專利名稱：貝殼杉烷型二萜化合物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化合物及其制備方法與應用，特別是涉及一類貝殼杉烷型二萜化合物及其制備方法，以及這類化合物在醫(yī)藥領域中的應用。
背景技術：
很多植物中均含有具有抗癌活性的化合物，如從太平洋紫杉(短葉紅豆杉，Taxus.brevifolia)樹皮中提取出來的紫杉醇即是一種應用廣泛的抗癌藥物，從植物提取物中尋找抗癌藥物是目前癌癥治療的研究熱點。
天葵子為常用中藥，始載于《本草綱目拾遺》，稱為千年老鼠屎，另稱紫背天葵根，《中華人民共和國藥典》收載的基源植物為毛茛科植物天葵(Semiaquilegiaadoxoides(DC.)Makino)的干燥塊根。本品味甘、苦，寒，歸肝、胃經(jīng)，具有清熱解毒，消腫散結等功效，用于癰腫疔瘡，乳癰，瘰疬，毒蛇咬傷等的治療(國家藥典委員會編，中華人民共和國藥典一部，2000)。據(jù)報道，天葵子中主要含生物堿、內(nèi)酯、香豆素、黃酮苷、酚性成分及氨基酸等成分(江蘇新醫(yī)學院編.中藥大辭典.上海上海人民出版社，1997313；劉延澤等.中草藥，1999，30(1)5；Han，Q.et al.Fitoterapia 2001，7286)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類貝殼杉烷型二萜化合物及其制備方法。
本發(fā)明所提供的貝殼杉烷型二萜化合物，具有如通式I所示結構， (式I)其中，R1為氫原子、鹵原子、甲基、乙基、醇基(包括羥基在內(nèi)的多種基團，如伯醇、仲醇、叔醇基團等，以下同)、巰基、羧基、醇代烷基、羧代烷基、甲酯基、乙酯基或肉桂酰酯基；R2為氫原子、鹵原子、甲基、乙基、醇基、巰基、羧基、烷氧基、羧代烷基、甲酯基、乙酯基、或肉桂酰酯基；R3為氫原子、鹵原子、甲基、乙基、醇基、巰基、羧基、烷氧基、烷巰基、甲酯基、乙酯基、或肉桂酰酯基。
其中優(yōu)選的是，R1、R2為甲酯基、乙酯基或肉桂酰酯基，R3為醇基、巰基、羧基、烷氧基或烷巰基。更優(yōu)選的，R1、R2為肉桂酰酯基，R3為醇基或巰基；具體的，R1、R2為咖啡酰酯基、3，4，5-三羥基肉桂酰酯基或阿魏酰酯基。
本發(fā)明貝殼杉烷型二萜化合物還可以為式II化合物(天葵子素A)。
(式II)上述貝殼杉烷型二萜化合物的制備方法，是將結構如式III的天葵子素進行鹵代、烷基化、羧化或酯化反應，得到所述貝殼杉烷型二萜化合物。
(式III)其中，天葵子素是采用如下兩種方法得到的方法一冬凌草甲素與SOCl2在CH2Cl2中反應，除去溶劑，干燥后得到鹵代混合物；然后鹵代混合物與LiAlH4在四氫呋喃中反應，純化得到式IV的中間體I；將中間體I在酸性條件下加熱反應打開氧橋，純化后得到式V的中間體II；然后，將所述中間體II與芐基三乙基氯化銨在氧化條件下反應，經(jīng)堿處理后得到所述天葵子素。
(式IV) (式V)方法二將式II化合物在堿性條件下水解也可以得到所述天葵子素。
其中，式II化合物按如下過程提取得到將天葵子根莖用乙醇回流提取，然后依次用石油醚、乙酸乙酯、和正丁醇萃取；將乙酸乙酯萃取物經(jīng)硅膠柱層析，洗脫產(chǎn)物再經(jīng)羥丙基葡聚糖凝膠純化，得到式II化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明貝殼杉烷型二萜化合物的用途。
本發(fā)明發(fā)明人通過實驗證實，本發(fā)明貝殼杉烷型二萜化合物具有對癌細胞的細胞毒活性，可以作為抗癌藥物的活性成分。
本發(fā)明貝殼杉烷型二萜化合物可以和藥學上所能接受的任何敷料混合制成口服、外用、注射劑等劑型，其中口服制劑包括如片劑、膠囊劑、顆粒劑、合劑酒劑、滴丸劑等；外用包括栓劑、搽劑、洗劑、膏劑、透皮貼劑；注射劑包括注射液、混懸液、凍干粉末等。均可以按照制藥領域的常規(guī)方法制備。
