專利名稱：2－苯基丙酸衍生物及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的4-(三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸衍生物及含有它們的藥物組合物，它們可作為多形核和單核細(xì)胞的趨化性抑制劑，特別是在治療嗜中性白細(xì)胞依賴性病變中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
特定血細(xì)胞(巨噬細(xì)胞，粒細(xì)胞，中性白細(xì)胞，多形核細(xì)胞)對(duì)化學(xué)刺激(引起刺激的物質(zhì)稱為趨化因子)的應(yīng)答反應(yīng)是沿著刺激性因子的濃度梯度方向移行，此過程稱為趨化。目前已知的主要刺激因子或趨化因子的代表是補(bǔ)體5a的分解產(chǎn)物，細(xì)菌表面溶解或合成來源的肽所產(chǎn)生的某些N-甲?；?，例如甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(f-MLP)，主要是各種細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素-8(IL-8，也稱為CXCL8)。白介素-8是一種內(nèi)源性趨化因子，它由大多數(shù)有核細(xì)胞，比如成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。
在某些病理學(xué)狀況下，嗜中性白細(xì)胞的不良募集標(biāo)志著嗜中性白細(xì)胞滲入的相關(guān)部位發(fā)生了更嚴(yán)重的組織損傷。近年來，嗜中性白細(xì)胞活化在決定局部缺血后再灌注和肺部高含氧量相關(guān)損傷中的作用已被廣泛得到證明。
白介素-8的生物學(xué)活性是通過白介素與屬于七次跨膜受體家族的CXCR1和CXCR2膜受體相互作用而介導(dǎo)的，這些受體表達(dá)在人嗜中性白細(xì)胞和某些類型T細(xì)胞的表面上(L.Xu等，J.Leukocyte Biol.，57，335，1995)。已知可以區(qū)分CXCR1與CXCR2的選擇性配體是GRO-α，它是CXCR2選擇性趨化因子的一個(gè)例子。
IL-8通過CXCR2受體通道在肺部疾病(肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性肺炎和囊性纖維化)，特別是在慢性阻塞性肺病發(fā)病機(jī)制中有潛在致病作用已有廣泛描述(D.WP Hay和H.M.Sarau.，Current Opinion inPharmacology 2001，1242-247)。
特征性嗜中性白細(xì)胞聚集發(fā)生在急性和慢性病理學(xué)狀態(tài)下，例如發(fā)生在高度發(fā)炎和治療上難以對(duì)付的牛皮癬損傷區(qū)域。趨化因子，白介素-8，受刺激的角質(zhì)細(xì)胞釋放出的Gro-α的協(xié)同作用以及可選擇的補(bǔ)體旁路激活作用所產(chǎn)生的C5a/C5a-脫精氨酸組分的協(xié)同作用導(dǎo)致了嗜中性白細(xì)胞的趨化吸引和活化(T.Terui et al.，Exp.Dermatol.，9，1，2000)。
我們近年描述了一類新穎的物質(zhì)“R-2-芳基丙酸的ω-氨基烷酰胺”，可作為多形核和單核細(xì)胞趨化性抑制劑(WO 02/068377)。這類新物質(zhì)包括的化合物是選擇性C5a抑制劑和C5a/IL-8雙重抑制劑。
而且，這類新穎的R-2-芳基丙酸酰胺和N-?；酋０方?jīng)證明是白介素-8誘導(dǎo)的嗜中性白細(xì)胞趨化和脫粒的有效抑制劑(WO 01/58852；WO 00/24710)。

發(fā)明內(nèi)容
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一類新的2-(R)-苯基丙酸衍生物，可作為多形核和單核細(xì)胞趨化性抑制劑。具體說，本發(fā)明的化合物是白介素-8誘導(dǎo)的嗜中性白細(xì)胞趨化性和C5a誘導(dǎo)的嗜中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化性的強(qiáng)效抑制劑，具有改善的藥物動(dòng)力學(xué)特性和藥理學(xué)活性性能。
本發(fā)明提供通式(I)所示的2-(R)-苯基丙酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R′選自H和OH，當(dāng)R′為H時(shí)，R選自-H、C1-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C5烯基、C1-C5烷氧基；-雜芳基，選自取代和未取代的吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚、噻唑、噁唑基；-氨基酸殘基，它由被另一個(gè)羧基(COOH)取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C1-C6苯基烷基組成；
-通式-CH2-CH2-Z-(CH2-CH2O)nR′所示的殘基，其中R′是H或C1-C5烷基，n是0至2的一個(gè)整數(shù)，Z是O或S；-通式-(CH2)n-NRaRb所示的殘基，其中n是0至5的一個(gè)整數(shù)，Ra和Rb可以是相同或不同的C1-C6烷基、C2-C6烯基，或者Ra和Rb與它們所結(jié)合的氮原子一起形成如通式(II)所示的3至7元雜環(huán)， 其中，W表示單鍵、O、H、N-Rc，Rc代表H、C1-C6烷基或C1-C6烷基苯基，n是0至3的一個(gè)整數(shù)；-通式-SO2Rd所示的殘基，其中Rd是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、芳基和雜芳基；當(dāng)R′為OH時(shí)，R選自H、C1-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C5烯基。
本發(fā)明還提供通式(I)化合物在藥物方面的應(yīng)用，具體說，這類藥物可作為多形核和單核細(xì)胞趨化性的抑制劑。
通式(I)化合物屬于先前WO 01/58852，WO 00/24710和WO 02/068377描述的白介素-8和補(bǔ)體5a抑制劑的通式內(nèi)。
與以上所提到發(fā)明的特別優(yōu)選化合物相比，通式(I)化合物顯現(xiàn)了顯著優(yōu)異的特性。
