專利名稱：由具有減少的水含量的反應混合物合成雜芳基乙酰胺的制作方法
背景技術：
本申請一般涉及合成雜芳基乙酰胺的方法。
已經(jīng)提出了許多制備雜芳基乙酰胺的方法。一般而言，他們的差別在于用于引入乙酰胺鏈的方法不同。
在美國專利4,794,185，Rossey等人中公開了通過將咪唑并吡啶與二烷氧基烷基酰胺反應生成咪唑并吡啶α-羥基乙酰胺中間體來制備咪唑并吡啶乙酰胺的方法。然后將該中間體轉化成α-氯乙酰胺并隨后將其還原從而生成所需的咪唑并吡啶乙酰胺。
發(fā)明概述在本發(fā)明的各個方面中，本發(fā)明是將雜芳基α-羥基乙酰胺直接轉化成相應的雜芳基乙酰胺的方法。在一個實施方案中，該方法包括在強酸、鹵化物和氫化催化劑存在下將雜芳基α-羥基乙酰胺氫化，其中在氫解反應的開始，起始的雜芳基α-羥基乙酰胺與水的摩爾比至少為約2∶1。
本發(fā)明還涉及將咪唑并吡啶α-羥基乙酰胺直接轉化成相應的咪唑并吡啶乙酰胺的方法。在此實施方案中，在強酸、鹵化物和氫化催化劑存在下將咪唑并吡啶α-羥基乙酰胺氫化，其中在氫解反應的開始起始的雜芳基α-羥基乙酰胺與水的摩爾比至少為約2∶1。
在另一個實施方案中，在強酸、鹵化物和氫化催化劑存在下將α-羥基唑吡坦(zolpidem)氫化從而生成唑吡坦，其中在氫解反應的開始起始的α-羥基唑吡坦與水的摩爾比至少為約2∶1。
詳細描述在本發(fā)明的各個方面中，本發(fā)明是通過在強酸、鹵化物和催化劑存在下將雜芳基α-羥基乙酰胺直接氫化來制備有生物活性的雜芳基乙酰胺的方法。
在一個實施方案中，起始的雜芳基α-羥基乙酰胺如式1所示(或其鹽)并且產(chǎn)物雜芳基乙酰胺如式1A所示(或其鹽)。
式1式1A其中Z是O、NR20或CR21；X1和X2獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、CF3和CH3SO2；R1和R2獨立地是氫或C1-5烷基；R10是氫、鹵素、C1-4烷基、或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是(i)與A環(huán)稠合的包含R10、與R10相連的碳原子、R20、和與R20相連的氮原子的被取代或未被取代的飽和或不飽和的五或六-員雜環(huán)或碳環(huán)，或(ii)與A環(huán)稠合的包含R10、R11、以及與R10和R11相連的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)；R11是氫、鹵素、C1-4烷基、或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是(i)與A環(huán)稠合的包含R10、R11、以及與R10和R11相連的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)，或(ii)與A環(huán)稠合的包含R11、R12、以及與R11和R12相連的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)；如果存在的話，R12是氫、鹵素、C1-4烷基、或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是(i)與A環(huán)稠合的包含R11、R12、以及與R11和R12相連的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)；R20是C1-4烷基或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是與A環(huán)稠合的包含R10、與R10相連的碳原子、R20、以及與R20相連的氮原子的被取代或未被取代的飽和或不飽和的五或六-員雜環(huán)或碳環(huán)；R21是氫、鹵素或C1-4烷基；n是0或1；各個Y獨立地是氫、鹵素或C1-4烷基；和當Z是CR21時，A環(huán)是芳族環(huán)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明方法的原料和產(chǎn)物分別具有式1和1A的結構，其中Z是-NR20，n是0，R20和R10與它們相連的原子一起表示與A環(huán)稠合的五-員雜環(huán)，并且R10和R11與它們相連的原子一起表示與A環(huán)稠合的六-員芳族碳環(huán)。在此實施方案中，例如，該原料和產(chǎn)物可分別對應于式2(或其鹽)和2A(或其鹽)， 式2式2A其中R1、R2、X1、X2和Y如上定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，當該原料和產(chǎn)物對應于式2和2A時，X1和X2獨立地是氫或鹵素，R1和R2獨立地是氫或C1-5烷基，并且Y是氫、鹵素或C1-4烷基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明方法的原料和產(chǎn)物具有式1和1A的結構，其中Z是-NR20，n是0，R20和R10與它們相連的原子一起表示與A環(huán)稠合的六-員雜環(huán)，并且R10和R11與它們相連的原子一起表示與A環(huán)稠合的六-員芳族碳環(huán)。在此實施方案中，例如，該原料和產(chǎn)物可分別對應于式3(或其鹽)和3A(或其鹽)， 式3式3A其中R1、R2、X1、X2和Y如上定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，當該原料和產(chǎn)物對應于式3和3A時，X1和X2獨立地是氫或鹵素，R1和R2獨立地是氫或C1-5烷基并且Y是氫、鹵素或C1-4烷基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明方法的原料和產(chǎn)物具有式1和1A的結構，其中Z是O，n是0，R10和R11與它們相連的原子一起表示與A環(huán)稠合的六-員芳族碳環(huán)。在此實施方案中，例如，該原料和產(chǎn)物可分別對應于式4(或其鹽)和4A(或其鹽)， 式4式4A其中R1、R2、X1、X2和Y如上定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，當該原料和產(chǎn)物對應于式4和4A時，X1和X2獨立地是氫或鹵素，R1和R2獨立地是氫或C1-5烷基并且Y是氫、鹵素或C1-4烷基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明方法的原料和產(chǎn)物具有式1和1A的結構，其中Z是NR20，n是0，R10和R11與它們相連的原子一起表示與A環(huán)稠合的六-員芳族碳環(huán)。在此實施方案中，例如，該原料和產(chǎn)物可以分別對應于式5(或其鹽)和5A(或其鹽)， 式5式5A其中R1、R2、X1、X2和Y如上定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，當該原料和產(chǎn)物對應于式5和5A時，X1和X2獨立地是氫或鹵素，R1和R2獨立地是氫或C1-5烷基并且Y是氫、鹵素或C1-4烷基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明方法的原料和產(chǎn)物具有式1和1A的結構，其中Z是CR21、R10、R11、R12，并且R21獨立地是氫、鹵素或C1-4烷基和n是1。