本發(fā)明發(fā)明人從天葵子植物中提取、分離出一種新的貝殼杉烷型二萜化合物(天葵子素A，結構如式II)，并以此為基礎制備出多種貝殼杉烷型二萜化合物；該類化合物具有良好的抗癌活性，可以應用于癌癥的治療。
具體實施例方式
實施例1、天葵子素A的提取將天葵子根莖(28Kg)粗粉后用95％EtOH 150L回流提取3h，共提取3次。減壓回收溶劑，得到固體浸膏4.52Kg；將此固體浸膏4kg懸浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、和正丁醇萃取。
將乙酸乙酯萃取物經(jīng)硅膠柱層析，使用CHCl3-MeOH(體積比為100∶1到1∶1)作為洗脫液梯度淋洗，收集氯仿-甲醇體積比為100∶10時的洗脫組分，該組分以CHCl3-MeOH(體積7∶1)中展開進行薄層層析，其Rf位于0.5左右，且斑點在UV下呈現(xiàn)暗斑，硫酸顯色為黃→紅→紫顏色變化。將此組分濃縮，然后經(jīng)羥丙基葡聚糖凝膠(sephadex LH-20)純化，以甲醇作為洗脫液，得到天葵子素A(SemiadoxoinA)38mg.。
該天葵子素A(Semiadoxoin A)，為白色無定形粉末，其熔點163～165℃，結構式如式II；HRFABMS m/z[M-H]+645.3059(calcd for C38H46O9，645.3068)；UV(CH3OH)λmax235，301，329；IR(KBr)νmax3372(OH)，1685(共軛-C＝O)，1603，1519，1448(芳環(huán))cm-1；1HNMR(丙酮，500MHz)δ7.58(1H，d，J＝16，H-7′)，7.54(1H，d，J＝16，H-7″)，7.15(1H，d，J＝8，H-5′)，.13(1H，d，J＝8，H-5″)，7.03(1H，dd，J＝2，J＝8，H-6′)，7.01(1H，dd，J＝2，J＝8，H-6″)，6.86(1H，d，J＝3，H-2′)，6.84(1H，d，J＝3，H-2″)，6.33(1H，d，J＝16，H-8′)，6.28(1H，d，J＝16，H-8″)，4.77(1H，d，J＝12.5，H-20a)，4.51(1H，d，J＝12.5，H-20b)，4.32(2H，d，J＝12.5，H-17)，2.24(1H，m，H-1a)，2.12(1H，m，H-13)，1.97(1H，m，H-11a)，1.83(1H，m，H-7a)，1.74(1H，m，H-12a)，1.72(1H，m，H-15a)，1.69(1H，m，H-14a)，1.64(1H，m，H-7b)，1.62(1H，m，H-2a)，1.62(1H，m，H-11b)，1.62(1H，m，H-14b)，1.60(1H，m，H-6a)，1.57(1H，m，H-15b)，1.54(1H，m，H-12b)，1.46(1H，m，H-6b)，1.46(1H，m，H-3a)，1.40(1H，m，H-2b)，1.26(1H，d，J＝8.5，H-9)，1.21(1H，m，H-3b)，1.06(1H，d，J＝11，H-5)，0.92(3H，s，H-19)，0.91(3H，s，H-18)，0.74(1H，td，H-1b)；13CNMR(丙酮，125MHz)，δ167.7(C-9′)，167.7(C-9″)，148.8(C-4′)，148.7(C-4″)，146.2(C-3′)，146.2(C-3″)，145.7(C-7′)，145.6(C-7″)，127.6(C-1′)，127.5(C-1″)，122.6(C-6′)，122.5(C-6″)，116.4(C-2′)，116.3(C-2″)，115.7(C-8′)，115.7(C-8″)，115.7(C-5′)，115.1(C-5″)，80(C-16)，68.9(C-17)，63.9(C-20)，57.6(C-5)，56.9(C-9)，54.6(C-15)，46.9(C-13)，45.3(C-8)，42.9(C-14)，42.4(C-3)，42.4(C-4)，42.4(C-10)，38.9(C-7)，36.1(C-1)，34.5(C-18)，26.2(C-12)，22.6(C-19)，21.1(C-6)，19.3(C-11)，19.1(C-2)。