本發(fā)明化合物在化學(xué)分類上屬于芳基三氟甲磺酸。在藥物化學(xué)研究中，三氟甲磺酸基被認(rèn)為是酚羥基或甲氧基的共同生物電子等排取代；令人驚訝的是，盡管相應(yīng)的4-羥基和4-甲氧基類似物效力極低，但通式(I)化合物是白介素-8誘導(dǎo)的人多形核嗜中性白細(xì)胞趨化性的強(qiáng)效抑制劑。另外，苯環(huán)上的三氟甲磺酸基團(tuán)對(duì)白介素-8受體CXCR1和CXCR2有特別高的親和力。與已知的白介素-8和/或補(bǔ)體5a誘導(dǎo)的多形核嗜中性白細(xì)胞趨化性抑制劑相比，發(fā)現(xiàn)通式(I)化合物是抑制GRO-α誘導(dǎo)的多形核嗜中性白細(xì)胞趨化性很有效的抑制劑，從而表明其對(duì)CXCR2介導(dǎo)的途徑有特異性作用。
與脂肪族三氟甲磺酸的反應(yīng)活性特征相反，已知芳族的三氟甲磺酸(芳基三氟甲磺酸)在化學(xué)和生物學(xué)上都穩(wěn)定。由于三氟甲磺酸基團(tuán)的吸電子性能和親脂性，因此它能防止芳環(huán)被細(xì)胞色素P450同工酶系統(tǒng)氧化。三氟甲磺酸部分能增強(qiáng)通式(I)化合物的代謝穩(wěn)定性，減慢其新陳代謝速率(芳環(huán)/取代基的羥基化和然后的偶聯(lián))，這種情況一般發(fā)生在當(dāng)體內(nèi)給予攜帶有供電子基團(tuán)的同類物時(shí)。
與此性能相關(guān)，這類新穎的化合物與上面所提到發(fā)明的化合物種類相比，顯示了更高的口服生物利用度，更長(zhǎng)的半衰期和較低的蛋白結(jié)合。
這些特性使這些藥物具有最佳的整體藥理學(xué)性能，而且可用于不同的慢性或急性疾病的治療。
當(dāng)R′是H時(shí)，R基團(tuán)宜選自-H、C1-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C1-C2羧基烷基；-選自取代和未被取代的吡啶、噻唑、噁唑的雜芳基；-通式-(CH2)n-NRaRb所示的殘基，其中，n是2至3的一個(gè)整數(shù)，更優(yōu)選3，基團(tuán)NRaRb是N，N-二甲胺、N，N-二乙胺、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-嗎啉基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)哌嗪基；-通式-SO2Rd所示的殘基，其中Rd是C1-C2烷基、C3-C6環(huán)烷基。
當(dāng)R′是OH時(shí)，優(yōu)選的R基團(tuán)是H、C1-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是1、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺?；０?；1a、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺?；０封c鹽；2、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰胺；3、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲基丙酰胺；4、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-異丙氧基丙酰胺；5、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-環(huán)戊基丙酰胺；6、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺；6a、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺鹽酸鹽；7、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(N′-吡咯烷基)乙基]丙酰胺；7a、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(N′-吡咯烷基)乙基]丙酰胺鹽酸鹽；8、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-吡咯烷基)丙基]丙酰胺；
8a、R(3-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-吡咯烷基)丙基]丙酰胺鹽酸鹽；9、R(+)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-(2-羥基乙氧基乙基)丙酰胺；10、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(4′-三氟甲基)噻唑基]丙酰胺；11、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲基-N-羥基丙酰胺。
在所列化合物中，最優(yōu)選的是化合物1及其相關(guān)的鈉鹽1a。
本發(fā)明化合物是白介素-8誘導(dǎo)的人多形核嗜中性白細(xì)胞趨化性的強(qiáng)效抑制劑。當(dāng)R是通式-(CH2)n-NRaRb所示的殘基時(shí)，本發(fā)明化合物是補(bǔ)體5a和白介素-8誘導(dǎo)的多形核嗜中性白細(xì)胞趨化性的雙重抑制劑。
通常分離得到的本發(fā)明通式(I)化合物是其與藥學(xué)上可接受的有機(jī)和無機(jī)酸或堿的加成鹽形式。所述的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、富馬酸、檸檬酸。所述堿有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、(D，L)-賴氨酸、L-賴氨酸、氨基丁三醇。
按照先前WO 01/58852，WO 00/24710和WO 02/068377所述的方法，以R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸為起始材料可獲得通式(I)化合物。例如，可通過以下方法獲得其中R是SO2Rd，Rd是C1-C2烷基或C3-C6環(huán)烷基的通式(I)化合物，該方法包括在惰性溶劑中，同時(shí)存在等分子量或輕微過量的縮合劑例如碳二亞胺(比如二環(huán)己基碳二亞胺)、可溶性碳二亞胺(比如N-(3-二甲基-氨基-丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)或1，1′-羰基二咪唑以及選自三乙胺、4-(N，N-二甲氨基)-吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯的相對(duì)應(yīng)的堿，用等分子量的合適的磺胺RdSO2NH2處理等分子量的R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸。
