.3, 9.7 Hz，〗H), 1.39 (s， 3H)， 1.28 (s， 3H)， 1.11 (d， J= 6.3 Hz, 3H): 13C NM物pm) 171.3， 169.4， 112.1, 80.5， 77.9， 60.0， 51.7， 50.1， 46.0， 38.8， 28.1， 26.2， 24.5， 20.4; MS (EI): 166 (100), 208 (90)， 284 (M+l ， 20%). Anal. Calcd for C14H21N05: C 59.35， H7.47, N 4.94. Found C 59.19， H7,23， N4.91.將0.293克連烯環(huán)化產(chǎn)物22溶于15ml無(wú)水甲醇，置入體積為100ml的氫化罐中， 加入10%Pd/C 0.5g，氫氣壓力為12atm，水浴40°C電磁攪拌72小時(shí)，TLC監(jiān)觀ij，原 料基本消失。過(guò)濾除去鈀碳，加入20ml無(wú)水甲醇洗兩次，濾液濃縮，柱層析，分出產(chǎn) 物(化合物23) 0.261克，產(chǎn)率88%， 184-186°C， [a〗DM=-56.4° (C = 0.560, CH3OH). IRv(cm.1) 1730， 1639， 1627; 'H NM&(ppm) 4.77-4.81 (m， 2H), 4.15 (d， ./=13.5Hz， 1H)， 3.68 (s， 3H), 3.30 (dd， /= 13.6， 4.4 Hz， 1H)， 3.10 (s， 1H)， 2.57 (dd， /= 17.5， 12.5 Hz， 1H)， 2.45 (dd， 《/= 17.6， 6.1 Hz， 1H)， 2.02 (br， 1H)， 1.41 (s， 3H)， 1.34-1.38 (m， 1H)， 1.31 (s, 3H)， 0.99 (t, h7.4Hz， 3H); 13C NMR(卯m) 170.9， 169.5， 112.7， 80.8， 77.2， 62.9， 51.2， 50.3， 41.7， 38.8， 34.7， 26.2， 25.4， 24.4， 11.4; MS (ESI-TOF): 298 (M+1)， 320 (M+Na+). Anal. Calcd for Ci5H23N05: C 60.59， H7.80, N 4.71. Found C 60.36， H7.55, N 4.45.實(shí)施例23、 (1S， 2R， 7S， 8S， 8aR)-Octahydro-7-ethyl-8-hydroxymethyl-l ， 2-indolizinediol (化合物24)的合成100ml兩口瓶中加入4g NaBH4， 20ml無(wú)水THF，由50ml恒壓滴液漏斗緩慢滴加 15ml BFyEt20,產(chǎn)生的BH3氣體慢慢導(dǎo)入裝有0.250g化合物23和15ml無(wú)水THF的 25ml三口瓶中，約2小時(shí)滴加完畢，慢慢升溫使BH3氣體不斷導(dǎo)入反應(yīng)瓶中，4小時(shí) 后停止通氣，加熱回流2小時(shí)，冷卻，加入10ml甲醇分解剩余的BH3，脫去溶劑，再 加20ml甲醇回流5小時(shí)。脫去溶劑，三氧化鋁柱層析，分出還原產(chǎn)物0.184克。加入 15ml6NHCl水解，室溫?cái)嚢?小時(shí)，使用碳酸鈉中和至偏堿性(pH=8-9)，脫去溶 劑，二氯甲烷浸泡(10mlx5)，脫去溶劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物(化合物24) 0.148克。產(chǎn) 率82%， 93-95°C， [a]D20 =-69.4。 (C = 0,820， CHC13). IR v (cm") 3424， 3113; 'HNMR (D20) (ppm) 4.27-4.31 (m， IH)， 4.01 (d， ./=3.4Hz， IH)， 3.76(t， ./= 10.1 Hz， 1H), 3.52(d， J^11.5Hz， 1H)， 2.94(d， J-10.9Hz， 1H)， 2.78(dd， hll.l， 3.9Hz， IH)， 2.48 (t， J=9.3Hz, IH)， 2.30 (brs， IH)， 1.99-2.03 (m， 2H)， 1.41 (d, J二13.7Hz, IH)， 1.33 (brs， 1H)， 1.26(qt, J=7.3Hz， 2H)， 1.06 (dq, ■/= 12.7， 3.7 Hz， IH)， 0.80 (t， J=7.3Hz， 3H); l3CNNm(ppm)72.3, 71.6， 69.9, 61.3， 58.1, 54.3， 42.9， 40.0， 28.1， 26.2， 11.8.MS(ESI-TOF): 216.1590 (M+l); Calcd for CuHmNOs: 216.1600.