在此實施方案中，例如，該原料雜芳基α-羥基乙酰胺和產(chǎn)物雜芳基乙酰胺可分別對應于式6(或其鹽)和6A(或其鹽)， 式6式6A其中Y是氫、鹵素或C1-4烷基；X1和X2獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、CF3和CH3SO2；和R1和R2獨立地是氫或C1-5烷基。
在另一個實施方案中，所述起始的咪唑并吡啶α-羥基乙酰胺由式7所代表(或其鹽)并且所述咪唑并吡啶乙酰胺產(chǎn)物如式7A所示(或其鹽)， 式7式7A其中Y、X1、R1和R2是C1-4烷基。當Y、X1、R1和R2每個是甲基時，式7化合物為α-羥基唑吡坦(AHZ)，并且式7A化合物是唑吡坦。
在上下文中，式1-7或1A-7A的鹽是回收產(chǎn)物(recovered product)，其中該鹽具有締合抗衡離子。如果式1-7或1A-7A化合物在溶液中和為離子的形式，則此為鹽的溶液。若式1-7或1A-7A化合物作為固體或在溶液中為離子，則它們是鹽的形式。對應于式1-7或式1A-7A的化合物或是離子形式或是游離堿的形式，都取決于化合物的pH環(huán)境。如果pH等于質子化形式的pKa，則50％的分子為質子化的，并且其它50％為未質子化的。因此，如果pH小于式1-7或1A-7A的質子化形式的pKa，則鹽形式將為主要形式，然而，如果pH大于式1-7或1A-7A的質子化形式的pKa，則游離堿的形式將為主要形式。
在一個實施方案中，起始的雜芳基α-羥基乙酰胺為式1-7之一的鹽，并且雜芳基乙酰胺產(chǎn)物為式1A-7A之一的相應的鹽或為式1A-7A之一的游離堿，這取決于pH值。這些鹽的陰電荷的抗衡離子可以是衍生自具有小于起始的雜芳基α-羥基乙酰胺或產(chǎn)物雜芳基乙酰胺的質子化形式的pKa的酸?？购怆x子的實例為氯離子(chloride)、溴離子(bromide)、碘離子(iodide)、硫酸根(sulfate)、硝酸根(nitrate)、乙酸根(acetate)等。
或者，起始的雜芳基α-羥基乙酰胺為對應于式1-7之一的游離堿，并且雜芳基乙酰胺產(chǎn)物為對應于式1A-7A之一的鹽或游離堿。通常，式1A-7A化合物可與這樣的組分(composition)反應，該成分為比式1A-7A雜芳基乙酰胺的共軛酸更強的酸。另一方面，具有小于質子化的式1A-7A雜芳基乙酰胺的pKa的化合物可反應形成鹽。目前優(yōu)選的鹽為唑吡坦的半酒石酸鹽(hemitartratesalt)(即其中Y、X1、R1和R2每個為甲基的式7A化合物)。
式1-5的雜芳基α-羥基乙酰胺可以如下制備通過將適宜的稠環(huán)咪唑并衍生物與乙醛酸反應生成α-羥基酸，隨后將所述α-羥基酸乙酰化，通過imidazolide轉化成α-乙酰氧基乙酰胺并將其去乙酰化從而生成α-羥基乙酰胺。在US4,675,323和FR2593179中對這種方法進行了更詳細的描述。
式2-4和6-7的咪唑并吡啶α-羥基乙酰胺通?？梢酝ㄟ^將適宜的咪唑并衍生物與N，N-二甲基-2，2-二甲氧基乙酰胺或N，N-二甲基-2，2-二乙氧基乙酰胺反應生成用作本發(fā)明原料的咪唑并α-羥基乙酰胺來制備。在US4,794,185、US5,512,590、WO00/08021、FR2700546和FR2741073中對這種方法進行了更詳細的描述。
一般而言，各個產(chǎn)物，即式1A-7A的化合物可以通過在氫氣、強酸、鹵化物和氫化催化劑存在下分別將式1-7的化合物直接氫化來制備。
該氫化催化劑一般是任何適宜形式的固體催化劑，其可有效完成本發(fā)明的氫化反應。在一個實施方案中，該催化劑是貴金屬催化劑。例如，該催化劑可以是鉑、鈀、釕、鋨、銥、或銠催化劑、或其組合。在另一個實施方案中，該催化劑是鉑族金屬催化劑。例如，該催化劑可以是鈀或鉑催化劑。在另一個實施方案中，該催化劑優(yōu)選地是鈀催化劑。
該催化劑可以負載在碳、硫酸鋇、氧化鋁、碳酸鍶、碳酸鈣等上。因此，例如，催化劑包括披鈀硫酸鋇、披鈀碳、披鈀氧化鋁、披鈀碳酸鍶、披鈀碳酸鋇、披鈀碳酸鈣等。在本發(fā)明的另一個實施方案中，該鈀催化劑優(yōu)選地是披鈀硫酸鋇和披鈀碳，特別是披鈀碳。
該方法中所用的鹵化物可以是氟化物、氯化物、溴化物、或碘化物離子。在一個實施方案中，在該方法中所用的鹵化物優(yōu)選地是氯化物或溴化物。在另一個實施方案中，該鹵化物優(yōu)選地是溴化物。
該鹵化物源可以是不會干擾純化步驟的任何鹽。例如，該鹵化物源可以是堿金屬鹵化物、堿土金屬鹵化物、過渡金屬鹵化物、有機陽離子的鹵化物鹽等。在一個實施方案中，該鹵化物源是堿金屬溴化物、堿金屬氯化物、堿土金屬溴化物、堿土金屬氯化物、過渡金屬溴化物、過渡金屬氯化物、有機陽離子的溴化物或氯化物鹽等。在另一個實施方案中，該鹵化物源是其中陽離子不干擾式1A-7A的化合物的純化的溴化物鹽。在一個特定的實施方案中，該鹵化物源是LiBr、NaBr、KBr、MgBr2、CaBr2或NH4Br。在另一個實施方案中，該鹵化物源是LiBr或KBr。
一般而言，該強酸或強酸的混合物優(yōu)選地具有約-9或更低的pKa(相對于水而言)。此外，在所述式1-7的原料、強酸、鹵化物、催化劑和溶劑被放到反應容器中后，該反應混合物優(yōu)選地具有約2.1×10-5M至1.8×10-4M或更低的氯化物或溴化物濃度。迄今為止的實驗數(shù)據(jù)通常表明較高的鹵化物濃度對該反應的收率具有消極影響。在本發(fā)明的一個實施方案中，該強酸是硫酸、高氯酸或硫酸和高氯酸的混合物。在另一個實施方案中，該強酸優(yōu)選地是硫酸。不受理論束縛，認為向該反應中加入強酸和鹵化物可以防止副反應如碳-氮雙鍵的還原。
該方法可以有利地在羧酸或醇溶劑中進行。例如，所述溶劑可以是甲醇、乙醇、正-丙醇、甲酸、乙酸、丙酸等、或其混合物。當前優(yōu)選的溶劑為羧酸；優(yōu)選地，該溶劑為乙酸。
該氫化反應的氫源優(yōu)選地是氫氣。氣體壓力一般為約1至4個大氣壓。在一個實施方案中，所述壓力范圍為約1至3個大氣壓。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述壓力范圍為約2.0至2.8個大氣壓。
該方法的反應溫度并不精確苛刻，并且典型地為約40-100℃，優(yōu)選地為約50-80℃，并且最優(yōu)選地為約70-75℃。
一般而言，可以使用可耐受所述壓力、溫度和反應混合物的腐蝕性的任何反應容器來進行本發(fā)明的方法。
在一個實施方案中，通過用現(xiàn)有技術中公知的技術進行過濾來獲得終產(chǎn)物。在另一個實施方案中，所述過濾方法是將該反應產(chǎn)物傾倒入水中，向其中加入20％氫氧化鈉或氫氧化銨至約7-8的pH，并過濾從而得到所需的產(chǎn)物。