“體外”評(píng)估通式(I)化合物抑制由白介素-8、GRO-α和補(bǔ)體5a組分誘導(dǎo)的多形核白細(xì)胞(下文用PMN表示)和單核細(xì)胞趨化性的能力。為此，從身體健康的成人志愿者身上抽取肝素化人血液，從該血液分離出PMN，通過葡聚糖沉降去除單核細(xì)胞(按照W.J.Ming等人公開的方法，J.Immunol.，138，1469，1987)，通過低滲溶液處理去除紅血細(xì)胞。以錐蟲藍(lán)排除法計(jì)算細(xì)胞活力，用Diff Quick染色后再估算細(xì)胞離心產(chǎn)物中的循環(huán)多形核比率。
在趨化性試驗(yàn)中采用重組的人白介素-8(英國(guó)Pepro Tech公司產(chǎn)品)作為刺激劑，實(shí)際上獲得相同的結(jié)果將凍干蛋白溶解在一定體積含有0.2％牛血清蛋白(BSA)的HBSS中，配成10-5M的母液，用HBSS稀釋至10-9M用于趨化性試驗(yàn)。
在類似試驗(yàn)中評(píng)價(jià)對(duì)GRO-α誘導(dǎo)的趨化性的抑制作用。
在補(bǔ)體5a誘導(dǎo)的趨化試驗(yàn)中，采用組分hr-補(bǔ)體5a和hr補(bǔ)體5a-脫精氨酸(Sigma)作為趨化實(shí)驗(yàn)的刺激劑，實(shí)施時(shí)獲得了相同的結(jié)果。將凍干補(bǔ)體5a溶解于一定體積含0.2％牛血清白蛋白的HBSS中，獲得濃度為10-5M的貯存液，趨化試驗(yàn)時(shí)用HBSS稀釋至濃度10-9M。
在趨化實(shí)驗(yàn)中，37℃在含5％CO2的空氣中，使PMN與本發(fā)明通式(I)化合物一起培育15分鐘。
補(bǔ)體5a的趨化活性在含濃度為1.5×106PMN/毫升的重懸于HBSS的人循環(huán)性多形核白細(xì)胞(PMNs)上評(píng)價(jià)。
在趨化試驗(yàn)時(shí)(按W.Falket等，J.Immunol.Methods，33，239，1980)，采用適合更換的含5μm孔徑和微室的無PVP(聚乙烯吡咯烷酮)過濾器。
對(duì)濃度范圍在10-6到10-10M之間的本發(fā)明通式(I)化合物進(jìn)行了評(píng)價(jià)。為此目的，將它們以相同濃度加入微室底孔和頂孔。按照Van Damme J.等人所述方法(Eur.J.Immunol.，19，2367，1989)，評(píng)價(jià)了本發(fā)明通式(I)化合物抑制人單核細(xì)胞趨化性的能力。
蛋白結(jié)合測(cè)定方法如下取兩份相同的大鼠血漿樣品在濃度為50μg/ml的各化合物中37℃培養(yǎng)20分鐘，同時(shí)溫和地振搖。然后將樣品通過Centrifree微粒裝置超濾，1500g離心15分鐘。得到的超濾液用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(HPLC-MS/MS)進(jìn)行定量分析(色譜柱為L(zhǎng)una C18，150×2mm，內(nèi)徑5um(phenomenex)，流動(dòng)相洗脫液A)0.02M HCOO-NH4+(用甲酸調(diào)pH為4.3)；洗脫液B)甲醇。
雄性小鼠靜脈注射和口服給藥后對(duì)所述化合物的藥物動(dòng)力學(xué)特征(半衰期、口服生物利用度等)進(jìn)行評(píng)價(jià)。用不同時(shí)間化合物的血漿濃度進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析。數(shù)據(jù)利用Kinetica 2000TM.3.0版軟件進(jìn)行評(píng)價(jià)[InnaPhaseCorporation，World headquarters，1700 Race Street，Philadelphia，PA 19103USA]。
按照Patrignani等，J.Pharmacol.Exper.Ther.，271，1705，1994所述的方法，評(píng)價(jià)了通式(I)化合物，發(fā)現(xiàn)其作為環(huán)氧合酶(COX)抑制劑，在活體外的血液中完全無效。
多數(shù)情況下，通式(I)化合物在10-5至10-7M濃度范圍內(nèi)不會(huì)干擾脂多糖(LPS，1微克/毫升)刺激小鼠巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生PGE2?？捎涗浀膶?duì)PGE2產(chǎn)生的抑制通常低于統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的極限，一般不超過基數(shù)值的15-20％。抑制COX的效率降低是本發(fā)明化合物在治療應(yīng)用中的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，其作用與抑制前列腺素合成是巨噬細(xì)胞刺激增強(qiáng)TNF-α合成(LPS或過氧化氫誘導(dǎo))一樣大，TNF-α是中性粒細(xì)胞激活的重要介導(dǎo)劑，也是細(xì)胞因子IL-8產(chǎn)生的刺激物。
發(fā)現(xiàn)抑制CXCR1和CXCR2激活的抑制劑，如上文詳述，可用于特別是治療慢性炎癥疾病(如牛皮癬)，認(rèn)為白介素-8兩種受體的激活在疾病發(fā)展上起著重要的病理生理作用。
事實(shí)上，已知CXCR1的激活是白介素-8介導(dǎo)的PMN趨化性所必須的(Hammond M等，J Immunol，155，1428，1995)。另一方面，有人提出，CXCR2的激活是白介素-8介導(dǎo)牛皮癬患者表皮細(xì)胞增殖和血管生成所必須的(Kulke R等，J Invest Dermatol，110 90，1998)。
此外，CXCR2拈抗劑特別用于治療重要肺部疾病，例如慢性阻塞性肺病(D.WP Hay and H.M.Sarau.，Current Opinion in Pharmacology 2001，1242-247)。
考慮到上述討論的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和白介素-8(IL-8)及其同源物在涉及嗜中性白細(xì)胞激活和浸潤(rùn)過程中的作用，本發(fā)明的化合物特別適用于治療某些疾病，例如牛皮癬(R.J.Nicholoff等人，Am.J.Pathol.，138，129，1991)?？捎帽景l(fā)明化合物治療的的其它疾病是慢性腸炎癥病理，例如潰瘍性結(jié)腸炎(Y.R.Mahida等人，Clin.Sci.，82，273，1992)慢性阻塞性肺病(COPD)、大皰性天皰瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(M.Selz等人，J.Clin.Invest.，87，463，1981)、特發(fā)性纖維增生(前面引用的E.J.Miller和P.C.Carré等人，J.Clin.Invest.，88，1882，1991)、腎小球腎炎(T.Wada等人，J.Exp.Med.，180，1135，1994)。
