專利名稱：合成抗瘧疾藥物的改進方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包括格氏反應(yīng)的合成及純化的抗瘧藥的改進方法。
背景技術(shù)：
本芴醇(lumefantrine)(以前稱作本芴醇(benflumetol)，由式(I)表示)最初由中國北京的軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院合成，是一種化學(xué)名為2-二丁基氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯-亞芐基)-9H-芴-4-基]-乙醇的外消旋芴衍生物。
瘧疾是一種通過蚊蟲傳播并由瘧原蟲類原生動物門生物引發(fā)的疾病，每年大約有1億人感染，且每年幾乎有1百萬人因感染瘧疾而死亡，由于缺乏對這種疾病的免疫能力而更易感染的5歲以下的兒童中，死亡率更高。存在多種形式的瘧疾，例如熱帶瘧(由惡性瘧原蟲引起)、間日瘧(由間日瘧原蟲或卵形瘧原蟲引起)及三日瘧(由三日瘧原蟲引起)。熱帶瘧是最嚴重的瘧疾，它會導(dǎo)致發(fā)生嚴重的并發(fā)癥和腦瘧，腦瘧可使病人陷入昏迷并最終導(dǎo)致死亡。嚴重的P.惡性瘧原蟲感染在農(nóng)村和城市都很普遍，并且出現(xiàn)抗藥感染的問題，使得對這種情況的處理變得困難。本芴醇作為一種新藥出現(xiàn)，用于耐氯奎、惡性瘧疾的治療。本芴醇的合成公開于中國專利CN1042535(1990)(1990年5月30日公開)、Atkinson等人J.Med.Chem.11，1223(1968)和Atkinson等人，J.Med.Chem.17，1009(1974)(圖I)。
合成路線I式II的化合物與二丁基胺反應(yīng)生成式III的化合物，該化合物在存在氫氧化鈉的情況下在乙醇中進一步與對氯代苯甲醛反應(yīng)24小時，得到本芴醇。
該現(xiàn)有技術(shù)方法的缺點是式II的化合物與對氯苯甲醛的反應(yīng)非常緩慢，即使兩天后反應(yīng)仍未完成，仍然含有大約5％的起始原料，并且反應(yīng)產(chǎn)生大量的雜質(zhì)(在TLC中清晰可見)，生成的產(chǎn)物需要反復(fù)純化才能達到可以接受的藥用純度等級。這導(dǎo)致產(chǎn)率損失，使得該方法繁瑣和不經(jīng)濟。使用氯氣制備2，7-二氯芴的方法也已在現(xiàn)有技術(shù)中公開，使用該方法形成單氯代和三氯代的雜質(zhì)，從而導(dǎo)致產(chǎn)品大約40％的低產(chǎn)率。因此需要一種既產(chǎn)生較少雜質(zhì)，又能夠提供良好產(chǎn)率的方法。在該方法中2，7二氯芴的產(chǎn)率將影響隨后本芴醇總的產(chǎn)率。
同時需要一種工業(yè)上可靠的方法用于合成本芴醇，該方法產(chǎn)生較少的雜質(zhì)并使效率提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種包括格氏反應(yīng)的合成抗瘧疾藥物的改進方法，更具體而言是合成本芴醇的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種具有良好產(chǎn)率和純度的中間體2，7二氯芴的合成方法。
本發(fā)明的又一個目的是提供一種純化和分離本芴醇的方法。
本發(fā)明公開一種包括格氏反應(yīng)的合成和純化抗瘧疾藥物本芴醇的改進方法。該方法包括在堿存在下使2，7-二氯-9H-芴-4-環(huán)氧乙烷和對氯苯甲縮合醛，以形成2，7-二氯-9-(4-氯亞芐基)氟-4-環(huán)氧乙烷；在適當?shù)挠袡C溶劑中使2，7-二氯-9-(4-氯亞芐基)氟-4-環(huán)氧乙烷與式IV的格氏試劑反應(yīng)，并從適當?shù)挠袡C溶劑中分離式I的本芴醇。