起始的雜芳基α-羥基乙酰胺的酰胺基團和雜芳基乙酰胺產(chǎn)物的酰胺基團不希望被水水解形成相應的羧酸。例如，α-羥基唑吡坦(AHZ)水解為α-羥基唑吡坦酸(zolpidic acid)和唑吡坦(zolipidem)水解為唑吡坦酸。
反應混合物具有多個可能的水源。例如，鹵化物源可含有高達約60wt.％濃度的水；強酸可含有高達約70wt.％濃度的水，并且某些市售的催化劑，如披鈀碳催化劑含有多達50％的水。此外，水是氫化反應的產(chǎn)物，并可進一步增加反應混合物中水的濃度；也就是說，將起始的雜芳基α-羥基乙酰胺(即式1-7之一的組分)氫解成相應的雜芳基乙酰胺產(chǎn)物(即式1A-7A之一的組分)，產(chǎn)生了作為副產(chǎn)物的水。
為了使不希望的副反應減到最少，優(yōu)選使反應混合物中的水量減到最低。通常，在氫化反應的開始，反應混合物中雜芳基α-羥基乙酰胺與水的摩爾比優(yōu)選大于2∶1。更優(yōu)選地，在氫化反應的開始，反應混合物中雜芳基α-羥基乙酰胺與水的摩爾比大于約5∶1。甚至更優(yōu)選地，在氫化反應的開始，反應混合物中雜芳基α-羥基乙酰胺與水的摩爾比大于約10∶1。還更優(yōu)選地，在氫化反應的開始，反應混合物中雜芳基α-羥基乙酰胺與水的摩爾比大于約40∶1。還更優(yōu)選地，在氫化反應的開始，反應混合物中雜芳基α-羥基乙酰胺與水的摩爾比大于約75∶1。還更優(yōu)選地，在氫化反應的開始，反應混合物中雜芳基α-羥基乙酰胺與水的摩爾比大于約150∶1。
在某種程度上，反應混合物中的水濃度可通過由相對的無水原料形成反應混合物來進行控制。例如，典型地含有約50wt.％水的市售披鈀碳催化劑可通過本領域已知的方法進行干燥，如干燥、使用干燥劑(硫酸鎂、分子篩等)、加熱、真空干燥等，以干燥至水濃度僅為5wt.％，優(yōu)選僅為1wt.％。或者，可選擇典型地含有更少水的其它市售催化劑如披鈀硫酸鋇。
當選擇披鈀碳催化劑時，在氫解反應開始時，反應混合物中的水含量優(yōu)選小于約2.5wt.％；更優(yōu)選小于約2.0wt.％；甚至更優(yōu)選小于約1.0wt.％；并且還更優(yōu)選小于約0.1wt.％。在另一個實施方案中，在氫解反應開始時，反應混合物中的水含量小于約2.5wt.％，并且保持在此濃度下直至氫解反應終止?；蛘?，在氫解反應開始時，水含量小于約2.0wt.％，并且保持在此濃度下直至氫解反應終止。在還另一個實施方案中，在氫解反應開始時，水含量小于約1.0wt.％，并且保持在此濃度下直至氫解反應終止。在還另一個實施方案中，在氫解反應開始時，反應混合物中的水含量小于約0.1wt.％，并且保持在此濃度下直至氫解反應終止。
反應混合物中的水濃度也可通過在反應混合物中包含除水劑來進行控制。除水劑可與反應混合物中的其它成分(components)分開加入，或者，它可預先與其它成分之一混合，并然后將混合物與剩余物合并。例如，可將除水劑與強酸混合以形成酸-清除劑(acid-scavenger)混合物，并然后將此混合物與一種或多種其它成分(如催化劑、鹵化物源或雜芳基α-羥基乙酰胺底物(substrate))合并，以形成反應混合物。作為另外的實例，可將除水劑與鹵化物源混合以形成鹵化物源-清除劑混合物，并然后將此混合物與一種或多種其它成分(如催化劑、強酸或雜芳基α-羥基乙酰胺底物)合并，以形成反應混合物。作為另外的實例，可將除水劑與雜芳基α-羥基乙酰胺底物混合以形成底物-清除劑混合物，并然后將此混合物與一種或多種其它成分(如催化劑、強酸或鹵化物源)合并，以形成反應混合物。作為另外的實例，可將除水劑與催化劑混合以形成催化劑-清除劑混合物，并然后將此混合物與一種或多種其它成分(如強酸、鹵化物源或雜芳基α-羥基乙酰胺底物)合并，以形成反應混合物。因此，在氫解反應開始前或開始時可通過將一定量的除水劑加入到反應混合物中來改變反應混合物中的水濃度。例如，如果對于存在的每摩爾水，將少于1當量的除水劑加入到反應混合物中，則所有的除水劑將被消耗，并且反應混合物中還有一部分的水要被除去。或者，如果對于存在的每摩爾水，將多于1當量的除水劑加入到反應混合物中，則所有的水都被除去，并還剩下一部分的除水劑與氫解反應中所生成的水進行反應。
通常，除水劑優(yōu)選為與水反應或吸收水的組分。與水反應的代表性的化合物包括羧酸酐、羧酰氯(carboxylic acid chloride)、發(fā)煙硫酸等。吸收水的代表性的物質包括形成水合物的無水無機鹽(如硫酸鎂)、分子篩等。優(yōu)選地，除水劑為這樣的組分，其在與水反應后形成溶劑或溶劑體系(混合物)中的成分之一。例如，當溶劑為乙酸(或包含乙酸)時，除水劑優(yōu)選為乙酸酐，其與水反應后形成乙酸；或者，可使用其它羧酸酐。
在一個示例性的實施方案中，加入足量的除水劑以除去與反應物，特別是強酸、鹵化物源和催化劑有關的水。通常，在氫解反應的開始，對于反應混合物中存在的每摩爾的水優(yōu)選加入至少約0.1當量的清除劑；更優(yōu)選地，在氫解反應的開始，對于反應混合物中存在的每摩爾的水加入至少約0.5當量的清除劑；甚至更優(yōu)選地，在氫解反應的開始，對于反應混合物中存在的每摩爾的水加入至少約0.9當量的清除劑。例如，在由α-羥基唑吡坦向唑吡坦的轉化中，乙酸為優(yōu)選的溶劑，并且在氫解反應的開始，對于存在的每摩爾水通常優(yōu)選反應混合物含有至少0.10摩爾的乙酸酐，并且在氫解反應的開始，對于存在的每摩爾水更優(yōu)選含有至少0.9摩爾的乙酸酐以清除水。
在一些實施方案中，在氫解反應的開始，對于反應混合物中存在的每摩爾的水優(yōu)選包含多于1當量的除水劑；因此可使用過量的除水劑來除去氫解反應生成的水。過量的除水劑可以初始雜芳基α-羥基乙酰胺與過量除水劑為至少約20∶1的摩爾比存在于反應混合物中?；蛘撸^量的除水劑可以初始雜芳基α-羥基乙酰胺與過量除水劑為至少約10∶1的摩爾比存在于反應混合物中。在另外的實施方案中，過量的除水劑可以初始雜芳基α-羥基乙酰胺與過量除水劑為至少約5∶1的摩爾比存在于反應混合物中。在另一個實施方案中，過量的除水劑可以初始雜芳基α-羥基乙酰胺與過量除水劑為至少約1∶1的摩爾比存在于反應混合物中。
有利地，使用本發(fā)明的方法，由α-羥基唑吡坦向唑吡坦轉化的收率通過加入除水劑(例如乙酸酐)而獲得了改進。此收率改進是由于減少了酰胺水解的副反應而獲得的。
定義除非另有說明，這里所述的烷基優(yōu)選地是在主鏈中包含1至8個碳原子并包含多達20個碳原子的低級烷基。它們可以是直鏈或支鏈或環(huán)狀的并包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。
除非另有說明，這里所述的鏈烯基優(yōu)選地是在主鏈中包含2至8個碳原子并包含多達20個碳原子的低級鏈烯基。它們可以是直鏈或支鏈或環(huán)狀的并且包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基等。
除非另有說明，這里所描述的炔基優(yōu)選地是在主鏈中包含2至8個碳原子并包含多達20個碳原子的低級炔基。它們可以是直鏈或支鏈的并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、己炔基等。