本發(fā)明化合物對(duì)局部缺血和再灌注引起的損傷的預(yù)防和治療也有效，特別對(duì)器官移植，尤其是腎移植造成的機(jī)能損傷有保護(hù)作用。
在大鼠腎移植實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校C明本發(fā)明化合物對(duì)同系基因腎移植后的局部缺血/再灌注損傷后立即腎功能保存具有活性，可防止局部缺血再灌注后發(fā)生的白細(xì)胞滲入移植物。
大鼠腎移植的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅狙芯吭谕祷蚰I移植模型中進(jìn)行，采用大鼠作為供體和移植受體。在受體和供體腎動(dòng)脈之間進(jìn)行端端吻合術(shù)，以及腎靜脈的端端吻合術(shù)。30分鐘(溫?zé)崛毖?后松開血管夾，取出原來的右腎。將大鼠放置在各個(gè)獨(dú)立的代謝籠中，測(cè)量每日的排尿量作為腎功能恢復(fù)的指標(biāo)。在16和24小時(shí)后，測(cè)定血漿肌酐濃度評(píng)估腎功能。腎移植后24小時(shí)，處死大鼠。取出移植的腎，放在Dubosq-Brazil溶液中切片，然后用光學(xué)顯微鏡作常規(guī)組織學(xué)分析。另外，在液氮中凍存其它腎碎片用于炎癥細(xì)胞滲透(多形核細(xì)胞，MHCII類陽性細(xì)胞)的免疫組織化學(xué)分析。
本發(fā)明的所有化合物在5mg/Kg到30mg/Kg濃度范圍內(nèi)，在腎移植前靜脈注射和移植兩小時(shí)后皮下注射治療顯示對(duì)移植大鼠的損傷有保護(hù)作用。
此外，本發(fā)明化合物對(duì)黑色素瘤和血管生成的治療特別有用。
對(duì)黑色素瘤細(xì)胞的體外活性測(cè)定如下黑色素瘤細(xì)胞的增殖以所選用的本發(fā)明化合物預(yù)先處理96孔板(2～6×103個(gè)黑色素瘤細(xì)胞/孔)，以白介素-8(CXCL-8)刺激后，培養(yǎng)3-4天。然后各孔加入3-(4，5-二甲基噻唑基-2)-2，5-聯(lián)苯四唑溴化物(MTT400μg/ml)，培養(yǎng)2小時(shí)。除去培養(yǎng)基，加入100μl二甲基亞砜溶解的細(xì)胞。在微孔板讀數(shù)儀上測(cè)定吸光值，測(cè)定細(xì)胞增殖變化。
通過基質(zhì)膠的侵襲試驗(yàn)把黑色素瘤細(xì)胞放置在六孔板上(5×103個(gè)細(xì)胞/孔)，使它們粘附24小時(shí)。以所選用的本發(fā)明化合物處理5天后，使細(xì)胞與胰島素-EDTA短暫接觸而從板中釋放出來，進(jìn)行計(jì)數(shù)和離心。按照制造廠家的指導(dǎo)，對(duì)Biocoat基質(zhì)膠侵襲小室進(jìn)行預(yù)處理。將溶于無血清培養(yǎng)基的CXCL8置于下排孔內(nèi)作為趨化引誘物，將含3×103個(gè)細(xì)胞的500μl無血清培養(yǎng)基放置在基質(zhì)膠平板上室內(nèi)，37℃培養(yǎng)22小時(shí)。用Diff-Quick染色過濾器下表面的細(xì)胞，用顯微鏡附帶的圖象分析儀定量。
因此本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供通式(I)化合物在制備治療牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、黑色素瘤、血管生成、慢性阻塞性肺病(COPD)、大皰性天皰瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性纖維增生、腎小球腎炎藥物中的應(yīng)用以及在預(yù)防和治療由局部缺血和再灌注引起的損傷中的應(yīng)用。
表I列出了本發(fā)明示范性化合物與上文提到專利文獻(xiàn)所述的示范性化合物生物活性的比較。
表I
#以10-6M測(cè)試表II列出了通式(I)示范性化合物與上文提到專利文獻(xiàn)所述的示范性化合物的物理化學(xué)、藥理學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)特征的比較。通式(I)化合物與這些示范性化合物相比，顯示了更高的口服生物利用度，更長(zhǎng)的半衰期，較低的蛋白結(jié)合。
表II
含有本發(fā)明化合物和合適載體的藥物組合物也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物可與常規(guī)使用的佐劑、載體、稀釋劑或賦形劑一起構(gòu)成藥學(xué)組合物及其單位劑量，其劑型可以是口服用的固體(如片劑或膠囊)或者液體(如溶液、懸浮液、乳濁液，酏劑或裝有所述液體的膠囊)，或是供腸胃道外(包括皮下)應(yīng)用的無菌注射溶液。這種藥物組合物及其單位劑型可包含常規(guī)比例的諸成分，包括或不包括其它活性化合物或要素物質(zhì)，其單位劑型可含合適的有效量的活性成分，相當(dāng)于預(yù)期每日的劑量范圍。
當(dāng)用作藥物時(shí)，本發(fā)明化合物通常以藥物組合物形式給藥。這種組合物可用制藥領(lǐng)域熟知的方法制備，含有至少一種活性化合物。一般說，本發(fā)明化合物以藥學(xué)有效量給藥。此化合物的實(shí)際給藥量根據(jù)相關(guān)情況決定，包括所治療的疾病、所選擇的給藥途徑、實(shí)際給藥的化合物、病人個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重性等等。
本發(fā)明的藥物組合物可通過許多種途徑進(jìn)行給藥，包括口服的、經(jīng)直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)的和鼻內(nèi)給藥。取決于給藥途徑，宜將該化合物應(yīng)配制成可注射的或口服組合物。供口服給藥的組合物可制成大包裝溶液或懸浮液，或者大包裝粉劑。然而更常見，所述組合物以單位劑型提供，以有利于準(zhǔn)確的定量給藥。術(shù)語“單位劑型”指適于人和其它哺乳動(dòng)物單次劑量的完全分開的單位，各單位含可產(chǎn)生所需的治療作用的預(yù)定計(jì)算量的活性物質(zhì)及合適的藥物賦形劑。通常單位劑型包含預(yù)裝填、預(yù)計(jì)量的安瓿或裝有液體組合物的注射器，或固體組合物的丸劑、片劑、膠囊等等。在這樣的組合物中，該酸性化合物通常是少量成分(占重量的0.1～50％或優(yōu)選占重量的1～40％)，而其余物質(zhì)是各種介質(zhì)或載體和有助于形成所需劑型的加工助劑。適用于口服給藥的液體制劑可包含合適的水性或非水性載體和緩沖劑、懸浮劑、分散劑、著色劑、香料等等。包括可注射的組合物的液體制劑，如下所述，通常避光貯存以避免光線的催化作用，例如過氧化氫或過氧化物的形成。固體制劑可包括例如以下任何一種成分或具有相似性質(zhì)的化合物粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；助滑劑如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲酯或桔子香料。