—26屏示游^成蘑遂，會(huì)成教/e基力-CftO//游^#產(chǎn)激f眾實(shí)施例24、 Dimethyl (1S， 2R)-1 ， 2-O-isopropylidenedioxy-l ， 2， 3， 5-tetrahydro-5-indolizinone-7， 8-dicarboxylate (化合物25)的合成室溫下，將0.15g雜環(huán)烯胺(化合物11)和丁炔酸二甲酯(DMAD) 0.1ml溶于10ml 無(wú)水甲醇中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，雜環(huán)烯胺消失，再加熱回流10小時(shí)， 脫去溶劑，柱層析，分出熒光點(diǎn)(化合物19)0.2g，產(chǎn)率88%，油狀物，[a]D2Q=-199.7° (C = 1.01， CH3OH). IR v (cm") 1732， 1670， 1604， 1528; 'H NMR(ppm) 6.72 (s, IH)， 5.95 (d， ■/= 5.7 Hz， IH)， 5.00 (t， J= 5.0 Hz， IH)， 4.49 (d， J= 14.5 Hz， IH)， 4.12 (dd， J =14.5， 4.9 Hz， 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s， 3H)， 1.43 (s, 3H)， 1.29 (s， 3H); '3C NMR(ppm) 166.2， 164.2， 160.3， 152.6， 144.3, 119.6， 112.8, 106.8， 82.2， 74.5, 53.6, 53.0， 52.5， 27.1， 25.7. HRMS (ESI-TOF): 324.1071 (M+l); CalcdforC15H18N07: 324.1083.實(shí)施例25、 Dimethyl (1S， 2R， 7S， 8S， 8aR)-l, 2-CMsopropylidenedioxy-octahydro-5-indolizinone-7, 8-dicarboxylate (化合物26)的合成將0.19g環(huán)化產(chǎn)物25溶于15ml無(wú)水甲醇，置入體積為100ml的氫化罐中，加入 腦Pd/C0.16g，氫氣壓力為12atm，水浴40'C下電磁攪拌24小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)，原料 基本消失。過(guò)濾除去鈀碳，20ml無(wú)水甲醇洗兩次，濾液濃縮，柱層析，分出氫化產(chǎn)物(化合物26) 0.17g，產(chǎn)率88.3%: 88%， mp204-205。C; [a]D20=-57.0。 (C = 0.560， CH3OH). IR v (cm") 1734， 1726， 1640; 'H NM秋ppm) 4.80 (d， ，/ = 2.5 Hz, 1H)， 4.15 (d， J= 13.6 Hz, 1H)， 3.75 (s, 3H), 3.68 (s， 3H)， 3.69 (brs， 1H)， 3.46 (s， 1H)， 3.28 (dd， J-16.4， 12.5 Hz， 1H)， 3.07-3.10 (m, 1H)， 2.71 (dd， J-17.5， 5.6 Hz， 1H), 1.39 (s， 3H)， 1.31 (s， 3H); 13CNMR(ppm) 171.5， 170.3， 167.8， 112.8, 80.6 ， 77.2 ， 62.1 ， 52.4 ， 51.6 ， 50.5 ， 41.8 ， 39.2 ， 30.7 ， 25.8 ， 24.8 ; MS (ESI-TOF): 328 (M+1)， 350 (M+Na+). Anal. Calcd for Cl5H21N07: C 55.04， H 6.47， N 4.28. Found C 54.91， H6.48, N4.10.實(shí)施例26、 (1S， 2R， 7S， 8S， 8aR)-7， 8-dihydromethyl-l ， 2-indolizinediol (化合物 27)的合成100ml兩口瓶中加入4gNaBH4， 20ml無(wú)水THF，由50ml恒壓滴液漏斗緩慢滴加 15mlBFyEt20，產(chǎn)生的BH3氣體慢慢導(dǎo)入裝有0.13g化合物26和10ml無(wú)水THF的25ml三口瓶中，約2小時(shí)滴加完畢，慢慢升溫使BH3氣體不斷導(dǎo)入反應(yīng)瓶中，6小時(shí)后停 止通氣，加熱回流2小時(shí)，冷卻，5ml甲醇分解剩余的BH3，脫去溶劑，再加15ml甲 醇回流3小時(shí)。