這里單獨或作為另一種基團的一部分所用的術語“芳族”表示的是任選地被取代的碳環(huán)-或雜環(huán)芳族基團。這些芳族基團優(yōu)選地是在環(huán)部分中包含6至14個原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團。術語“芳族”包括下面所定義的“芳基”和“雜芳基”基團。
這里單獨或作為另一種基團的一部分所用的術語“芳基”或“芳(ar)”表示任選地被取代的碳環(huán)芳族基團，優(yōu)選地是在環(huán)部分包含6至12個碳的單環(huán)或雙環(huán)基團，如苯基、聯(lián)苯基、萘基、被取代的苯基、被取代的聯(lián)苯基或被取代的萘基。苯基和被取代的苯基是更優(yōu)選的芳基。術語“羧酸”指的是RC(O)OH化合物，其中R可以是氫、或被取代或未被取代的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、被取代的芳基。示例性的羧酸為甲酸、醋酸(acetic acid)、乙酸(ethanoic acid)、丙酸等。
這里單獨或作為另一種基團的一部分所用的術語“鹵素”或“鹵代”指的是氯、溴、氟和碘。
術語“鹵化物”指的是氟化物、氯化物、溴化物、或碘化物離子。
術語“雜原子”指的是除碳和氫之外的原子。
這里單獨或作為另一種基團的一部分所用的術語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”表示在至少一個環(huán)中具有至少一個雜原子并且各環(huán)中優(yōu)選地包含5或6個原子的任選地被取代的完全飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的芳族或非芳族基團。該雜環(huán)基團優(yōu)選地在所述環(huán)中具有1或2個氧原子和/或1至4個氮原子，并且通過碳或雜原子結合到該分子的剩余部分上。雜環(huán)基的實例包括雜芳基如呋喃基、吡啶基、唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基等。示例性的取代基包括一種或多種下面的基團烴基、被取代的烴基、羥基、被保護的羥基、酰基、酰氧基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、鹵素，酰氨基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
這里單獨或作為另一種基團的一部分所用的術語“雜芳基”表示在至少一個環(huán)中具有至少一個雜原子并且在各環(huán)中優(yōu)選地具有5或6個原子的任選地被取代的芳族基團。該雜芳基在環(huán)中優(yōu)選地具有1或2個氧原子和/或1至4個氮原子，并且通過碳連接到該分子的剩余部分上。雜芳基的實例包括呋喃基、苯并呋喃基、唑基、異唑基、二唑基、苯并唑基、苯并二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性的取代基包括一種或多種下面的基團烴基、被取代的烴基、羥基、被保護的羥基、?；?、酰氧基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、鹵素、酰氨基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
這里所用的術語“烴”和“烴基”描述僅包含碳和氫元素的有機化合物或基團。這些部分包括烷基、鏈烯基、炔基和芳基部分。這些部分還包括被其它脂族或環(huán)狀烴基取代的烷基、鏈烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基、鏈烯基芳基和炔芳基。除非另有說明，這些部分優(yōu)選地包含1至20個碳原子。
這里所述的“被取代的烴基”部分是被至少一個除碳之外的原子取代的烴基部分，包括其中碳鏈原子被雜原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫、或鹵素原子取代的部分。這些取代基包括鹵素、雜環(huán)、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、被保護的羥基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
術語“貴金屬催化劑”指的是任何適宜形式和可有效完成本發(fā)明的氫化反應的固體金屬催化劑。示例性和優(yōu)選的貴金屬催化劑包括鉑、鈀、釕、鋨、銥、銠等、或其混合物。
用下面的實施例說明本發(fā)明。
實施例一般而言，除非提及Parr搖動器(shaker)，用攪拌的Parr反應器在氫氣下進行反應。所有實驗中的攪拌速度相同并且估計為約300RPM。
實施例1α-羥基唑吡坦向唑吡坦堿的轉化
α-羥基唑吡坦(AHZ)是用與美國專利4,794,185中方法相似的方法來制備的。這種AHZ的樣品中可具有高至0.5重量％的氯化物離子。該氯化物離子對該還原具有一定的影響。將樣品用水進行洗滌直至該氯化物(如NaCl)濃度盡可能的低，在0.04重量％左右的氯化物。
制備用冰醋酸將濃硫酸(6.8mL)稀釋成40mL的溶液(將其用于大量實驗)。將1.50g低氯化物AHZ的樣品稱重到Parr攪拌反應器(450mL反應器體積)的玻璃插入物(glass insert)中。向其中加入37mL冰醋酸，然后加入3.0mL所述硫酸的乙酸溶液(包含0.51mL濃硫酸)。將該混合物渦動(swirled)至固體溶解。向其中加入25μL的1.4M LiBr的水溶液。將該混合物攪拌以確?；旌?，并將玻璃壁上的任何固體沖洗下來。然后，加入260mg的5％Pd/BaSO4催化劑(Engelhard)。將該反應器封閉并將其放置到加熱套(heating mantle)中。通過適宜的閥，將該系統(tǒng)用氮氣充滿并排氣幾次。將氫氣加入至10PSI的壓力并排氣，進行兩次。將該系統(tǒng)充氣至20-25PSI的氫氣壓力，并開始以中等速度進行攪拌。將該系統(tǒng)加熱至70℃并用熱電偶進行控制。當該反應混合物達到60-70℃時，將該系統(tǒng)調至35PSI的氫氣壓力。在這種規(guī)模下將該系統(tǒng)與該反應中另外的氫氣隔絕開。使該反應進行21小時。一般而言，在氫氣壓力沒有變化后幾小時就足以使該反應基本完全。使該混合物冷卻至20-40℃。將該反應器中的氣體排出，用氮氣填充并排氣幾次。將該混合物傾倒入燒杯中。在對該混合物進行清洗和將其從該反應器轉移到燒杯中總共使用6mL冰醋酸。將該混合物通過Whatman(玻璃纖維)微纖維濾器過濾。在攪拌下將濾液傾倒入80mL冰冷卻的水中。向其中緩慢加入大約50mL氫氧化銨至pH＞8。將該混合物攪拌10分鐘并過濾。將固體用水洗滌。通過HPLC面積純度表明這種物質是98.2％的唑吡坦堿。收率一般為90％。
下表中給出了按照上面的方法進行的實施例。除溴化物鹽外，所有試劑的數(shù)量都是實施例1所述的數(shù)量。使用AR質量的試劑。在該表中列出了所用鹽溶液的總量。如實施例1那樣，將純度至少69％的產(chǎn)物用異丙醇重結晶，得到純度＞95％的唑吡坦。