表明所得化合物結構正確。
實施例2、天葵子素的制備天葵子素可以由冬凌草甲素進行制備合成，反應方程式如下 將1.2克冬凌草甲素與350毫克SOCl2在CH2Cl2中反應，除去溶劑，干燥后得到鹵代混合物；然后將鹵代混合物與900毫克LiAlH4在四氫呋喃中回流反應1小時，純化得到中間體I(式IV)；中間體I在酸性條件下加熱反應2小時打開氧橋，純化后得到300毫克中間體II(式V)。
將384mg KMnO4與260mg芐基三乙基氯化銨(Ben-zyltriethylammoniumchloride)懸浮于CH2Cl2中，在0℃下通入氬氣，然后在40min內(nèi)滴加完溶有該中間體的CH2Cl2溶液10ml(30mg/ml)，在室溫下攪拌反應21h，然后加入3％NaOH水溶液15mL，再在室溫下攪拌6h，反應液用硅藻土過濾，再用乙醚洗滌，減壓回收濾除，所得殘留物在水與乙醚中分配，分取乙醚層，然后用無水Na2SO4干燥，減壓下濃縮，得無色固體物經(jīng)硅膠柱層析分離得到天葵子素(吳繼洲，阮漢利，姚念環(huán).中草藥.2000，31(1)8～10)。
天葵子素(Semiadoxoin)為白色針狀結晶(丙酮)，mp 185℃，結構如式III；HRFABMS m/z[M-H]+321.5047(calcd for C20H34O3，321.5058)；IR(KBr)νmax3000～2830cm-1；
1H NMR(丙酮，500MHz)δ4.56(1H，d，J＝12.5，H-20a)，4.32(1H，d，J＝12.5，H-20b)，4.15(2H，d，J＝12.5，H-17)，2.18(1H，m，H-1a)，2.10(1H，m，H-13)，1.86(1H，m，H-11a)，1.82(1H，m，H-7a)，1.71(1H，m，H-12a)，1.71(1H，m，H-15a)，1.65(1H，m，H-14a)，1.63(1H，m，H-7b)，1.62(1H，m，H-2a)，1.62(1H，m，H-11b)，1.62(1H，m，H-14b)，1.58(1H，m，H-6a)，1.55(1H，m，H-15b)，1.50(1H，m，H-12b)，1.46(1H，m，H-6b)，1.44(1H，m，H-3a)，1.40(1H，m，H-2b)，1.23(1H，d，J＝8.5，H-9)，1.22(1H，m，H-3b)，1.04(1H，d，J＝11，H-5)，0.88(3H，s，H-19)，0.83(3H，s，H-18)，0.72(1H，td，H-1b)；13CNMR(丙酮，125MHz)，81.5(C-16)，66.3(C-17)，63.4(C-20)，6.6(C-5)，57.1(C-9)，54.2(C-15)，46.3(C-13)，45.0(C-8)，41.9(C-14)，42.5(C-3)，41.4(C-4)，41.0(C-10)，38.2(C-7)，38.1(C-1)，33.5(C-18)，26.8(C-12)，22.2(C-19)，21.0(C-6)，19.1(C-11)，18.7(C-2)。
表明所得化合物結構正確。
天葵子素A水解也能得到天葵子素，方程式如下 取天葵子素A 20mg，加入到0.5mol/L NaOH溶液中，加熱到60℃進行10min水解反應，也可以得到天葵子素(Semiadoxoin)8.3mg。