脫去溶劑，三氧化鋁柱層析，分出還原產(chǎn)物62mg。加入10ml6NHCl 水解，室溫?cái)嚢?小時(shí)，使用碳酸鈉中和至偏堿性(pH=8-9)，脫去溶劑，丙酮浸泡 (10mlx5)，脫去溶劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物(化合物27) 52mg。產(chǎn)率61%， mp 186-187 °C; [a]D20=-52.9° (C = 0.480， CH3OH). IR v (cm") 3313， 3227; !HNMR(ppm) 4.30-4.32 (m， 1H)， 4.07 (t， J-4.0Hz， 1H)， 3.83 (dd, ,/=11.5， 9.0 Hz， 1H)， 3.46-3,54 (m, 4H)， 3.03 (d， J=9.7Hz, 1H)， 2.83 (dd， J^11.0， 3.9 Hz， 1H)， 2.53 (t, ./=10.6Hz， 1H)， 2.37 (s， 1H)， 2.06-2.13 (m， 2H)， 1.67-1.70 (m, 1H)， 1.48 (d， ,/=12.7Hz， 1H)， 1.17 (dq， J=16.9， 3.8 Hz， 1H); 13C NMR (D20) (ppm) 71.5， 69,5, 69.2, 63.7， 58.6， 56.7, 53.3， 41.8， 39.0， 24.0. HRMS (ESI-TOF): 218.1380 (M+l)， Calcd for C1()H2oN04: 218.1392.類'應(yīng)辨27 —"為勿潔6屏示游成磁錄，會(huì)成欲/e基力-0//游產(chǎn)激眾會(huì)激實(shí)施例27、 Methyl (IS ， 2R)-1 ， 2-0-isopropylidenedioxy-7-hydroxyl-l ， 2， 3， 5-tetrahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (化合物28)的合ji艾N2保護(hù)，冰鹽浴下，將0.3ml丙二酰氯溶于5ml干燥的二氯甲烷中，由恒壓滴液 漏斗滴加到0.5g雜環(huán)烯胺(化合物11)的10mlCH2Cl2溶液中，反應(yīng)3小時(shí)后原料消 失，脫去溶劑，柱層析，得到環(huán)化產(chǎn)物(化合物28) 0.53g，產(chǎn)率81%, mpl卯-191 。C， [a]D20=-209.0。 (C = 0.745， CH3OH).IRv (cm—i) 3433， 1732， 1655, 1613， 1544; 'H NM物pm) 11.12 (s， 1H)， 5.98 (s， 1H)， 5.92 (d， ，/= 6.1Hz' 1H)， 5.00 (t， J = 5.3Hz， 1H)， 4.44 (d， J-15.0Hz， 1H)， 4.13 (dd， J = 14.2， 5.3Hz， 1H)， 3.99 (s， 3H)， 1.44 (s， 3H)， 1.32 (s， 3H); 13C NM物pm) 168.7， 168.0, 162.0, 155.1， 112.3， 99.7, 97.4， 83.4， 74.0, 53.8， 52.7， 27.1， 25.5; MS (ESI-TOF): 282 (M+l). Anal. Calcd for C13H15N06: C 55.51， H 5.38， N 4.98; Found: C 55.60， H 5.22， N 4.84.實(shí)施例28、 Methyl(lS， 2R， 7S， 8S， 8aS)-l, 2-0-isopropylidenedioxyl-7-hydroxy-octahydro-5-indolizinone-8-Carboxylate(化合物29A)和Methyl(lS' 2R, 7S， 8R， 8aR)-l ，2-0-isopropylidenedioxyl-7- hydroxy-octahydro-5-indolizinone-8-Carboxylate ( 4七合物 29B)的合成將0.4g丙二酰氯環(huán)化產(chǎn)物28溶于20ml無(wú)水甲醇，置入體積為100ml的氫化罐中， 加入10MPd/C 0.3g，氫氣壓力為12atm,水浴40°C電磁攪拌48小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)，原 料基本消失。過(guò)濾除去鈀碳，20ml無(wú)水甲醇洗兩次，濾液濃縮，柱層析，分出化合物 29A和29B。