另一方法包括使2，7-二氯-9H-芴-4-環(huán)氧乙烷與式IV的格氏試劑反應(yīng)得到式V的化合物；在堿存在下，適當?shù)娜軇┲惺够衔颲與對氯苯甲醛反應(yīng)，以形成式I的本芴醇。
具體實施例方式
本發(fā)明描述了一種改進的包括采用格氏反應(yīng)的合成抗瘧疾藥物的方法，更具體而言是如圖II所示的合成本芴醇的方法。
合成路線II一方面，本發(fā)明描述了從芴合成式II化合物的方法，該方法包括以下步驟a)首先在鹽酸存在下用適當?shù)挠袡C溶劑使芴與N-氯代琥珀酰亞胺反應(yīng)，優(yōu)選使用乙腈作為溶劑，以獲得2，7-二氯芴，該產(chǎn)物任選從乙腈中結(jié)晶，b)在氯化鋁存在的條件下，用適當?shù)挠袡C溶劑使該產(chǎn)物進一步與氯化乙酰氯反應(yīng)得到2，7-二氯芴-4-氯乙烷酮，所述溶劑例如是二氯甲烷、二氯乙烷等，優(yōu)選使用二氯甲烷，和c)進一步使用乙醇作溶劑，使其與硼氫化鈉反應(yīng)得到式II化合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種新的合成式I化合物的方法，包括在堿存在下在適當?shù)挠袡C溶劑中，溫度介于室溫到回流溫度的范圍內(nèi)，使式II化合物與對氯苯甲醛反應(yīng)生成式III化合物，其中所述的堿例如是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等，優(yōu)選碳酸鉀；所述的適當?shù)挠袡C溶劑例如是C1-C4醇、乙腈、二甲基甲酰胺等，優(yōu)選二甲基甲酰胺。
式III化合物與式IV的格氏試劑在適當?shù)挠袡C溶劑中，溫度介于-5℃到室溫，優(yōu)選0～5℃的條件下反應(yīng)生成式I化合物，其中所述溶劑優(yōu)選四氫呋喃。
又一方面，式I化合物可以使用適當?shù)挠袡C溶劑分離出來，所述溶劑例如是乙腈、C1-C4醇、二異丙基醚、二氯甲烷、己烷、二甲基甲酰胺、水或其混合物，優(yōu)選乙腈甲醇的混合物，更優(yōu)選乙腈。式I化合物溶解于適當?shù)娜軇┲校瑑?yōu)選甲苯，并通過添加沉淀劑(antisolvent)使之沉淀，所述沉淀劑例如是甲醇、乙腈。本芴醇也可僅通過在適當溶劑中回流粗產(chǎn)物的漿液并在室溫下過濾產(chǎn)物的方式純化，所述溶劑優(yōu)選乙腈或前述溶劑的混合物。使用本發(fā)明的分離方法得到的本芴醇具有大約99.8％的HPLC純度。
式IV的格氏試劑可如下制得首先將乙基溴與鎂條在室溫到回流溫度范圍內(nèi)加入到干燥溶劑如四氫呋喃中，優(yōu)選在回流溫度下，進一步向反應(yīng)物中加入二丁基胺，并室溫下攪拌，得到式IV的格氏試劑。
又一方面，本發(fā)明提供另一種新的合成式I化合物的方法，包括首先將式II化合物與格氏試劑IV在室溫下四氫呋喃溶劑中反應(yīng)，優(yōu)選0-5℃條件下反應(yīng)，得到式(V)的化合物，該化合物在堿，優(yōu)選碳酸鉀存在的條件下，于二甲基甲酰胺溶劑中，溫度介于室溫到100℃之間，優(yōu)選40-50℃之間的條件下，進一步與對氯苯甲醛反應(yīng)得到式I的化合物，該化合物可從適當?shù)挠袡C溶劑中分離。
以下存在的特定實施例說明進行本發(fā)明方法的最佳方式。本發(fā)明的實施方式不限于這里說明的具體方式，而是包括根據(jù)說明書闡述顯而易見的替換方式。