實施例3、其他衍生物的制備以天葵子素為反應物，進行各種衍生化反應，可以得到本發(fā)明的貝殼杉烷型二萜化合物 1、天葵子素氯代物的制備天葵子素與HCl在盧卡斯試劑(濃鹽酸和無水氯化鋅配成的試劑)，20℃下反應3min，得到其氯代物，反應式如下
該氯代物為淡黃色粉末，其熔點為189℃～191℃；1H NMR(丙酮，500MHz)δ1.36(2H，m，H-1)，1.44(2H，m，H-2)，1.38(2H，m，H-13)，1.39(1H，d，H-5)，1.40(2H，m，H-6)，34(2H，m，H-7)，1.30(1H，m，H-9)，1.71(2H，m，H-11)，1.61(2H，m，H-12)，1.80(1H，m，H-13)，1.63(2H，m，H-14)，1.62(2H，m，H-15)，3.58(2H，d，H-17)，1.11(3H，s，H-18)，1.12(3H，s，H-19)，3.30(2H，d，H-20)；13CNMR(丙酮，125MHz)，29.1(C-1)，17.5(C-2)，38.3(C-3)，20.6(C-4)，50.1(C-5)，17.2(C-6)，31.3(C-7)，31.0(C-8)，45.5(C-9)，33.1(C-10)，19.4(C-11)，22.2.(C-12)，41.5(C-13)，32.6(C-14)，32.5(C-15)，60.2(C-16)，54.0(C-17)，25.1(C-18)，25.1(C-19)，49.7(C-20)。
表明所得化合物結構正確。
2、天葵子素羧化物的制備天葵子素與重鉻酸鈉和硫酸水溶液一起加熱進行反應，得到其羧化物，反應方程如下 該羧化物為無色結晶，其熔點為213℃；1H NMR(甲醇，500MHz)δ2.16(2H，m，H-1)，1.44(2H，m，H-2)，1.34(2H，m，H-3)，1.23(1H，d，H-5)，1.36(2H，m，H-6)，1.44(2H，m，H-7)，1.32(1H，m，H-9)，1.43(2H，m，H-11)，1.461(2H，m，H-12)，1.71(1H，m，H-13)，1.53(2H，m，H-14)，1.64(2H，m，H-15)，2.48(2H，d，H-17)，1.16(3H，s，H-18)，1.14(3H，s，H-19)，2.15(2H，d，H-20)；13CNMR(甲醇，125MHz)，31.4(C-1)，18.1(C-2)，38.5(C-3)，26.6(C-4)，52.6(C-5)，17.7(C-6)，32.0(C-7)，34.3(C-8)，34.1(C-9)，25.1(C-10)，20.4(C-11)，24.9.(C-12)，35.8(C-13)，34.7(C-14)，35.9(C-15)，43.0(C-16)，36.8(C-17)，25.3(C-18)，25.2(C-19)，47.9(C-20)，177.0(C-1′)，177.3(C-1″)。
表明所得化合物結構正確。
3、酯化物的制備將天葵子素與桂皮酸、醋酸、阿魏酸等分別一起加熱進行酯化反應，可以得到其相應的酯化物天葵素桂皮酸酯、天葵子素醋酸酯、天葵素阿魏酸酯，反應如下
天葵素桂皮酸酯為無色結晶；1H NMR(丙酮，500MHz)δ7.64(1H，d，H-7′)，7.66(1H，H-7″)，7.30(1H，H-6′)，7.30(1H，H-6″)，7.31(1H，H-2′)，7.30(1H，H-2″)，7.21(1H，H-3′)，7.21(1H，H-3″)，7.21(1H，H-5′)，7.21(1H，H-5″)，6.39(1H，，H-8′)，6.39(1H，H-8″)，4.76(1H，d，J＝12.5，H-20a)，4.53(1H，d，J＝12.5，H-20b)，4.32(2H，d，J＝12.5，H-17)，2.21(1H，m，H-1a)，2.09(1H，m，H-13)，1.83(1H，m，H-11a)，1.81(1H，m，H-7a)，1.75(1H，m，H-12a)，1.74(1H，m，H-15a)，1.63(1H，m，H-14a)