化合物29A: 0.255g，產(chǎn)率63%， mpl30-131°C， [a]D20 =-24.70 (C = 0.580， C恥H). IR v (cm-1) 3226， 1742， 1625; 'H醒R (ppm) 4.73-4.77 (m， 2H)， 4,30 (d， / = 13.4 Hz， 2H)， 3.86 (s， 3H)， 3.62 (dd， / = 10.1， 3.0 Hz， IH)， 3.04-3.09 (m， 2H)， 2.85 (d， ■/ = 13.2 Hz， 1H), 2.44 (d， / = 16.7， 10.1 Hz， 1H), 1.44 (s, 3H)， 1.34 (s， 3H); 13C NMR (ppm) 172.1， 166.6， 112.2， 79.8， 77.5， 66.7, 59.9， 52.7， 49.8， 47.0， 39.4， 26.4, 24.7; MS (ESI-TOF): 286 (M+l). Anal. Calcd forC13H19N06: C 54.73， H6.71, N 4.91. Found C 54.63， H7.50, N4.68.化合物29B: 0.045g，產(chǎn)率11 %, mp 170-171。C， [a]D20 = -56.20 (C = 0.710， CH3OH). IR v (cm.1) 3227， 1728， 1621; 'H NMR (ppm) 'H NMR: 5.02 (dd' / = 5.8， 3.4 Hz， IH)， 4.78 (t， J-5.4Hz， IH)， 4.58 (brs， IH)， 4.46 (d， hl3.4Hz， 1H)， 3.83-3.85 (m， 1H)' 3.83 (s， 3H), 3.44 (dd， /=8.0， 2.7 Hz， 1H)， 2.97 (dd， J =13.4， 4.9 Hz， 1H)， 2.80(dd， ■/= 17.0， 3.5 Hz， 1H)， 2.57 (dd， /=16.9， 3.6Hz， 1H)， 1.47 (s， 3H)， 1.35 (s， 3H). 13C NMR: 169.6, 166.9， 112.4， 79.2， 77.6, 64.4， 59.6， 52.3， 49.7， 44,5， 40.2， 25.4， 24丄HRMS (ESI-TOF): 286.1286 (M+l). Calcd for C13H20NO6: 286.1291.實(shí)施例29、 (1S， 2R, 7S, 8R， 8aS)-Octahydro-8勿droxymethyl-l， 2， 7-indolizinetriol(化合物30A)的合成100ml兩口瓶中加入4g NaBH4, 20ml無(wú)水THF,由50ml恒壓滴液漏斗緩慢滴加 15mlBF3'Et20，產(chǎn)生的BH3氣體慢慢導(dǎo)入裝有0.21g化合物29A和10ml無(wú)水THF的 25ml三口瓶中，約2小時(shí)滴加完畢，慢慢升溫使BH3氣體不斷導(dǎo)入反應(yīng)瓶中，6小時(shí) 后停止通氣，加熱回流2小時(shí)，冷卻，5ml甲醇分解剩余的BH3，脫去溶劑，再加15ml 甲醇回流4小時(shí)。脫去溶劑，三氧化鋁柱層析，分出還原產(chǎn)物0.12g。加入15ml6NHCl 水解，室溫?cái)嚢?小時(shí)，使用碳酸鈉中和至偏堿性(pH=8-9)，脫去溶劑，丙酮浸泡U0mlx5),脫去溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物(化合物30A) 0.10g。產(chǎn)率67%，油狀物，[a]D2°=-34.6。 (C = 0.650， CH3OH). IR v (cm") 3357; 'H NMR (D20) (ppm) 4.29-4.32 (m' IH)， 4.16 (dd, J-6.0' 3.5 Hz， IH)， 3.83 (dd， 《7=11.5， 3.5 Hz， IH)， 3.72 (dd， J-6.0， 11.5 Hz, IH)' 3.62 (dt， 7=10.5， 5.0 Hz， IH)， 2.93 (d， J:10.5Hz， IH)， 2.79 (dd， ■7=11.0， 2.0 Hz， IH)， 2.42 (dd， J^11.0， 8.0Hz， 1H), 1.99-2.04 (m， 2H)， 1.90-1.94 (m， IH)， 1.64-1.69 (m， IH)， 1.50 (dq， J=11.5， 4.0 Hz， 1H); 13C NMR (D20) (ppm) 69.7， 69.5， 68.4， 67.0， 59.7， 58.7， 49.5， 43.9， 32,7. HRMS (ESI-TOF): 204.1228 (M十l)， CalcdforC9H18N04: 204.1236.