可注射組合物通常以無菌注射鹽水或磷酸鹽緩沖的鹽水或本領(lǐng)域已知的其它可注射的載體為基礎(chǔ)。如上所述，這種組合物中的通式(I)酸衍生物通常是少量成分，通常占重量的0.05～10％，其余為可注射載體等。每日平均劑量取決于多種因素，如疾病的嚴(yán)重性和病人的情況(年齡、性別和體重)。每日劑量一般為1mg或幾毫克至多達(dá)1500mg的通式(I)化合物，可任選將其分成多劑給藥。也可以更高劑量給藥，因?yàn)楸景l(fā)明的化合物在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)低毒性。
上述用于口服給藥或可注射組合物的組分只是代表性的。更多資料包括加工技術(shù)等在“Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”(第18版，1990，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania)的第八部分有闡述，其內(nèi)容列入本說明書作為參考。
本發(fā)明化合物也可以緩釋劑型給藥或采用緩釋給藥系統(tǒng)。在上述雷明頓手冊(cè)中的摻入材料中也可找到代表性緩釋材料的描述。
下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例中的縮寫THF是四氫呋喃，DBU是1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯。
實(shí)施例中所述的所有化合物可以按先前WO 03/043625所述的制備方法以R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸為原料獲得。
實(shí)施例1R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺?；０肥覝叵?，在R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸(13.28g，44.5mmol)的無水CH2Cl2溶液(130ml)中，加入1，1-羰基二咪唑(7.21g，44.5mmol)。將形成的溶液在攪拌下保存1小時(shí)30分鐘。然后加入甲磺酰胺(4.23g，44.5mmol)，室溫1小時(shí)后加入DBU(6.65ml，44.5mmol)。將形成的混合液室溫?cái)嚢柽^夜。有機(jī)相用0.5M HCl(2×50ml)、5％NaH2PO4溶液(3×50ml)和水洗滌至中性。用Na2SO4干燥并蒸發(fā)掉溶劑后，得到的殘留物用異丙醚處理。濾去形成的沉淀物，母液減壓蒸發(fā)得到粗制固體，室溫下，將粗制固體在正己烷(50ml)中打漿2小時(shí)，得到白色粉末狀的純R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺(13.2g，35.15mmol)(得率79％)。
熔點(diǎn)98-100℃。[α]D＝-49.4(c＝0.5；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)δ7.40(d，2H，J＝7Hz)；7.23(d，2H，J＝7Hz)；3.68(q，1H，J＝7Hz)；3.15(s，3H)；1.42(d，3H，J＝7Hz)。
實(shí)施例1aR(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺鈉鹽把R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸-N-甲磺?；０?6.89g，18.35mmol)溶于乙醇(35ml)中，滴加1M NaOH(標(biāo)準(zhǔn)體積)(18.35mL)。溶液于室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸去乙醇，水溶液凍干過夜。得到白色粉末狀的純鈉鹽(7.29g，18.35mmol)。
D＝-27.2(c＝0.5；CH3OH)實(shí)施例2R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰胺室溫下，在R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸(10g，33.5mmol)的無水甲苯(10mL)溶液中，加入亞硫酰氯(4.8mL，67mmol)。攪拌下回流該溶液2小時(shí)。室溫冷卻后，減壓蒸去甲苯，將粗制油狀殘留物溶于CH2Cl2(25mL)，鼓泡通入氨氣1小時(shí)。有機(jī)溶液用水洗滌(3×15mL)，用Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)得到微棕色的粗制固體，在正己烷(100mL)中打漿2小時(shí)進(jìn)行純化。最后抽真空過濾分離得到白色粉末狀的純R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰胺(8.1g，27.2mmol)(得率81％)。
熔點(diǎn)67-69℃。[α]D＝-12(c＝1；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)δ7.69(d，2H，J＝7Hz)；7.22(d，2H，J＝7Hz)；5.37(bs，2H，CONH2)；3.63(q，1H，J＝7Hz)；1.53(d，3H，J＝7Hz)。