，1.61(1H，m，H-7b)，1.61(1H，m，H-2a)，1.61(1H，m，H-11b)，1.61(1H，m，H-14b)，1.57(1H，m，H-6a)，1.55(1H，m，H-15b)，1.53(1H，m，H-12b)，1.42(1H，m，H-6b)，1.42(1H，m，H-3a)，1.40(1H，m，H-2b)，1.22(1H，d，J＝8.5，H-9)，1.19(1H，m，H-3b)，1.02(1H，d，J＝11，H-5)，0.88(3H，s，H-19)，0.89(3H，s，H-18)，0.72(1H，td，H-1b)；13CNMR(丙酮，125MHz)，δ165.0(C-9′)，165.1(C-9″)，127.1(C-4′)，127.2(C-4″)，128.4(C-3′)，128.2(C-3″)，142.8(C-7′)，142.8(C-7″)，134.9(C-1′)，134.2(C-1″)，126.2(C-6′)，126.4(C-6″)，126.9(C-2′)，126.3(C-2″)，117.9(C-8′)，117.8(C-8″)，128.4(C-5′)，128.5(C-5″)，81(C-16)，68.2(C-17)，63.2(C-20)，56.6(C-5)，56.2(C-9)，55.6(C-15)，45.9(C-13)，45.7(C-8)，42.3(C-14)，42.9(C-3)，42.1(C-4)，41.4(C-10)，38.3(C-7)，36.8(C-1)，32.5(C-18)，26.8(C-12)，22.2(C-19)，21.9(C-6)，19.7(C-11)，19.5(C-2)。
表明所得化合物結構正確。
天葵子素醋酸酯為無色針狀結晶(甲醇)；1H NMR(甲醇，500MHz)δ4.00(1H，d，J＝12.5，H-20a)，4.02(1H，d，J＝12.5，H-20b)，4.19(2H，d，J＝12.5，H-17)，2.02(1H，m，H-1a)，2.03(1H，m，H-13)，1.77(1H，m，H-11a)，1.76(1H，m，H-7a)，1.68(1H，m，H-12a)，1.51(1H，m，H-15a)，1.55(1H，m，H-14a)，1.36(1H，m，H-7b)，1.44(1H，m，H-2a)，1.40(1H，m，H-11b)，1.40(1H，m，H-14b)，1.36(2H，m，H-6)，1.54(1H，m，H-15b)，1.40(1H，m，H-12b)，1.44(1H，m，H-3a)，1.40(1H，m，H-2b)，1.39(1H，d，J＝8.5，H-9)，1.36(1H，m，H-3b)，1.36(1H，d，J＝11，H-5)，1.08(3H，s，H-19)，1.03(3H，s，H-18)，0.72(1H，td，H-1b)，2.01(1H.s，H-1′)，2.03(2H.s，H-1″)；13CNMR(丙酮，125MHz)171.0(C-1′)，171.1(C-1″)，，81.5(C-16)，66.3(C-17)，63.4(C-20)，6.6(C-5)，57.1(C-9)，54.2(C-15)，46.3(C-13)，45.0(C-8)，41.9(C-14)，42.5(C-3)，41.4(C-4)，41.0(C-10)，38.2(C-7)，38.1(C-1)，33.5(C-18)，26.8(C-12)，22.2(C-19)，21.0(C-6)，19.1(C-11)，18.7(C-2)，17.2(C-2′)，17.4(C-2″)。
表明所得化合物結構正確。