實施例實施例1室溫下，將芴(50gm)置于乙腈(300ml)中攪拌，向上述混合物中加入N-氯化琥珀酰亞胺(96gm)，并冷卻到10-15℃。進一步冷卻反應(yīng)物到10-15℃。緩慢向反應(yīng)物中加入濃鹽酸(75ml)，并維持溫度低于30℃。室溫下攪拌反應(yīng)物24小時。冷凍反應(yīng)物至0-5℃。過濾固體，用冷乙腈(150ml)洗滌，并在60℃條件下真空干燥4-5小時，得到2，7-二氯芴(50gm)。
實施例2將氯化鋁(110gm)懸浮在二氯甲烷(250ml)中，將反應(yīng)物冷凍至0-5℃，向其中滴加氯乙酰氯(96gm)，并維持溫度介于0-5℃之間。進一步在0-5℃溫度下攪拌反應(yīng)物30分鐘，向反應(yīng)物中緩慢加入溶于二氯甲烷(150ml)中的2，7-二氯芴，并維持溫度介于0-5℃之間。在0-5℃下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，使反應(yīng)物在含50ml HCl的冰水(1000ml)中驟冷，并在室溫下攪拌2小時。分離出有機層，并用二氯甲烷(100ml)萃取水層。合并的有機層水洗，隨后用飽和碳酸氫鈉洗滌至中性，最后水洗。有機層使用硫酸鈉干燥，并濃縮；向殘留物中加入己烷(200ml)，攪拌約1小時。過濾得到的固體物質(zhì)，使用己烷洗滌，并在60℃條件下真空干燥，得到45gm的2，7-二氯芴-4-氯乙酮。
實施例3將2，7-二氯芴-4-氯乙烷酮(50gm)懸浮在變性酒精(500ml)中。將硼氫化鈉(50gm)以小份形式加入上述懸浮液中，并維持溫度低于30℃。添加結(jié)束后，室溫下攪拌反應(yīng)物24小時。將反應(yīng)物冷卻至0-5℃，并攪拌30分鐘。過濾得到的固體，并用冰變性酒精洗滌。得到的濕產(chǎn)物50-55℃下在水(1200ml)中攪拌1小時。熱過濾漿液，水洗，在60°條件下真空干燥10小時。得到2，7-二氯芴4-環(huán)氧乙烷(30gm)。
實施例4將2，7-二氯芴4-環(huán)氧乙烷(20gm)加入二甲基甲酰胺(60ml)中，向其中加入碳酸鉀(20gm)和對氯苯甲醛(11gm)，并在室溫下攪拌反應(yīng)物3-4小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物在水中驟冷，并用二氯甲烷(100ml)萃取。有機層使用硫酸鈉干燥，并濃縮成殘留物。將該殘留物溶于甲苯(100ml)中，并向其中添加甲醇(140ml)，攪拌3-4小時。過濾得到的固體，用甲醇洗滌，并在60℃下真空干燥，得到17gm的2，7-二氯-9-(4-氯亞芐基)芴-4-環(huán)氧乙烷。
實施例5室溫下將鎂條(5gm)懸浮在無水四氫呋喃(15ml)中。向反應(yīng)物中滴加溶解在四氫呋喃(30ml)中的乙基溴(14.4ml)。滴加結(jié)束后，加熱反應(yīng)物至60℃反應(yīng)1小時，然后冷卻至室溫。將二丁基胺(37ml)溶解在四氫呋喃(40ml)中，并滴入上述反應(yīng)物中，進一步在室溫下攪拌1小時，得到的格氏試劑備用。在另一反應(yīng)瓶中，將2，7-二氯-9-(4-氯亞芐基)芴-4-環(huán)氧乙烷(45gm)溶解于四氫呋喃(250ml)中，冷卻至0℃。向上述反應(yīng)物中滴加前面制備的格氏試劑，并維持溫度介于0-5℃之間，進一步在0℃攪拌2小時。將反應(yīng)物在攪拌下加入5％的冰氯化銨溶液(1.5L)中驟冷。水層使用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，并濃縮成殘留物。將該殘留物溶解在己烷中，過濾出不溶雜質(zhì)。濃縮環(huán)己烷層成殘留物，將該殘留物在乙腈∶甲醇(1∶1)的混合物(300ml)中攪拌8小時。過濾得到的固體，從乙腈中重結(jié)晶，并在60℃條件下真空干燥，得到2-二丁基氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-基]-乙醇(40gm，HPLC純度99.8％)。
權(quán)利要求
1.一種合成式(I)之本芴醇的方法， 其包括在堿存在下，在適當?shù)挠袡C溶劑中使式(II)的2，7-二氯-9H-芴-4-環(huán)氧乙烷和對氯苯甲醛縮合以形成式(III)的化合物； 在適當?shù)挠袡C溶劑中使式(III)的化合物與式(IV)的格氏試劑反應(yīng)，并從適當?shù)挠袡C溶劑中分離式(I)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的格氏試劑(IV)通過烷基溴化鎂與二丁基胺反應(yīng)而制備。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述用于化合物(II)與對氯苯甲醛縮合反應(yīng)中的溶劑是使用碳酸鉀作為堿的二甲基甲酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述用于化合物(III)與格氏試劑(IV)反應(yīng)中的溶劑是四氫呋喃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述用于分離本芴醇的溶劑選自乙腈、C1-C4醇、二氯甲烷、己烷、二甲基甲酰胺、甲苯、四氫呋喃、二異丙基醚或其混合物。
6.一種合成式(I)之本芴醇的方法，包括在適當?shù)挠袡C溶劑中使式(II)的2，7-二氯-9H-芴-4-環(huán)氧乙烷與式(IV)的格氏試劑反應(yīng)以生產(chǎn)式(V)的化合物； 在適當?shù)挠袡C溶劑中使式(V)的化合物與對氯苯甲醛反應(yīng)，并從適當?shù)娜軇┲蟹蛛x式(I)化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述用于分離本芴醇的溶劑選自乙腈、C1-C4醇、二氯甲烷、己烷、二甲基甲酰胺、甲苯、四氫呋喃、二異丙基醚或其混合物。
8.一種合成中間體2，7二氯芴的方法，包括使用乙腈為溶劑，使芴與N-氯化琥珀酰亞胺和鹽酸反應(yīng)，并從乙腈中重結(jié)晶產(chǎn)物。
9.一種改進的合成及純化抗瘧疾藥本芴醇的方法，包括基本上參照前述實施例1-5描述的格氏反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種包括格氏反應(yīng)的合成和純化抗瘧疾藥物本芴醇的改進方法。該方法包括縮合2，7－二氯－9H－芴4－環(huán)氧乙烷和對氯代苯甲醛以生產(chǎn)2，7－二氯－9－(4－氯亞芐基)氟－4－環(huán)氧乙烷；在適當?shù)挠袡C溶劑中反應(yīng)2，7－二氯－9(4－氯亞芐基)氟－4－環(huán)氧己烷與式IV的格氏試劑，并從適當?shù)挠袡C溶劑中分離式I的本芴醇。
文檔編號C07C213/00GK1865227SQ20061009372
公開日2006年11月22日 申請日期2006年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月25日
發(fā)明者德哈邁拉杰·拉馬錢德拉·拉奧, 拉金德拉·納拉揚拉奧·坎坎, 曼金德爾·辛格·費尤爾 申請人:希普拉有限公司