實(shí)施例3R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲基丙酰胺室溫下，在R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸(1g，3.35mmol)的無水甲苯(2.5mL)溶液中，加入亞硫酰氯(4mL)。攪拌下回流該溶液2小時(shí)。室溫冷卻后，減壓蒸去甲苯，將粗制的油狀殘留物溶于CH2Cl2(10mL)。將此有機(jī)溶液滴加到甲胺(0.414mL，10.08mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，所得混合液室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸去溶劑，蒸餾除去過量胺，將得到的粗制品再用CH2Cl2(10mL)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(2×5mL)和水(3×15mL)洗滌，用NaSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到橙色油狀粗制殘留物。粗制物用快速層析法(洗脫劑CH2CL2/CH3OH 98∶2)進(jìn)行純化，得到透明油狀的純R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲基丙酰胺(0.78g，2.51mmol)(得率75％)。
D＝-19(c＝0.5；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)δ7.48(d，2H，J＝7Hz)；7.24(d，2H，J＝7Hz)；5.35(bs，1H，CONH)；3.55(q，1H，J＝7Hz)；2.72(d，3H，J＝3Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
實(shí)施例4R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-異丙氧基丙酰胺在N-異丙基羥胺鹽酸鹽(0.14g，1.67mmol)和NaHCO3(0.19g，3.34mmol)的無水THF(5mL)懸浮液中加入如實(shí)施例3所述的以相應(yīng)酸(0.5g，1.67mmol)為原料制備的R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酰氯，將所得溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后，粗制物用CH2Cl2(10mL)稀釋，用水(2×10mL)洗滌，再用NaSO4干燥后減壓蒸發(fā)得到一種油狀殘留物。該粗制物用正己烷處理，形成的沉淀物過濾后得到白色粉末狀的純R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-異丙氧基丙酰胺(0.45g，1.28mmol)(得率77％)。
D＝-24(c＝0.5；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)δ8.15(bs，1H，CONH)；7.45(d，2H，J＝7Hz)；7.20(d，2H，J＝7Hz)；3.65(m，1H)；3.50(q，1H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；1.2(d，6H，J＝3Hz)。
根據(jù)實(shí)施例3中所述的相同方法，從購(gòu)買的胺或從按照WO 01/58852；WO 00/24710和WO 02/068377所述方法制備的胺為原料合成了以下酰胺。
實(shí)施例5R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-環(huán)戊基丙酰胺[α]D＝-35(c＝1；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)δ7.52(d，2H，J＝7Hz)；7.28(d，2H，J＝7Hz)；5.55(bs，1H，CONH)；3.58(q，1H，J＝7Hz)；3.48(m，1H)；2.85(m，4H)；2.36(m，4H)；1.58(d，3H，J＝7Hz)。
實(shí)施例6R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺[α]D＝-26(c＝2；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)δ8.11(bs，1H，CONH)；7.72(d，2H，J＝7Hz)；7.25(d，2H，J＝7Hz)；3.88(q，1H，J＝7Hz)；3.55(m，2H)；3.30-2.95(m，3H)；2.48(m，2H)；2.25(m，2H)；2.05(m，2H)；2.00-1.74(m，2H)；1.54(d，3H，J＝7Hz)。
實(shí)施例6aR(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺鹽酸鹽把R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺(0.15g，0.35mmol)溶于CH2Cl2(3mL)。加入3N HCl(0.5mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓蒸去溶劑，得到的粗制物用無水乙醚(5mL)稀釋。抽真空過濾除去形成的沉淀物，得到白色粉末狀的純R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺鹽酸鹽(0.128g，0.28mmol)。
D＝-12(c＝2；CH3OH)。
實(shí)施例7
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(N′-吡咯烷基)乙基]丙酰胺[α]D＝-34(c＝1；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)δ8.65(bs，1H，CONH)；7.75(d，2H，J＝7Hz)；7.22(d，2H，J＝7Hz)；4.02(m，2H)；3.85-3.74(m，3H)；3.31(m，2H)；3.0-2.80(m，2H)；2.41-2.12(m，4H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)。
實(shí)施例7aR(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(N′-吡咯烷基)乙基]丙酰胺鹽酸鹽按實(shí)施例6a中所述方法制備此化合物。
D＝-22(c＝1；CH3OH)。
實(shí)施例8R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-吡咯烷基)丙基]丙酰胺[α]D＝-41(c＝1；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)δ8.01(bs，1H，CONH)；7.62(d，2H，J＝7Hz)；7.15(d，2H，J＝7Hz)；3.80(q，IH，J＝7Hz)；3.52(m，2H)；3.31(m，2H)；2.95(m，2H)；2.78(m，2H)；2.15-1.90(m，6H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