天葵素阿魏酸酯為無色結晶；1H NMR(丙酮，500MHz)δ7.64(1H，d，J＝16，H-7′)，7.66(1H，d，J＝16，H-7″)，6.64(1H，d，J＝3，H-6′)，6.63(1H，d，J＝3，H-6″)，，6.69(1H，d，J＝8，H-2′)，6.67(1H，d，J＝8，H-2″)，6.57(1H，d，J＝8，H-3′)，6.59(1H，d，J＝8，H-3″)6.39(1H，d，J＝16，H-8′)，6.39(1H，d，J＝16，H-8″)，4.76(1H，d，J＝12.5，H-20a)，4.53(1H，d，J＝12.5，H-20b)，4.32(2H，d，J＝12.5，H-17)，2.21(1H，m，H-1a)，2.09(1H，m，H-13)，1.83(1H，m，H-11a)，1.81(1H，m，H-7a)，1.75(1H，m，H-12a)，1.74(1H，m，H-15a)，1.63(1H，m，H-14a)，1.61(1H，m，H-7b)，1.61(1H，m，H-2a)，1.61(1H，m，H-11b)，1.61(1H，m，H-14b)，1.57(1H，m，H-6a)，1.55(1H，m，H-15b)，1.53(1H，m，H-12b)，1.42(1H，m，H-6b)，1.42(1H，m，H-3a)，1.40(1H，m，H-2b)，1.22(1H，d，J＝8.5，H-9)，1.19(1H，m，H-3b)，1.02(1H，d，J＝11，H-5)，0.88(3H，s，H-19)，0.89(3H，s，H-18)，0.72(1H，td，H-1b)；13CNMR(丙酮，125MHz)，δ166.7(C-9′)，170.0(C-9″)，142.5(C-4′)，148.2(C-4″)，116.2(C-3′)，116.2(C-3″)，142.4(C-7′)，143.3(C-7″)，128.3(C-1′)，127.4(C-1″)，113.7(C-6′)，112.4(C-6″)，119.9(C-2′)，119.3(C-2″)，117.1(C-8′)，117.3(C-8″)，149.6(C-5′)，148.3(C-5″)，81(C-16)，68.2(C-17)，63.2(C-20)，56.6(C-5)，56.2(C-9)，55.6(C-15)，45.9(C-13)，45.7(C-8)，42.3(C-14)，42.9(C-3)，42.1(C-4)，41.4(C-10)，38.3(C-7)，36.8(C-1)，32.5(C-18)，26.8(C-12)，22.2(C-19)，21.9(C-6)，19.7(C-11)，19.5(C-2)。
表明所得化合物結構正確。
實施例4、本發(fā)明貝殼杉烷型二萜化合物抗癌活性一、實驗細胞人肝癌細胞株Bel7402，人胃癌細胞株BGC823，人宮頸癌細胞株Hela，人急性髓性白血病細胞株HL60，人乳腺癌細胞株MCF7，均購于北京協(xié)和藥物研究所。
將上述細胞株培養(yǎng)于添加10％滅活新生小牛血清的RPMI1640完全培養(yǎng)液中，培養(yǎng)液中添加100IU/mL青霉素和100μg/mL鏈霉素及10mM HEPES，并置于37℃，5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。實驗用細胞均處于指數(shù)生長期。
二、實驗藥物本發(fā)明7種貝殼杉烷型二萜化合物天葵子素A、天葵子素、天葵子素氯代物、天葵子素羧化物、天葵子素桂皮酸酯、天葵子素乙酸酯、天葵子素阿魏酸酯；并以紫杉醇作為陽性對照藥物。以培養(yǎng)基配制濃度為10nM-100μM的藥物溶液。
三、細胞抗癌細胞活性測定采用MTT法進行測定(1)貼壁細胞按20000cells/mL，懸浮細胞按40000cells/mL密度接種于96孔板，180μL/孔，預培養(yǎng)24小時；(2)每孔加藥物溶液20μL，每個藥物濃度3次重復，繼續(xù)在培養(yǎng)箱中分別培養(yǎng)24小時、48小時及72小時；(3)細胞培養(yǎng)結束后，取出培養(yǎng)板，每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，繼續(xù)在37℃，5％ CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4小時，棄去培養(yǎng)孔中液體，空氣自然干燥；(4)每孔加入200μL酸性異戊醇(200μL異戊醇加入0.05M HCl)，于平板震蕩器上震蕩30分鐘。570nm酶聯(lián)免疫檢測儀測定吸光值。