權(quán)利要求
1. 一種多羥基取代八氫吲嗪，其結(jié)構(gòu)式如式I所示，id="icf0001" file="A2007100632530002C1.gif" wi="41" he="20" top= "44" left = "71" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式I其中，R為-H。
2、 一種制備權(quán)利要求1所述的多羥基取代八氫吲嗪的合成方法，以手性雜環(huán)烯胺 (3S， 4R) -3，4-亞異丙基二氧取代一2-四氫吡咯亞基乙酸甲酯為起始物，經(jīng)過(guò)與雙親 電試劑丙烯酸甲酯發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，然后使用鈀碳催化氫化，再經(jīng)硼烷還原和酸性水解， 得到權(quán)利要求1所述的多羥基取代八氫n引嗪的目標(biāo)產(chǎn)物。
3、 一種多羥基取代八氫吲嗪，其結(jié)構(gòu)式如式I或式II所示，HO h SH20HN式I 式II其中，R為-CH3或-CH2CH2CH3。
4、 一種制備權(quán)利要求3所述的多羥基取代八氫吲嗪的合成方法，以手性雜環(huán)烯胺 (3S, 4R) -3，4-亞異丙基二氧取代一2-四氫吡咯亞基乙酸甲酯為起始物，經(jīng)過(guò)與雙親 電試劑發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，然后使用鈀碳催化氫化，再經(jīng)硼烷還原和酸性水解，得到權(quán)利 要求3所述的多羥基取代八氫吲嗪的目標(biāo)產(chǎn)物；所述的雙親電試劑為2 (E)T烯酸甲酯或2 (E) —己烯酸甲酯。種多羥基取代八氫吲嗪，其結(jié)構(gòu)式如式I所示，其中，R^-CH2CH3。
5.
6、 一種制備權(quán)利要求5所述的多羥基取代八氫吲嗪的合成方法，以手性雜環(huán)烯胺 (3S, 4R) -3,4-亞異丙基二氧取代一2-四氫吡咯亞基乙酸甲酯為起始物，經(jīng)過(guò)與雙親 電試劑2， 3 —戊二烯酸甲酯發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，然后使用鈀碳催化氫化，再經(jīng)硼烷還原和 酸性水解，得到權(quán)利要求5所述的多羥基取代八氫吲嗪的目標(biāo)產(chǎn)物。
7、 一種多羥基取代八氫吲嗪，其結(jié)構(gòu)式如式I所示<formula>formula see original document page 3</formula>，其中，R為-CH20H。
8、 一種制備權(quán)利要求7所述的多羥基取代八氫噴嗪的合成方法，以手性雜環(huán)烯胺 (3S， 4R) -3,4-亞異丙基二氧取代一2-四氫吡咯亞基乙酸甲酯為起始物，經(jīng)過(guò)與雙親 電試劑丁炔酸二甲酯發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，然后使用鈀碳催化氫化，再經(jīng)硼垸還原和酸性水 解，得到權(quán)利要求7所述的多羥基取代八氫吲嗪的目標(biāo)產(chǎn)物。CH20HT 一R
9、 一種多羥基取代八氫吲嗪，其結(jié)構(gòu)式如式ni所示，<formula>formula see original document page 4</formula>式III其中，R為-OH。
10、 一種制備權(quán)利要求9所述的多羥基取代八氫H引嗪的合成方法，以手性雜環(huán)烯 胺(3S, 4R) -3，4-亞異丙基二氧取代一2-四氫吡咯亞基乙酸甲酯為起始物，經(jīng)過(guò)與雙 親電試劑丙二酰氯發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，然后使用鈀碳催化氫化，再經(jīng)硼烷還原和酸性水解， 得到權(quán)利要求9所述的多羥基取代八氫B引嗪的目標(biāo)產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一系列不同類型、不同取代基的多羥基取代八氫吲嗪，其結(jié)構(gòu)式如式I、式II或式III所示。本發(fā)明提供一種制備上述多羥基取代八氫吲嗪的合成方法，以手性雜環(huán)烯胺為起始物，經(jīng)過(guò)與雙親電試劑發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，然后使用鈀碳催化氫化，再經(jīng)硼烷還原和酸性水解，得到一系列的目標(biāo)產(chǎn)物。其中，所述的手性雜環(huán)烯胺是(3S，4R)-3，4-亞異丙基二氧取代-2-四氫吡咯亞基乙酸甲酯；所述的雙親電試劑包括丙烯酸甲酯，巴豆酸甲酯，2(E)-己烯酸甲酯，2，3-戊二烯酸甲酯，丁炔酸二甲酯和丙二酰氯。該方法合成路線短、反應(yīng)條件溫和、收率較高，可以從一種原料發(fā)散式地合成出各種各樣的多羥基取代八氫吲嗪化合物，具有廣泛的通用性。
文檔編號(hào)C07D471/00GK101215285SQ20071006325
公開(kāi)日2008年7月9日 申請(qǐng)日期2007年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月5日
發(fā)明者康志梅, 瑩 成, 石高峰, 蔣小平 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué)