專利名稱：對(duì)映體純的n－甲基－n－[(1s)－1－苯基－2－((3s)－3－羥基吡咯烷－1－基)乙基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及另一種制備N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺或N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺的新方法，和在該方法中用作中間體的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙烷]和N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙烷]。
如Barber等所述(B.J.Pharmacol.(1994)，133，1317-1327)，化合物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺和其可藥用的鹽具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)，例如止痛、消炎和aquaretic作用，因此，它們尤其適用于生產(chǎn)藥物。
如專利申請(qǐng)DE19523502或EP752246中所述，人們發(fā)現(xiàn)該化合物是尤其有效的化合物，它適用于非常特殊方式治療炎性腸疾病的藥物。該化合物在該適應(yīng)癥中是尤其適用的和有效的，因?yàn)樗瑫r(shí)減輕該疾病帶有的疼痛和在由于炎性腸疾病帶來(lái)腸梗阻的急性情況下或產(chǎn)生的疼痛，重新正?；蜷_(kāi)始運(yùn)動(dòng)腸的運(yùn)動(dòng)原響應(yīng)而沒(méi)有明顯的副作用。此外，化合物可用于非炎性腸疾病，例如IBS(刺激性腸縮合癥)。
專利申請(qǐng)DE4034785A1和DE4215213A1或EP569802A1描述了通過(guò)(2S)-2-N-羧基乙基-2-苯基甘氨酸-N，N-[(3S)-3-羥基四甲基酰胺與二苯基乙?；确磻?yīng)制備N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺的方法，如DE4215213中所述，起始化合物(2S)-2-N-羧基乙基-2-苯基甘氨酸-N，N-[(3S)-3-羥基四亞甲基酰胺，也稱為(1S)-[1-N-甲基氨基-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷)乙烷可通過(guò)使(1S)-1-氨基-1-苯基-2-氯乙烷與(3S)-3-羥基吡咯烷反應(yīng)，隨后用甲基碘甲基化制備。然而，該制備方法的問(wèn)題在于起始產(chǎn)物的溶解性，和在合成過(guò)程后，得到的被副產(chǎn)物污染的外消旋產(chǎn)物混合物不得不費(fèi)力地分離。至今已知的制備N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺的方法是費(fèi)力和昂貴的，基于起始化合物得到的收率低。
因此，本發(fā)明的目的是利用一種簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)的制備N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺方法，或當(dāng)使用對(duì)映體起始物料時(shí)制備N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺的方法，它可以簡(jiǎn)單的方式和經(jīng)濟(jì)地進(jìn)行，它由經(jīng)濟(jì)的，容易溶解的起始物料開(kāi)始，得到盡可能對(duì)映體純的產(chǎn)物，因此產(chǎn)物能夠以簡(jiǎn)單的方法分離和純化。
本發(fā)明的目的通過(guò)權(quán)利要求1方法實(shí)現(xiàn)，先前未知的化合物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙烷]用作制備N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺的新中間體或N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙烷]用作制備N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺的新中間體。
我們發(fā)現(xiàn)能夠以高的收率和對(duì)映體純形式制備如下式(III)化合物 其中R和R2具有如下含義，R是H、OR1或SR1’R1是A、芳基、雜芳基、Si(R3)3或COR3’R2是H、A、芳基、雜芳基、Si(R3)3或COR3’R3是H、A、芳基或雜芳基，A是含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其包括根據(jù)所需的最終產(chǎn)物酰胺偶合(3S)-3-羥基吡咯烷或如下式(II)的(3R)-3-羥基吡咯烷或他們與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸或合適有機(jī)酸形成的鹽 其中R2是H、A、芳基、雜芳基、Si(R3)3或COR3’R3是H、A、芳基或雜芳基，和如下式(I)的N-取代的苯基甘氨酸的合適的(S)-或(R)-對(duì)映體形式 其中R是H、OR1或SR1R1是A、芳基、雜芳基、Si(R3)3或COR3’R3是H、A、芳基或雜芳基，M是H或選自堿金屬、堿土金屬、銨或烷基銨的陽(yáng)離子。
烷基含有1-6個(gè)，優(yōu)選1，2，3或4個(gè)碳原子。烷基優(yōu)選是甲基，此外是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外是戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
芳基優(yōu)選是未取代的苯基或是被鹵素、OA或烷基單或二取代的苯基，此外，例如聯(lián)苯基或萘基。
雜芳基優(yōu)選是例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基或噻唑基。
Si(R3)3優(yōu)選是例如Si(CH3)3。
COR3優(yōu)選是例如乙?；虮郊柞；?。
R尤其優(yōu)選是例如甲氧基或乙氧基。
R1尤其是例如甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、Si(CH3)3或乙酰基。
R2尤其是例如H、叔丁基、Si(CH3)3、乙酰基、芐基或苯甲酰基，尤其優(yōu)選H。
如果需要，所制備的式(III)的酰胺可以簡(jiǎn)單的方式通過(guò)除去在式(IV)的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙烷]或N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙烷]中吡咯烷的羥基的保護(hù)基團(tuán)還原轉(zhuǎn)化。
通過(guò)與如下式(V)的活化羧酸反應(yīng) 其中R4是F、Cl、Br、I、OA或O-CO-A，可以由如下式(IV)的化合物的游離堿或其與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸或合適有機(jī)酸形成的鹽 以純形式得到如下式(VI)對(duì)映體化合物
這些化合物優(yōu)選作為鹽酸鹽制備，化合物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺是已知形式EMD61753；但與上述酸的相應(yīng)鹽同樣可以類似地制備。
具體地，N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺可通過(guò)最后與二苯基乙?；鹊姆磻?yīng)制備。
作為中間體合成的式(IV)化合物通?？赏ㄟ^(guò)使式(I)化合物與式(II)化合物反應(yīng)得到，式(I)化合物優(yōu)選用于該反應(yīng)中，其中R具有OR1定義其中R1是A、芳基、雜芳基、Si(R3)3或COR2和R2是H、烷基、芳基或雜烷基，具有如上所述的優(yōu)選含義。出乎意料的是，與使用相應(yīng)的甲?；衔锵喾?，得到式(III)的對(duì)映體純反應(yīng)產(chǎn)物。在該方法中，外消旋的拆分可有利地省去。
化合物(I)和(II)的反應(yīng)可在任何所需的非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行。尤其合適的溶劑是極性非質(zhì)子傳遞溶劑，其選自乙醚、石油醚、丙酮、硝基苯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或其它相應(yīng)的溶劑。在這一點(diǎn)上，起始物料溶解在足夠的溶劑中，得到10-30％溶液，優(yōu)選反應(yīng)在四氫呋喃作為溶劑中進(jìn)行。
化合物(I)和(II)的反應(yīng)在0-50℃的溫度的合適條件下進(jìn)行，然而，尤其良好的結(jié)果在室溫在20-30℃下在常壓下獲得。
為活化起始物料，需要存在輔助試劑。這些可以是還可用作肽偶合試劑的輔助劑。合適的化合物是例如三氯氧磷、化合價(jià)III和V的鹵化磷、光氣、二環(huán)己基碳化二亞胺、吡啶的三丁基銨鹽、二氯磷酸苯基酯、2-氯-1，2，3-三硝基苯、磷酸酯、氯磺?；惽杷狨?、CH3SO2Cl-(C2H5)3N、(C6H5)3P-CCl4-(C2H5)3N、N，N’-羰基二咪唑、N-(烷基羰基)咪唑、酸酐或酰氯，尤其是氯甲酸烷基酯，例如氯甲酸乙酯。其它合適的輔助試劑在各種參考書(shū)中描述，例如C.Ferri“有機(jī)合成反應(yīng)”；R.C.Larock“綜合有機(jī)合成；官能團(tuán)制備的導(dǎo)論”，Verlag Chemie，1989。
此外，存在堿是需要的。合適的堿同樣是由上述參考書(shū)中推理。這種堿是例如叔胺，如三乙胺，然而，無(wú)機(jī)堿也可以加入，適的無(wú)機(jī)堿尤其是碳酸鹽。當(dāng)使用堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀時(shí)，尤其應(yīng)注意準(zhǔn)確的加入，因?yàn)榉駝t出現(xiàn)不需要的副反應(yīng)。然而，為簡(jiǎn)化加工，還可以采用過(guò)量的羥基吡咯烷，因而它作為堿本身。
得到的反應(yīng)產(chǎn)物(III)的加工可以在用常用實(shí)驗(yàn)室方法過(guò)濾出得到的沉淀后用濾液進(jìn)行。例如常用和合適的方法包括蒸餾出溶劑、在有機(jī)溶劑中重新溶解粗產(chǎn)物、用水提取得到的溶液數(shù)次、重新蒸餾出溶劑和通過(guò)由合適的溶劑，例如甲醇中重結(jié)晶法重結(jié)晶出得到的產(chǎn)物。然而，也可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它加工方法，例如附加地包括色譜法純化的方法。
根據(jù)反應(yīng)條件，反應(yīng)產(chǎn)物(III)自含水的溶劑混合物中作為游離堿或與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或合適有機(jī)酸形成的酸加成鹽得到，在后一情況下，分離可以在根據(jù)常用實(shí)驗(yàn)方法的相分離后進(jìn)行。
可使用的合適有機(jī)羧酸尤其是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳香或雜環(huán)單或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲烷或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘-單-和二磺酸、月桂基硫酸。
式(III)化合物在保護(hù)氣氛中，例如在氮?dú)鈿夥罩性跉浠镛D(zhuǎn)移試劑存在下還原。合適的氫化物轉(zhuǎn)移試劑選自金屬鋁氫化物，優(yōu)選氫化鋰鋁、金屬烷氧基鋁氫化物，例如三乙氧基氫化鋰鋁、金屬硼氫化物，優(yōu)選NaBH4或硼烷，附加地存在路易斯酸是需要的，例如三氟化硼。
還原優(yōu)選在極性非質(zhì)子傳遞和對(duì)氫化物惰性溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑與上述的相同，尤其合適的溶劑是例如乙醚或四氫呋喃。
為進(jìn)行氫化，式(III)化合物溶解在合適的溶劑中，在溫?zé)嵯乱缘饶柫炕蛏陨赃^(guò)量加入含有氫化物轉(zhuǎn)移試劑的溶液中。然而，還可以以合適的方式加入合適量的需要?dú)浠钠鹗蓟衔锖蜌浠噭沟迷诘玫降姆磻?yīng)混合物中起始化合物具有基于溶劑按重量計(jì)10-25％的濃度。為完成反應(yīng)，反應(yīng)混合物在回流條件下攪拌幾小時(shí)。反應(yīng)溶液隨后根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加工，例如通過(guò)加入由產(chǎn)生質(zhì)子的和非質(zhì)子傳遞溶劑的溶劑混合物分解過(guò)量氫化物轉(zhuǎn)移試劑，和釋放反應(yīng)產(chǎn)物。合適的產(chǎn)生質(zhì)子溶劑例如是水或醇類，如乙醇或甲醇。合適的非質(zhì)子傳遞溶劑是上述所有極性非質(zhì)子傳遞溶劑，尤其是四氫呋喃，后者是優(yōu)選使用的，因?yàn)樗诠I(yè)上可作為無(wú)水產(chǎn)品得到。
產(chǎn)物加工可在根據(jù)常用實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行相分離后進(jìn)行。得到的粗產(chǎn)物可通過(guò)結(jié)晶方法加工，或?yàn)榱颂幚?，它溶解在例如有機(jī)水不溶混溶劑中，用過(guò)量無(wú)機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸處理，由該方法形成的鹽可隨后以結(jié)晶形式分離出來(lái)。
N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙烷]或其二鹽酸鹽與合適的二苯基乙酸衍生物(優(yōu)選酰氯)的進(jìn)一步反應(yīng)得到所需的最終產(chǎn)物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(式VI，EMD 61753)是根據(jù)在DE-A1-4034785和DE-A1-4215213或EP0569802A1中描述的方法進(jìn)行的。
如下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不能用于限制本發(fā)明的范圍，因?yàn)閷?shí)施例的不同變型是可能的，產(chǎn)生所需產(chǎn)物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙烷][式(IV)]，它可用作制備N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺的中間體。
實(shí)施例由式I的(2S)-苯基甘氨酸得到式III的N-取代的(2S)-2-苯基甘氨酸-N，N-[(3S)-3-羥基四亞甲基酰胺]實(shí)施例1(2S)-N-甲酰基-2-苯基甘氨酸-N，N-[(3S)-3-羥基四亞甲基酰胺由(2S)-N-甲?；?2-苯基甘氨酸(例如根據(jù)Huszthy，Peter；Oue，Masatoshi；Bradshaw，Jerald S.；Zhu，Cheng Y.；Wang，Tingmin等，J.Org.Chem.，EN，57(20)5383-5394由(S)-(+)-α-氨基苯基乙酸和乙酐/甲酸得到)和(3S)-3-羥基吡咯烷(根據(jù)Bhat，Krishna L.；Flanagan，DeniseM.；Joullie，Madeleine M.，Synth.Commun.，EN，15(7)587-598或Naylor，Alan；Judd，Duncan B.；Scopes，David I.C.Hayes，Ann G.；Birch，Philip J.，J.Med.Chem.，EN 37(14)2138-2144由商業(yè)(S)-1-芐基-3-吡咯烷醇得到)在氮?dú)鈿夥障聦⒃?0ml四氫呋喃中的4.8ml氯甲酸乙酯在攪拌下在-15℃下加入在250mlTHF中的9g(2S)-N-甲酰基-2-苯基甘氨酸和5.5mlN-甲基嗎啉中，在10分鐘后，加入在50ml二甲基甲酰胺中的6.2g(3S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽和7ml三乙胺溶液。在攪拌18小時(shí)后，分離出得到的沉淀物，得到的(2S)-N-甲?；?2-苯基甘氨酸-N，N-[(3S)-3-羥基四亞甲基酰胺通過(guò)使用常用實(shí)驗(yàn)方法濃縮由濾液中分離，隨后色譜純化。
1H-NMRD6-DMSO；3.0-3.8(m)，4.25(d)，5.0(s，br)，5.7(dd)，7.4(ArH)，8.0(ArH)，8.8(CHO)MS-FAB(M+1)+221，205；結(jié)晶m.p.97-101℃；[α]D20＝+208°，c＝1甲醇。
實(shí)施例2(2S)-N-羧基芐基-2-苯基甘氨酸-N，N-[(3S)-3-羥基四亞甲基酰胺由(2S)-N-羧基芐基-2-苯基甘氨酸(例如根據(jù)Hones，RaymondCF；Turner，Ian；Howard，Kevin J.，Tetrahedron Lett.，34(39)6329-9332由(S)-(+)-α-氨基苯基乙酸和芐基氯碳酸酯得到)和(3S)-3-羥基吡咯烷(根據(jù)Bhat，Krishna L.；Flanagan，DeniseM.；Joullie，Madeleine M.，Synth.Commun.，EN，15(7)587-598或Naylor，Alan；Judd，Duncan B.；Scopes，David I.C.Hayes，Ann G.；Birch，Philip J.，J.Med.Chem.，EN 37(14)2138-2144由商業(yè)(S)-1-芐基-3-吡咯烷醇得到)在氮?dú)鈿夥障聦⒃?00ml四氫呋喃中的14.3g(2S)-N-羧基芐基-2-苯基甘氨酸在冷卻下用5.5ml4-甲基嗎啉和4.8ml氯甲酸乙酯和10mlTHF的溶液處理，隨后攪拌30分鐘。隨后加入4.36g(3S)-3-羥基吡咯烷和10ml四氫呋喃溶液，在攪拌18小時(shí)后，分離出得到的沉淀物，得到的(2S)-N-羧基芐基-2-苯基甘氨酸-N，N-[(3S)-3-羥基四亞甲基酰胺通過(guò)使用常用實(shí)驗(yàn)方法濃縮由濾液中分離，溶解在有機(jī)溶劑中，用水相洗滌，再次濃縮和結(jié)晶。
1H-NMRD6-DMSO+TFA；5.1(s)，PhCH2R；FAB-MS355(M+1)+，311，196，176；稠度油；[α]D20＝+108°，c＝1甲醇。
實(shí)施例3(2S)-N-羧基乙基-2-苯基甘氨酸-N，N-[(3S)-3-羥基四亞甲基酰胺3.a)由(2S)-N-羧基乙基-2-苯基甘氨酸(例如根據(jù)Bodurow，C.C.；Boyer，B.D.；Brennan，J.；C.A.；Burks，J.E.，；等TetrahedronLett.，30(18)2321-2324由(S)-(+)-α-氨基苯基乙酸和乙基氯碳酸酯得到)和(3S)-3-羥基吡咯烷(根據(jù)Bhat，Krishna L.；Flanagan，DeniseM.；Joullie，Madeleine M.，Synth.Commun.，EN，15(7)587-598或Naylor，Alan；Judd，Duncan B.；Scopes，David I.C.Hayes，Ann G.；Birch，Philip J.，J.Med.Chem.，EN 37(14)2138-2144由商業(yè)(S)-1-芐基-3-吡咯烷醇得到)在氮?dú)鈿夥障聦?6.7g(2S)-N-羧基乙基-2-苯基甘氨酸在冷卻下用8.3ml 4-甲基嗎啉和7.1ml氯甲酸乙酯和20mlTHF的溶液處理，隨后攪拌60分鐘。隨后加入6.5g(3S)-3-羥基吡咯烷和30ml四氫呋喃溶液，在攪拌18小時(shí)后，分離出得到的沉淀物，得到的(2S)-N-羧基乙基-2-苯基甘氨酸-N，N-[(3S)-3-羥基四亞甲基酰胺通過(guò)使用常用實(shí)驗(yàn)方法濃縮由濾液中分離，溶解在有機(jī)溶劑中，用水相洗滌，再次濃縮和結(jié)晶。
3.b)由(2S)-N-羧基乙基-2-苯基甘氨酸(參見(jiàn)上文)和(3S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽(商業(yè)上可得到的)在約-10℃下將24g(2S)-N-羧基乙基-2-苯基甘氨酸與10g甲基嗎啉在100mlTHF中的混合物加入在100mlTHF中的11g氯甲酸乙酯中。在攪拌后，加入12g(3S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽在10ml去離子水中的混合物和10g甲基嗎啉在20ml中的混合物。在攪拌幾小時(shí)后，相分離，用常用實(shí)驗(yàn)方法，通過(guò)濃縮、溶解在有機(jī)溶劑中，用水相洗滌、重新濃縮和結(jié)晶分離出(2S)-N-羧基乙基-2-苯基甘氨酸-N，N-[(3S)-3-羥基四亞甲基酰胺。
對(duì)于變型3a和3b的分析數(shù)據(jù)如下1H-NMRD6-DMSO；1.2(t)，3-3.8(m，br)，4.05(q)，4.25(s，br)，7.25-7.45(m)；MS293(M+1)+，247，178，106；結(jié)晶m.p.124-126℃；[α]D20＝+137℃＝1，甲醇。
式IV的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙烷實(shí)施例4N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙烷＝1-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-(2S)-2-甲基氨基-2-苯基乙烷在氮?dú)鈿夥罩袑?200ml 1.08mol氫化鋰鋁-四氫呋喃溶液緩慢溫?zé)?，在攪拌下加?64g(2S)-N-羧基乙基-2-苯基甘氨酸-N，N-[(3S)-3-羥基四亞甲基酰胺]和1400ml四氫呋喃的溶液。在加完后，混合物回流3小時(shí)，冷卻的反應(yīng)溶液用水/四氫呋喃混合物水解。在碳酸鈉處理和除去無(wú)機(jī)組分后，用常用實(shí)驗(yàn)方法由濾液中分離產(chǎn)物。在通過(guò)結(jié)晶或色譜法純化后油狀粗產(chǎn)物形成固體。
1H-NMRD6-DMSO；2.1-3.1(m)，3.6(dd)，4.3(m)，7.15-7.35(m)；MS220(M+)，205，120，100，91；外觀依批次結(jié)晶的黃色油狀物；[α]D20＝+66.8°；c＝0.0938g，在10ml甲醇中。
實(shí)施例5N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙烷二鹽酸鹽＝1-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-(2S)-2-甲基氨基-2-苯基乙烷二鹽酸鹽在氮?dú)鈿夥罩袑?200ml 1.08mol氫化鋰鋁-四氫呋喃溶液緩慢溫?zé)?，在攪拌下加?64g(2S)-N-羧基乙基-2-苯基甘氨酸-N，N-[(3S)-3-羥基四亞甲基酰胺]和1400ml四氫呋喃的溶液。在加完后，混合物回流3小時(shí)，隨后冷卻，反應(yīng)溶液用80ml水/400ml四氫呋喃混合物水解。在碳酸鈉處理和除去無(wú)機(jī)組分后，用常用實(shí)驗(yàn)方法由濾液中分離產(chǎn)物。油狀粗產(chǎn)物溶解在有機(jī)，水不混溶溶劑中，用過(guò)量鹽酸處理。分離結(jié)晶產(chǎn)物并干燥。
1H-NMRD6-DMSO；3.4(m)，3.8(m)，4.2(m)，4.4(m)，4.9(m)，7.5 and 7.8(ArH)；m.p.240-242℃；[α]D20＝-22.4°；c＝1，在水中。
權(quán)利要求
1.N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)-乙基]-2，2-二苯基-乙酰胺在制備用于治療非炎性腸疾病的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述非炎性腸疾病是過(guò)敏性腸綜合癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備N－甲基－N－[(1S)－1－苯基－2－((3S)－3－羥基吡咯烷－1－基)乙基]－2，2－二苯基乙酰胺或N－甲基－N－[(1R)－1－苯基－2－((3R)－3－羥基吡咯烷－1－基)乙基]－2，2－二苯基乙酰胺的新方法，和在該方法中用作中間體的新化合物N－甲基－N－[(1S)－1－苯基－2－((3S)－3－羥基吡咯烷－1－基)乙烷]或N－甲基－N－[(1R)－1－苯基－2－((3R)－3－羥基吡咯烷－1－基)乙烷]。
文檔編號(hào)C07B43/06GK1846696SQ20061007109
公開(kāi)日2006年10月18日 申請(qǐng)日期1999年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月20日
發(fā)明者A·巴特, B·赫爾菲特, K·A·阿克爾曼, R·戈特施利希, I·斯坦, J·布達(dá)克 申請(qǐng)人:默克專利股份公司