實施例6制備得到用冰醋酸將濃硫酸(6.8mL)稀釋成40mL的溶液。稱出3.00g低氯化物AHZ的樣品。向其中加入37mL冰醋酸，然后加入6.0mL所述硫酸的乙酸溶液(包含1.0mL濃硫酸)。將該混合物渦動至固體溶解。向該混合物中加入30μL的1.4M NaBr的水溶液。將該混合物渦動以確?；旌希⒉ＡП谏系娜魏稳芤簺_洗下來。然后，加入267mg的5％Pd/BaSO4催化劑(Engelhard)。將該反應器封閉并將其置于加熱套中。通過適宜的閥，將該系統(tǒng)用氮氣充滿并排氣幾次。將氫氣加入至10PSI的壓力并排氣，進行兩次。將該系統(tǒng)充氣至20-25PSI的氫氣壓力，并開始以中等速度進行攪拌。將該系統(tǒng)加熱至70℃并用熱電偶進行控制。當該反應混合物達到60-70℃時，將該系統(tǒng)調至30-35PSI的氫氣壓力。在這種規(guī)模下將該系統(tǒng)與該反應中另外的氫氣隔絕開。將該反應在70℃下進行至少直至壓力不再發(fā)生變化，在這種情況下17小時。在反應后，使該混合物冷卻至20-40℃。將該反應器中的氣體排出，用氮氣填充并排氣幾次。將該混合物傾倒入燒杯中。在對該混合物進行清洗并將其從該反應器轉移到燒杯中總共使用8mL冰醋酸。將該混合物用Whatma微纖維濾器過濾。在攪拌下，將濾液傾倒入100mL冰冷卻的水中。向其中緩慢加入55mL氫氧化銨至pH＞8。將該混合物攪拌10分鐘并過濾。將固體用水洗滌。HPLC面積純度表明這種物質是98.4％的唑吡坦堿。收率為92％。
實施例7
制備得到用冰醋酸將濃硫酸(6.8mL)稀釋成40mL的溶液。稱出4.50g低氯化物AHZ的樣品。向其中加入35mL冰醋酸，然后加入9.0mL所述硫酸的乙酸溶液(包含1.5mL濃硫酸)。將該混合物渦動至固體溶解。向其中加入45μL的1.4M NaBr的水溶液。將該混合物渦動以確保混合，并將玻璃壁上的任何固體沖洗下來。然后，加入400mg的5％Pd/BaSO4催化劑(Engelhard)。將該反應器封閉并將其置于加熱套中。通過適宜的閥，將該系統(tǒng)用氮氣充滿并排氣幾次。將氫氣加入至10PSI的壓力并排氣，進行兩次。將該系統(tǒng)充氣至25PSI的氫氣壓力，并開始以中等速度進行攪拌。將該系統(tǒng)加熱至70℃并用熱電偶進行控制。當該反應混合物達到60-70℃時，將該系統(tǒng)調至35PSI的氫氣壓力。在這種規(guī)模下將該系統(tǒng)與該反應中另外的氫氣隔絕開。將該反應在70℃下進行6小時。在反應后，在攪拌下使該混合物冷卻至20-40℃。將該反應器中的氣體排出，用氮氣填充并排氣幾次。將該混合物傾倒入燒杯中。在清洗和轉移中總共使用10mL冰醋酸。將該混合物通過Whatma微纖維濾器過濾。在攪拌下，將濾液傾倒入130mL冰冷卻的水中。向其中緩慢加入60mL氫氧化銨至pH＞8。將該混合物攪拌10分鐘并過濾。將固體用水洗滌。HPLC面積純度表明這種物質是88.9％的唑吡坦堿，并包含一些未反應的AHZ(4.8％)。收率為97％。
實施例8粗唑吡坦的重結晶一些粗產(chǎn)物的樣品具有很高的純度，而一些樣品僅具有約70％的純度；將這兩種類型的樣品都用異丙醇重結晶。
將5.9g純度為73％的粗唑吡坦堿的樣品(雜質主要是AHZ和AHZ-O-乙酸酯(Acetate))用40mL異丙醇重結晶，在冷卻的同時進行攪拌。過濾，得到2.7g唑吡坦，HPLC面積表明純度為98.4％。
將2.56g唑吡坦堿的樣品(純度為95％)用14mL異丙醇重結晶，得到2.02g(回收率為80％)純度為97.6％的唑吡坦。
將14.4g唑吡坦的樣品(HPLC面積表明純度為97％)用86mL異丙醇重結晶。在攪拌下使該混合物冷卻至室溫并過濾。使用濾液洗滌該燒瓶中的剩余固體。將濾餅用7mL異丙醇洗滌，得到10.3g白色固體，HPLC面積表明唑吡坦純度為99.2％(254nM UV檢測器)。
實施例9α-羥基-唑吡坦-O-乙酸酯AHZ的O-乙酸酯是在上面的氫化過程(實施例1-7)中與唑吡坦產(chǎn)物一起產(chǎn)生的，并且可以在產(chǎn)物中檢測到其少量存在。在70℃下，將AHZ在存在一般量的硫酸的冰醋酸中簡單加熱幾小時從而將大多數(shù)AHZ轉化成所述乙酸酯。但是，為了得到純凈的實施例10的樣品，進行下面的操作。
將3.00g AHZ、1.50mL三乙胺、15mL二氯甲烷和130mg的4-二甲基氨基吡啶的混合物在冰浴中攪拌。加入0.75mL乙酰氯，并將該混合物在氮氣下攪拌過夜，使冰熔化并使該反應混合物變至室溫。然后，加入50mL二氯甲烷，接著加入5mL的1M NaOH。使其pH＞11。將該混合物分離并將二氯甲烷用硫酸鎂干燥。將二氯甲烷蒸發(fā)，并將殘余物與80mL乙酸乙酯一起攪拌。將該乙酸乙酯用20mL水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)并使之在高真空下放置幾個小時，得到2.6g所需的產(chǎn)物。NMR(300MHz，CDCl3)顯示出芳香族峰的δ值8.47(寬峰，1H)，7.56(m，3H)，7.28(m，2H)，6.83(s，1H)以及2.3-2.9的甲基峰(總共15H)，乙酸酯的CH3在δ2.3處。
實施例10唑吡坦將1.57g由實施例9得到的O-乙酸酯的樣品溶解于37mL冰醋酸中，并向其中加入0.5mL硫酸(3mL的乙酸溶液)，然后加入25μL的1.4NaBr溶液(含水)和263mg的5％Pd/BaSO4。用常規(guī)方式在30-40PSI壓力下氫化7小時。如果需要的話，當壓力接近30PSI時加入氫氣。用通常方式進行后處理，得到1.13g(收率為86％)產(chǎn)物。HPLC分析表明74.4％唑吡坦、15.6％原料和4.7％AHZ。將該粗產(chǎn)物用異丙醇重結晶，得到唑吡坦。
實施例11α-羥基-唑吡坦-O-丙酸酯將4.00g的AHZ、2.08mL三乙胺、20mL二氯甲烷和185mg的4-二甲基氨基吡啶的混合物在冰浴中攪拌。加入1.20mL丙酰氯，并將該混合物在氮氣下攪拌過夜，使冰熔化，并使該反應混合物變至室溫。然后，加入5mL水，接著加入0.5mL的1M NaOH。其pH為8.2。將該混合物分離，并用旋轉蒸發(fā)器將二氯甲烷溶液濃縮。將殘余物與40mL乙酸乙酯和15mL水一起攪拌。將乙酸乙酯分離出來，用硫酸鎂干燥并用旋轉蒸發(fā)器蒸發(fā)成固體。使其在高真空下放置幾小時，得到4.2g所需產(chǎn)物。
NMR(300MHZ，CDCl3)δ8.5(s，1H)，7.5-7.6(m，3H)，7.29(d，1H)，7.13(dd，1H)，2.81(s，3H)，2.6(m，偕偶(geminal coupling)，2H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，1.27(t，3H)實施例12唑吡坦將1.66g由實施例11得到的O-丙酸酯樣品溶解于40mL冰醋酸中，并向其中加入0.5mL硫酸(3mL乙酸溶液)，然后加入35μL的1.4M NaBr溶液(含水)和262mg的5％Pd/BaSO4。用常規(guī)方式在30-40PSI壓力下氫化12.5小時。通過周期性地由圓柱形氣瓶加入氫氣將氫氣壓力維持在30-40PSI壓力下。用常規(guī)方法進行后處理，得到1.32g(收率為97％)。HPLC分析表明95.3％唑吡坦、0.8％原料和1.0％AHZ、以及其它峰。將該粗產(chǎn)物用異丙醇重結晶得到唑吡坦。