實(shí)施例8aR(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-吡咯烷基)丙基]丙酰胺鹽酸鹽按實(shí)施例6a中所述方法制備此化合物。
D＝-17(c＝1；CH3OH)。
實(shí)施例9R(+)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-(2-羥基乙氧基乙基)丙酰胺攪拌下回流R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸(0.53g，1.79mmol)的亞硫酰氯(1mL)溶液2小時(shí)。室溫冷卻和減壓蒸發(fā)后，把粗制油狀殘留物溶解于CH2Cl2(2mL)，將其滴加至溶于CH2Cl2(4mL)的2-羥基乙氧基乙胺(0.36mL，3.58mmol)溶液中。將所得混合液于室溫下攪拌過夜。溶液用水(3×10mL)洗滌，用NaSO4干燥，并減壓蒸發(fā)得到粗制油狀殘留物。將粗制物用異丙醚處理純化(室溫過夜)，過濾后得到蠟狀固體R(+)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-(2-羥基乙氧基乙基)丙酰胺(0.48g，1.25mmol)(得率70％)。
D＝+6(c＝1；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，2H，J＝7Hz)；6.95(d，2H，J＝7Hz)；5.92(bs，1H，CONH)；3.68(m，2H)；3.55-3.44(m，7H)；1.52(d，3H，J＝7Hz)。
實(shí)施例10R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(4′-三氟甲基)噻唑基]丙酰胺攪拌下回流R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸(1.012g，3.39mmol)的亞硫酰氯(2mL)溶液2小時(shí)。室溫冷卻和減壓蒸發(fā)后，把粗制油狀殘留物溶于CH2Cl2(2mL)，將其滴加至溶于CH2Cl2(4mL)的2-氨基-4-三氟甲基噻唑(1.14g，6.78mmol)溶液中。2-氨基-4-三氟甲基噻唑的制備方法如Moazzam M.等，Indian J.Chem.，27B(11)，1051-1053頁(1988)所述。將形成的混合液于室溫下攪拌過夜。該溶液用飽和NaHCO3溶液(2×5mL)和水(3×10mL)洗滌，用NaSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到粗制油狀殘留物。用異丙醚室溫處理粗制物過夜后，過濾形成的沉淀物，分離得到微棕色固體純R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(4′-三氟甲基)噻唑基]丙酰胺(0.94g，2.10mmol)(得率62％)。
熔點(diǎn)138-141℃。[α]D＝-50(c＝0.5；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)δ10.68(bs，1H，CONH)；7.45(d，2H，J＝7Hz)；7.28(d，2H，J＝7Hz)；7.06(s，1H)；3.88(q，IH，J＝7Hz)；1.67(d，3H，J＝7Hz)。
實(shí)施例11R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲基-N-羥基丙酰胺將二甲基甲酰胺(0.42mL，5.42mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液在溫度-20℃下冷卻，滴加入溶于CH2Cl2(5mL)中的草酰氯(0.16mL；1.83mmol)溶液。滴加完畢時(shí)，溫度升至0℃，攪拌30分鐘后，加入R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸(0.5g，1.67mmol)和4-甲基嗎啉(0.185mL，1.67mmol)。0℃攪拌30分鐘后，加入N-甲基羥胺鹽酸鹽(0.27g，3.3mmol)和4-甲基嗎啉(0.73mL，6.6mmol)。將溫度升至室溫，攪拌過夜。形成的沉淀物過濾除去，減壓蒸去母液。把粗制油狀殘留物溶于CH2Cl2(5mL)中，用1N HCl(2×5mL)、水(2×10mL)和飽和NaHCO3溶液(2×10mL)洗滌，用NaSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到粗制油狀殘留物。該粗制物用快速層析法(CH2CL2/CH3OH 99∶1)純化得到微黃色油狀R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲基-N-羥基丙酰胺(0.355g，1.08mmol)(得率65％)。
D＝-23(c＝1.5；CH3OH)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.05(bs，1H，OH)；7.48(s，4H)；4.40(q，IH，J＝7Hz)；3.10(s，3H)；1.40(d，3H，J＝7Hz)。
表III列出了實(shí)施例1-11的化合物的化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式。
表III

權(quán)利要求
1.如通式(I)所示的2-(R)-苯基丙酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R′選自H和OH，當(dāng)R′為H時(shí)，R選自-H、C1-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C5烯基、C1-C5烷氧基；-雜芳基，選自取代和未取代的吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚、噻唑、噁唑基；-氨基酸殘基，它由被另一個(gè)羧基(COOH)取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C1-C6苯基烷基組成；-通式-CH2-CH2-Z-(CH2-CH2O)nR′所示的殘基，其中R′是H或C1-C5烷基，n是0至2的一個(gè)整數(shù)，Z是O或S；-通式-(CH2)n-NRaRb所示的殘基，其中n是0至5的一個(gè)整數(shù)，Ra和Rb可以是相同或不同的C1-C6烷基、C2-C6烯基，或者Ra和Rb與它們所結(jié)合的氮原子一起形成如通式(II)所示的3至7元雜環(huán)， 