四、實驗結果實驗測得各種藥物對5種癌細胞的IC50值如表1所示。
表1各種藥物對5種癌細胞的IC50值(單位mol/L)

表1數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明7種貝殼杉烷型二萜化合物均具有不同程度的抗癌細胞的細胞毒活性，且對于一些癌細胞的細胞毒活性強于紫杉醇，可以用于癌癥的治療。
權利要求
1.貝殼杉烷型二萜化合物，具有如通式I所示結構， (式I)其中，R1為氫原子、鹵原子、甲基、乙基、醇基、巰基、羧基、醇代烷基、羧代烷基、甲酯基、乙酯基或肉桂酰酯基；R2為氫原子、鹵原子、甲基、乙基、醇基、巰基、羧基、烷氧基、羧代烷基、甲酯基、乙酯基、或肉桂酰酯基；R3為氫原子、鹵原子、甲基、乙基、醇基、巰基、羧基、烷氧基、烷巰基、甲酯基、乙酯基、或肉桂酰酯基。
2.根據(jù)權利要求1所述的貝殼杉烷型二萜化合物，其特征在于所述R1、R2為甲酯基、乙酯基或肉桂酰酯基，R3為醇基、巰基、羧基、烷氧基或烷巰基。
3.根據(jù)權利要求2所述的貝殼杉烷型二萜化合物，其特征在于所述R1、R2為肉桂酰酯基，R3為醇基或巰基。
4.根據(jù)權利要求3所述的貝殼杉烷型二萜化合物，其特征在于所述R1、R2為咖啡酰酯基、3，4，5-三羥基肉桂酰酯基或阿魏酰酯基。
5.根據(jù)權利要求1所述的貝殼杉烷型二萜化合物，其特征在于所述貝殼杉烷型二萜化合物為式II化合物 (式II)。
6.權利要求1所述貝殼杉烷型二萜化合物的制備方法，是將結構如式III的天葵子素進行鹵代、烷基化、羧化或酯化反應，得到所述貝殼杉烷型二萜化合物 (式III)。
7.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述天葵子素是采用如下方法得到的冬凌草甲素與SOCl2在CH2Cl2中反應，除去溶劑，干燥后得到鹵代混合物；然后鹵代混合物與LiAlH4在四氫呋喃中反應，純化得到式IV的中間體I；將中間體I在酸性條件下加熱反應打開氧橋，純化后得到式V的中間體II；然后，將所述中間體II與芐基三乙基氯化銨在氧化條件下反應，經(jīng)堿處理后得到所述天葵子素 (式IV) (式V)。
8.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述天葵子素是采用如下方法得到將式II化合物在堿性條件下水解后得到所述天葵子素。
9.根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于所述式II化合物按如下過程提取得到將天葵子根莖用乙醇回流提取，然后依次用石油醚、乙酸乙酯、和正丁醇萃?。粚⒁宜嵋阴ポ腿∥锝?jīng)硅膠柱層析，洗脫產(chǎn)物再經(jīng)羥丙基葡聚糖凝膠純化，得到式II化合物。
10.以權利要求1所述貝殼杉烷型二萜化合物為活性成分的抗癌藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了貝殼杉烷型二萜化合物及其制備方法與應用。本發(fā)明所提供的貝殼杉烷型二萜化合物，具有如通式I所示結構，其中，R
文檔編號C07C35/06GK1900046SQ200510085070
公開日2007年1月24日 申請日期2005年7月20日 優(yōu)先權日2005年7月20日
發(fā)明者屠鵬飛, 牛鋒, 姜勇, 常海濤, 薛璟 申請人:北京華醫(yī)神農(nóng)醫(yī)藥科技有限公司