實施例13唑吡坦制備得到用冰醋酸將濃硫酸(6.8mL)稀釋成40mL的溶液。稱出7.5g低氯化物AHZ的樣品。向其中加入30mL冰醋酸，然后加入15mL所述硫酸的乙酸溶液(包含2.5mL濃硫酸)。將該混合物渦動至固體溶解。向其中加入54μL的1.4M NaBr的水溶液。將該混合物渦動以確保混合，并將玻璃壁上的任何固體沖洗下來。然后，加入406mg的5％Pd/BaSO4催化劑(Engelhard)。將該反應器封閉并將其置于加熱套中。通過適宜的閥，將該系統(tǒng)用氮氣充滿并排氣幾次。將氫氣加入至10PSI的壓力并排氣，進行兩次。將該系統(tǒng)充氣至25PSI的氫氣壓力，并開始以中等速度進行攪拌。將該系統(tǒng)加熱至70℃并用熱電偶進行控制。當該反應混合物達到60-70℃時，將該系統(tǒng)調至37PSI的氫氣壓力。將氫氣閥關閉，通過周期性地加入氫氣維持在30-40PSI的壓力下。使該反應在70℃下進行14小時。在反應后，在攪拌下使該混合物冷卻至31℃。將該反應器中的氣體排出，用氮氣填充并排氣幾次。將該混合物傾倒入燒杯中。在清洗和將該混合物從該反應器轉移到燒杯的過程中總共使用10mL冰醋酸。將該混合物用Whatma微纖維濾器過濾。在攪拌下將濾液傾倒入150mL冰冷卻的水中，然后用20mL水清洗燒瓶，將清洗液并入到上述水中。其pH為1.1。在pH調節(jié)過程中，加入50mL水以幫助對初始濃稠的混合物進行攪拌。向其中緩慢加入70mL氫氧化銨至pH＞9。將該混合物攪拌20分鐘并過濾。將固體用水洗滌。HPLC面積純度表明這種物質為98.3％唑吡坦堿。收率為87％。
實施例14唑吡坦制備得到用冰醋酸將濃硫酸(6.8mL)稀釋成40mL的溶液。稱出9.0g低氯化物AHZ的樣品。向其中加入30mL冰醋酸，然后加入15mL所述硫酸的乙酸溶液(包含2.5mL濃硫酸)。向其中加入65μL的1.4M NaBr的水溶液。將該混合物渦動以確?；旌?，并將玻璃壁上的任何固體沖洗下來。然后，加入481mg的5％Pd/BaSO4催化劑(Engelhard)。將該反應器封閉并將其置于加熱套中。通過適宜的閥，將該系統(tǒng)用氮氣充滿并排氣幾次。將氫氣加入至10PSI的壓力并排氣，進行兩次。將該系統(tǒng)充氣至25PSI的氫氣壓力，并開始以中等速度進行攪拌。將該系統(tǒng)加熱至70℃并用熱電偶進行控制。當該反應達到70℃時，將該系統(tǒng)維持在30-40PSI的氫氣壓力下。使該反應在70℃下進行14小時。在反應后，在攪拌下使該混合物冷卻至31℃。將該反應器中的氣體排出，用氮氣填充并排氣幾次。將該混合物傾倒入燒杯中。在清洗和將該混合物從該反應器轉移到燒杯的過程總共使用10mL冰醋酸。將該混合物通過Whatman微纖維濾器過濾。剩余物的后處理如實施例13所述。HPLC表明產(chǎn)物收率為91％，產(chǎn)物純度為95.0％。
實施例15唑吡坦制備得到用冰醋酸將濃硫酸(6.8mL)稀釋成40mL的溶液。稱出9.0g低氯化物AHZ的樣品。向其中加入30mL冰醋酸，然后加入18mL所述硫酸的乙酸溶液(包含3.0mL濃硫酸)。向其中加入65μL的1.4M NaBr的水溶液。將該混合物渦動以確?；旌?，并將玻璃壁上的任何固體沖洗下來。然后，加入483mg的5％Pd/BaSO4催化劑(Engelhard)。將該反應器封閉并將其置于加熱套中。通過適宜的閥，將該系統(tǒng)用氮氣充滿并排氣幾次。將氫氣加入至10PSI的壓力并排氣，進行兩次。將該系統(tǒng)充氣至25PSI的氫氣壓力，并開始以中等速度進行攪拌。將該系統(tǒng)加熱至70℃并用熱電偶進行控制。當該反應達到70℃時，將該系統(tǒng)維持在30-40PSI的氫氣壓力下。使該反應在70℃下進行14小時。在反應后，在攪拌下使該混合物冷卻至31℃。將該反應器中的氣體排出，用氮氣填充并排氣幾次。將該混合物傾倒入燒杯中。在清洗和將該混合物從該反應器轉移到燒杯的過程總共使用10mL冰醋酸。將該混合物通過Whatma微纖維濾器過濾。剩余物的后處理如實施例13所述。HPLC表明產(chǎn)物收率為91％，產(chǎn)物純度為97.8％。
實施例16將1.00g AHZ樣品溶解于25mL的AcOH中。加入0.34mL硫酸的乙酸溶液(1mL溶液)，然后加入50μL的1.4M NaCl水溶液和175mg的5％Pd/BaSO4。在70℃的溫度和20PSI的壓力下，在Parr搖動器裝置中氫化4.5小時。過濾并進行水處理至堿性pH，得到粗產(chǎn)物。其HPLC表明該產(chǎn)物的36％是唑吡坦。
實施例17將1.00g AHZ樣品溶解于25mL AcOH中。加入0.34mL硫酸的乙酸溶液(1mL溶液)，然后加入4.0mg氯化膽堿(Aldrich)和170mg的5％Pd/BaSO4。在70℃的溫度和20-30PSI的壓力下，在Parr搖動器裝置中氫化4小時。過濾并進行水處理至堿性pH，得到0.87g粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物的HPLC表明該產(chǎn)物的64％是唑吡坦。
實施例18稱出1.50g AHZ樣品。向其中加入45mL冰醋酸，然后加入2.01g的70％ACS高氯酸和35μL的1.4M NaBr的水溶液。將該混合物渦動以確?；旌?，并將玻璃壁上的任何固體沖洗下來。然后，加入260mg的5％Pd/BaSO4催化劑(Engelhard)。將該反應器封閉并將其置于加熱套中。通過適宜的閥，將該系統(tǒng)用氮氣充滿并排氣幾次。加入氫氣并將壓力維持在15-20PSI下。將該系統(tǒng)加熱至70℃并用熱電偶進行控制。使該反應進行5小時。用氨水進行處理，得到膠狀物質。用二氯甲烷萃取得到粗產(chǎn)物。HPLC表明產(chǎn)物的35％是唑吡坦堿。
實施例19將1.00g AHZ的樣品溶解于25mL AcOH中。加入0.34mL硫酸的乙酸溶液(1mL溶液)，然后加入25μL的0.95M的NaF水溶液和175mg的5％Pd/BaSO4。在70℃的溫度和20-30PSI的壓力下，在Parr搖動器裝置中氫化5小時。過濾并進行水處理至堿性pH，得到膠狀粗產(chǎn)物。其HPLC表明該產(chǎn)物的29％是唑吡坦。還存在23％的AHZ和34％的AHZ-O-乙酸酯。
實施例20將3.00g AHZ的樣品溶于40mL的96％甲酸中。加入1.86g硫酸，然后加入30μL的1.4M NaBr水溶液和268mg的5％Pd/BaSO4。在70℃和30-40PSI的壓力下氫化5小時。將該混合物過濾并用4mL甲酸洗滌。將濾液傾倒入120mL水中，然后用20mL水洗滌。加入氫氧化銨至pH高于8。將該混合物用100mL二氯甲烷萃取，然后再用50mL二氯甲烷萃取。將該二氯甲烷分離并蒸發(fā)，得到油狀物，將其固化得到2.59g。HPLC分析表明唑吡坦堿為78％和AHZ為18％。