其中，W表示單鍵、O、H、N-Rc，Rc代表H、C1-C6烷基或C1-C6烷基苯基，n是0至3的一個(gè)整數(shù)；-通式-SO2Rd所示的殘基，其中Rd是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、芳基和雜芳基；當(dāng)R′為OH時(shí)，R選自H、C1-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C5烯基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R′是H，R選自-H、C1-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C1-C2羧烷基；-雜芳基，選自取代和未被取代的吡啶、噻唑、噁唑基；-通式-(CH2)n-NRaRb所示的殘基，其中，n是整數(shù)2或3，優(yōu)選3，基團(tuán)NRaRb是N，N-二甲胺、N，N-二乙胺、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-嗎啉基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)哌嗪基；-通式-SO2Rd所示的殘基，其中Rd是C1-C2烷基，C3-C6環(huán)烷基；當(dāng)R′是OH時(shí)，R是H、C1-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，所述化合物選自R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺?；０罚籖(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺?；０封c鹽；R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰胺；R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲基丙酰胺；R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-異丙氧基丙酰胺；R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-環(huán)戊基丙酰胺；R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺；R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺鹽酸鹽；R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(N′-吡咯烷基)乙基]丙酰胺；R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(N′-吡咯烷基)乙基]丙酰胺鹽酸鹽；R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-吡咯烷基)丙基]丙酰胺；R(3-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-吡咯烷基)丙基]丙酰胺鹽酸鹽；R(+)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-(2-羥基乙氧基乙基)丙酰胺；R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(4′-三氟甲基)噻唑基]丙酰胺；R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲基-N-羥基丙酰胺。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物是R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺及其鈉鹽。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物可用作藥物。
6.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物在制備治療牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、黑色素瘤、血管生成、慢性阻塞性肺病、大皰性天皰瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性纖維增生、腎小球腎炎以及用來預(yù)防和治療由局部缺血和再灌注引起的損傷的藥物中的應(yīng)用。
7.藥物組合物，包含權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物及其合適載體。
8.權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的制備方法，通式(I)中，R′是氫原子，R是SO2Rd，Rd是C1-C2烷基或C3-C6環(huán)烷基，該方法包括在縮合劑存在下，用合適的Rd是C1-C2烷基或C3-C6環(huán)烷基的磺胺RdSO2NH2處理R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸。
全文摘要
以通式(I)所示的(R)－2－[4－(三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰胺衍生物及含有它們的藥物組合物，其中通式(I)中各變量如權(quán)利要求書所定義，可用于抑制白介素－8(IL－8)與CXCR1和CXCR2膜受體相互作用所誘導(dǎo)的嗜中性白細(xì)胞(多形核中性白細(xì)胞)的趨化活性。此類化合物可用于預(yù)防和治療所述活化產(chǎn)生的疾病。值得注意的是，這些代謝產(chǎn)物對(duì)環(huán)氧合酶的活性沒有抑制作用，對(duì)治療嗜中性白細(xì)胞依賴性疾病如牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、黑色素瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、大皰性天皰瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性纖維增生、腎小球腎炎特別有用，并可預(yù)防和治療局部缺血和再灌注引起的損傷。
文檔編號(hào)C07D295/12GK1934077SQ200580008890
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月23日
發(fā)明者M·阿萊格蒂, R·貝爾蒂尼, M·C·切斯塔, M·莫斯卡, F·科洛塔 申請(qǐng)人:冬姆佩制藥股份公司