實施例21由硫酸AHZ制備唑吡坦在Parr反應器的玻璃插入物中，將15.0g的硫酸α-羥基唑吡坦樣品懸浮于45mL的冰醋酸中。加入0.72g濃硫酸，隨后加入58μL的4M的NaBr水溶液和1.23g的5％Pd/BaSO4。然后，加入1.7mL的乙酸酐，隨后加入5mL的冰醋酸以沖洗壁(sides)。將混合物在500RPM下攪拌，并加熱至87℃。將氫氣壓力保持在20-30psig下5小時。過濾并用水和異丙醇加上氫氧化銨進行后處理使pH為9，干燥后得到10.0g的固體。通過HPLC面積表明為98％的唑吡坦堿。
實施例22向裝備有玻璃插入物的Parr壓力反應器中加入1.2g濕的(大約50％)5％披鈀碳催化劑、30.5g AHZ、65mL乙酸、14.1g的98％硫酸、0.15mL的4M溴化鈉水溶液和7.0g乙酸酐。將混合物在87.5℃下和500RPM下攪拌6小時。冷卻后，將催化劑由混合物中過濾出來，并用30mL蒸餾水洗。合并濾液和洗滌液。合并后，加入90mL異丙醇和30毫升蒸餾水；加入氫氧化銨水溶液以調節(jié)pH至9(大約125mL)。將反應混合物在攪拌下冷卻至0-5℃。過濾生成的固體，并用100mL蒸餾水洗。然后將固體在90℃下干燥，并得到25.6g唑吡坦堿；收率為88.6％。
實施例23向壓力容器中加入AHZ、硫酸、乙酸酐、溴化鈉和披鈀碳催化劑。將該容器用氫氣沖洗并加壓至30psig。隨后，將該容器于80℃加熱4小時，然后冷卻至室溫(大約25℃)，排出過量的氫氣，并用氮氣沖洗。過濾反應混合物并用水洗。合并濾液和洗滌液，并加入異丙醇，隨后冷卻至0-5℃。冷卻后，在確保溫度低于40℃下，加入氫氧化銨以調節(jié)混合物的pH至9。將pH調節(jié)后的混合物攪拌，并冷卻至5-15℃，隨后過濾，并用水洗三次。將產(chǎn)物在75℃下干燥；唑吡坦的收率為92％。
實施例24將α-羥基唑吡坦(1.35kg)、乙酸(1.42kg)、5％披鈀碳(38.6g)和溴化鈉溶液(6.6mL)在玻璃反應器中混合，并將該反應器封閉。在冷卻下將硫酸(0.625kg)和乙酸酐(0.31kg)加入到反應器中，保持反應溫度低于70℃。加入上述試劑后，將反應器用氮氣沖洗，隨后加入氫氣至30psig的壓力。加熱反應混合物并保持在80-85℃下，并將氫氣壓力保持在30psig直至氫氣停止吸收。通常，氫氣吸收會持續(xù)約4小時。一旦反應完成，將反應混合物冷卻至20-30℃，并過濾除去催化劑。將過濾的催化劑用1L水洗，并將洗滌水加入到濾液中。將3L水和3.15kg的異丙醇加入到濾液中，隨后在冷卻下，加入氫氧化銨(大約4.15kg)，保持溶液溫度在20-40℃下，至最終pH為8.8-9.5。將漿料冷卻至5-20℃，并攪拌1小時，過濾并用大約3L水洗滌。將生成的固體在75℃下干燥。產(chǎn)量為1kg。
綜上所述，可以看出本發(fā)明達到的一些目的和所得的其它有利結果。
因為可以對上述方法進行許多不脫離本發(fā)明范圍的改變，所以上面說明書中所包含的和所附的附圖
所示的所有物質都是作為說明而不是作為限制。
權利要求
1.由雜芳基α-羥基乙酰胺制備雜芳基乙酰胺的方法，該方法包括在氫氣存在下，在包含溶劑體系、雜芳基α-羥基乙酰胺、至少一種強酸、鹵化物和催化劑的反應混合物中，將雜芳基α-羥基乙酰胺直接氫化，其中在氫解反應的開始，反應混合物具有起始的雜芳基α-羥基乙酰胺與水的摩爾比至少為約2∶1，所述雜芳基α-羥基乙酰胺對應于式1，并且所述雜芳基乙酰胺產(chǎn)物對應于式1A 其中Z是O、NR20或CR21；X1和X2獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、-CF3和CH3SO2-；R1和R2獨立地是氫或烴基；R10是氫、鹵素、C1-4烷基、或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是(i)與A環(huán)稠合的包含R10、與R10相連的碳原子、R20、和與R20相連的氮原子的被取代或未被取代的飽和或不飽和的五或六-員雜環(huán)或碳環(huán)，或(ii)與A環(huán)稠合的包含R10、R11、以及與R10和R11相連接的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)；R11是氫、鹵素、C1-4烷基、或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是(i)與A環(huán)稠合的包含R10、R11、以及與R10和R11相連的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)，或(ii)與A環(huán)稠合的包含R11、R12、以及與R11和R12相連的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)；如果存在的話，R12是氫、鹵素、C1-4烷基、或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是(i)與A環(huán)稠合的包含R11、R12、以及與R11和R12相連的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)；R20是C1-5烷基或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是與A環(huán)稠合的包含R10、與R10相連的碳原子、R20、以及與R20相連的氮原子的被取代或未被取代的飽和或不飽和的五或六-員雜環(huán)或碳環(huán)；R21是氫、鹵素或C1-4烷基；n是0或1；各個Y獨立地是氫、鹵素或C1-4烷基；和當Z是CR21時，A環(huán)是芳族環(huán)。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中雜芳基α-羥基乙酰胺具有式7的結構，并且雜芳基乙酰胺具有式7A的結構 其中，Y為C1-4烷基；X1為C1-4烷基；和R1和R2獨立地為氫或C1-5烷基。
3.根據(jù)權利要求1的方法，其中鹵化物為溴化物，催化劑為披鈀碳，并且溶劑體系包含乙酸。
4.根據(jù)權利要求3的方法，進一步包含除水劑，其中除水劑為羧酸酐。
5.根據(jù)權利要求4的方法，其中溶劑體系包含乙酸，并且除水劑為乙酸酐。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其中雜芳基α-羥基乙酰胺為α-羥基唑吡坦，并且雜芳基乙酰胺為唑吡坦。
7.由雜芳基α-羥基乙酰胺制備雜芳基乙酰胺的方法，該方法包括通過將雜芳基α-羥基乙酰胺、強酸、鹵化物、催化劑和除水劑混合以形成反應混合物，并將該反應混合物與氫源接觸，所述雜芳基α-羥基乙酰胺具有式1的結構，并且所述雜芳基乙酰胺具有式1A的結構 其中Z是O、NR20或CR21；X1和X2獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、-CF3和CH3SO2-；R1和R2獨立地是氫或烴基；R10是氫、鹵素、C1-4烷基、或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是(i)與A環(huán)稠合的包含R10、與R10相連的碳原子、R20、和與R20相連的氮原子的被取代或未被取代的飽和或不飽和的五或六-員雜環(huán)或碳環(huán)，或(ii)與A環(huán)稠合的包含R10、R11、以及與R10和R11相連的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)；R11是氫、鹵素、C1-4烷基、或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是(i)與A環(huán)稠合的包含R10、R11、以及與R10和R11相連的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)，或(ii)與A環(huán)稠合的包含R11、R12、以及與R11和R12相連的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)；如果存在的話，R12是氫、鹵素、C1-4烷基、或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是(i)與A環(huán)稠合的包含R11、R12、以及與R11和R12相連的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)；R20是C1-5烷基或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是與A環(huán)稠合的包含R10、與R10相連的碳原子、R20、以及與R20相連的氮原子的被取代或未被取代的飽和或不飽和的五或六-員雜環(huán)或碳環(huán)；R21是氫、鹵素或C1-4烷基；n是0或1；各個Y獨立地是氫、鹵素或C1-4烷基；和當Z是CR21時，A環(huán)是芳族環(huán)。
8.根據(jù)權利要求7的方法，其中所述雜芳基α-羥基乙酰胺具有式6的結構，并且所述雜芳基乙酰胺具有式6A的結構 其中Y是氫、鹵素或C1-4烷基；X1和X2獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、CF3和CH3SO2；和R1和R2獨立地是氫或C1-5烷基。
9.根據(jù)權利要求7的方法，其中對于反應混合物中存在的每摩爾水使用多于1.0當量的除水劑，以使得在反應混合物與氫源接觸時具有過量的除水劑。
10.根據(jù)權利要求9的方法，其中所述溶劑體系包含羧酸，和所述除水劑含有相應的羧酸酐。
11.根據(jù)權利要求10的方法，其中所述雜芳基α-羥基乙酰胺為α-羥基唑吡坦，并且所述雜芳基乙酰胺為唑吡坦。
12.根據(jù)權利要求11的方法，其中所述強酸為硫酸，所述鹵化物為溴化物離子，并且所述催化劑為披鈀碳。
13.由雜芳基α-羥基乙酰胺制備雜芳基乙酰胺的方法，該方法包括在氫氣存在下，在包含溶劑體系、雜芳基α-羥基乙酰胺、至少一種強酸、鹵化物和披鈀碳催化劑的反應混合物中，將雜芳基α-羥基乙酰胺直接氫化，其中反應混合物含有小于約2.5wt.％的水，雜芳基α-羥基乙酰胺對應于式1，并且雜芳基乙酰胺產(chǎn)物對應于式1A 其中Z是O、NR20或CR21；X1和X2獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、-CF3和CH3SO2-；R1和R2獨立地是氫或烴基；R10是氫、鹵素、C1-4烷基、或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是(i)與A環(huán)稠合的包含R10、與R10相連的碳原子、R20、和與R20相連的氮原子的被取代或未被取代的飽和或不飽和的五或六-員雜環(huán)或碳環(huán)，或(ii)與A環(huán)稠合的包含R10、R11、以及與R10和R11相連的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)；R11是氫、鹵素、C1-4烷基、或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是(i)與A環(huán)稠合的包含R10、R11、以及與R10和R11相連的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)，或(ii)與A環(huán)稠合的包含R11、R12、以及與R11和R12相連的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)；如果存在的話，R12是氫、鹵素、C1-4烷基、或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是(i)與A環(huán)稠合的包含R11、R12、以及與R11和R12相連的碳原子的任選地在其可取代的位置上被Y取代的六-員芳族碳環(huán)；R20是C1-5烷基或稠環(huán)的結構單元，其中所述稠環(huán)是與A環(huán)稠合的包含R10、與R10相連的碳原子、R20、以及與R20相連的氮原子的被取代或未被取代的飽和或不飽和的五或六-員雜環(huán)或碳環(huán)；R21是氫、鹵素或C1-4烷基；n是0或1；各個Y獨立地是氫、鹵素或C1-4烷基；和當Z是CR21時，A環(huán)是芳族環(huán)。
14.根據(jù)權利要求13的方法，其中所述雜芳基α-羥基乙酰胺具有式6的結構，并且雜芳基乙酰胺具有式6A的結構 其中，Y是氫、鹵素或C1-4烷基；X1和X2獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、CF3和CH3SO2；和R1和R2獨立地是氫或C1-5烷基。
15.根據(jù)權利要求13的方法，進一步包含除水劑。
16.根據(jù)權利要求15的方法，其中雜芳基α-羥基乙酰胺為α-羥基唑吡坦，并且雜芳基乙酰胺為唑吡坦，強酸為硫酸，鹵化物為溴化物離子，溶劑體系包含乙酸，并且除水劑為乙酸酐。
17.根據(jù)權利要求13的方法，其中在氫化反應開始時，反應混合物含有小于約1.0wt.％的水。
18.根據(jù)權利要求16的方法，其中在氫化反應開始時，反應混合物含有小于約0.1wt.％的水。
19.根據(jù)權利要求13的方法，其中在氫化反應過程中，反應混合物含有小于約1.0wt.％。
20.根據(jù)權利要求16的方法，其中在氫化反應過程中，反應混合物含有小于約0.1wt.％。
全文摘要
本發(fā)明提供了由雜芳基α－羥基乙酰胺制備雜芳基乙酰胺的改進的方法。該方法包括在強酸、鹵化物和催化劑存在下，將雜芳基α－羥基乙酰胺直接氫化，其中在氫解反應的開始，起始的雜芳基α－羥基乙酰胺與水的摩爾比為至少約2∶1。在一個實施方案中，雜芳基乙酰胺為唑吡坦，并且雜芳基α－羥基乙酰胺為α－羥基唑吡坦。
文檔編號C07D471/04GK1972939SQ200580020732
公開日2007年5月30日 申請日期2005年6月3日 優(yōu)先權日2004年6月22日
發(fā)明者埃莎·T·賈維, 道格拉斯·C·米勒, 弗蘭克·W·莫澤, 羅伯特·E·哈爾瓦克斯 申請人:馬林克羅特公司