專利名稱：超細(xì)l－肉堿、其制備方法、含有它的組合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是申請日為2000年9月5日的中國專利申請00812109.5的分案申請，原申請的發(fā)明名稱為“超細(xì)L-肉堿、其制備方法、含有它的組合物及其使用方法”。
本申請要求1999年9月3日提交的美國臨時(shí)申請60/152,240及1999年10月8日提交的美國臨時(shí)申請60/158,245的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種超細(xì)的L-肉堿及其鹽類。具體的，本發(fā)明涉及以超細(xì)顆粒形式存在的L-肉堿及其鹽類。該超細(xì)L-肉堿能夠與其他原料的細(xì)微顆粒均勻混合而保持其本身離散的形態(tài)。該超細(xì)L-肉堿的整體細(xì)度使它可與油基原料理想地混合，而油基原料原本是不易與常規(guī)尺寸的肉堿完全混合的。由于其細(xì)微原料總表面積的增加，本發(fā)明超細(xì)L-肉堿的整體細(xì)度也促進(jìn)其在腸內(nèi)的快速吸收。本發(fā)明還涉及制備這種超細(xì)L-肉堿及其鹽類的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含此種超細(xì)L-肉堿及其鹽類的組合物。此外，本發(fā)明還涉及此種超細(xì)L-肉堿及其鹽類的使用方法。
背景說明眾所周知，L-肉堿有很多用途。具體地說，L-肉堿的口服給藥顯示出對治療心血管疾病的積極的療效。L-肉堿及其鹽還作為食物增補(bǔ)劑使用，尤其用于促進(jìn)脂肪的代謝。
但是，人們希望提高L-肉堿及其公知的鹽的生物利用度。同樣人們希望制備含有L-肉堿及一種或多種不與大尺寸L-肉堿混合的其他組分諸如油基原料的組合物。進(jìn)一步的，人們還希望降低L-肉堿的吸濕性。
因此，人們?nèi)匀恍枰诜o藥時(shí)生物利用度提高的L-肉堿及其鹽的形式。同樣人們?nèi)孕枰@樣形式的L-肉堿及其鹽類它們可與不與大尺寸L-肉堿混合的其他組分如油基原料輕易制成制劑。同樣人們還需要顯示降低的吸濕性的L-肉堿及其鹽類的形式。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新形式的L-肉堿及其鹽類，其口服給藥時(shí)生物利用度得到了提高。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新形式的L-肉堿及其鹽類，它可以和不與大尺寸L-肉堿混合的其他組分如油基原料輕易地制成制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新形式的L-肉堿及其鹽類，其具有降低的吸濕性。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新的制備所述L-肉堿的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有所述L-肉堿的新的組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述L-肉堿的新的使用方法。
在以下的詳細(xì)說明中，上述發(fā)明目的及其他發(fā)明目的將變得顯而易見。這些發(fā)明目的通過發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)而得以實(shí)現(xiàn)，即，以超細(xì)顆粒形式存在的L-肉堿及其鹽類在口服給藥時(shí)顯示出高的生物利用度。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)所述L-肉堿可以很方便地與油基原料制成制劑。同時(shí)發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)所述L-肉堿具有降低的吸濕性。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了超細(xì)L-肉堿及其鹽類。縱觀本文，術(shù)語L-肉堿及其鹽類不僅包括L-肉堿本身，還包括L-肉堿的鹽類、烷?；鵏-肉堿、以及烷?；鵏-肉堿的鹽類。適宜的L-肉堿的鹽包括L-肉堿鹽酸鹽、L-肉堿氫溴酸鹽、L-肉堿乳清酸鹽、L-肉堿酸式天冬氨酸鹽、L-肉堿酸式磷酸鹽、L-肉堿富馬酸鹽、L-肉堿乳酸鹽、L-肉堿馬來酸鹽、L-肉堿酸式馬來酸鹽、L-肉堿酸式草酸鹽、L-肉堿酸式硫酸鹽、L-肉堿葡萄糖磷酸鹽、L-肉堿酒石酸鹽、L-肉堿酸式酒石酸鹽、L-肉堿碘酸鹽、L-肉堿天冬氨酸鹽、L-肉堿檸檬酸鹽、L-肉堿酸式檸檬酸鹽、L-肉堿酸式富馬酸鹽、L-肉堿甘油磷酸鹽、L-肉堿粘酸鹽、L-肉堿乳清酸鹽、L-肉堿草酸鹽、L-肉堿硫酸鹽、L-肉堿三氯乙酸鹽、L-肉堿三氟乙酸鹽、L-肉堿甲磺酸鹽、L-肉堿雙羥萘酸鹽以及L-肉堿酸式雙羥萘酸鹽。
適宜的烷?；鵏-肉堿包括C2-8烷酰基L-肉堿。尤其是乙?；?、丁?；?、異丁?；?、戊?；?、異戊酰基以及更優(yōu)選的丙?；鵏-肉堿。
適宜的烷?；鵏-肉堿的鹽包括C2-8烷?；鵏-肉堿鹽酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿氫溴酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿乳清酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式天冬氨酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式磷酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿富馬酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿乳酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿馬來酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿酸式馬來酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式草酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿酸式硫酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿葡萄糖磷酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酒石酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式酒石酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿碘酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿天冬氨酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿檸檬酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式檸檬酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式富馬酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿甘油磷酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿粘酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿乳清酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿草酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿硫酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿三氯乙酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿三氟乙酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿甲磺酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿雙羥萘酸鹽以及C2-8烷?；鵏-肉堿酸式雙羥萘酸鹽。
因此，本發(fā)明不僅提供了L-肉堿的超細(xì)顆粒，還提供了L-肉堿的鹽的超細(xì)顆粒。本發(fā)明同時(shí)提供由L-肉堿的超細(xì)顆粒和一種或多種L-肉堿的鹽的超細(xì)顆粒組成的混合物，同樣還提供由兩種或兩種以上L-肉堿的鹽的超細(xì)顆粒組成的混合物。
本發(fā)明的超細(xì)L-肉堿及其鹽類的顆粒足夠的細(xì)微，以致基本上全部通過一個(gè)100美國標(biāo)準(zhǔn)化局(USBS)目篩。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的超細(xì)L-肉堿及其鹽類的顆粒足夠細(xì)微，可以基本全部通過一個(gè)150 USBS目篩。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的超細(xì)L-肉堿及其鹽類具有足夠細(xì)微的顆粒其基本上全部通過一個(gè)200 USBS目篩。
本發(fā)明的超細(xì)L-肉堿及其鹽類可以通過減小常規(guī)L-肉堿及其鹽類的大小然后經(jīng)篩分篩選大小合適的顆粒而得到。目前，L-肉堿及其鹽類可以依據(jù)美國專利4,254,053、4,602,039和5,412,113以及歐洲專利申請EP-A-0150688中描述的方法方便的制得，這些文獻(xiàn)在這里并入作為本發(fā)明的參考資料。這些方法通常得到的L-肉堿的尺寸使10％以上重量的L-肉堿被截留在50目的篩網(wǎng)上；40％以上重量的L-肉堿被截留在100目的篩網(wǎng)上。本發(fā)明的超細(xì)L-肉堿可通過減小這樣的L-肉堿的尺寸而制得?？梢酝ㄟ^任一種合適的工藝來達(dá)到使尺寸變小的目的，比如粉碎、研磨等等。減小尺寸的方法眾所周知而且也記載在Kirk-Othmer所著的《Encyclopedia of Chemical Technology》第四版，Wiley，New York，第22卷，第279-296頁中，將此書作為本發(fā)明的參考資料之一并入本文。
當(dāng)將由普通方法制得的L-肉堿經(jīng)過減小尺寸的操作后，可以通過對尺寸減小后的L-肉堿進(jìn)行篩分而選擇本發(fā)明的超細(xì)L-肉堿。篩分是一種公知的用于選擇具有某一特定尺寸的物料的工藝，這種方法在Kirk-Othmer所著的《Encyclopedia of Chemical Technology》第四版，Wiley，New York，第22卷，第256-278頁中有詳細(xì)的描述，此書在此并入本文作參考。選擇能通過100 USBS目篩，優(yōu)選150 USBS目篩，更優(yōu)選200 USBS目篩的物料而獲得本發(fā)明的超細(xì)L-肉堿。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有超細(xì)L-肉堿與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的組合物。適宜的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體在Remington’sPharmaceutical Sciences Handbook，Mack Publishing中有詳細(xì)的記載。此書在此并入本文作參考。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體是一種油基物質(zhì)，比如包括但不限于維生素E的合成或天然的油基維生素；例如但不限于大豆油、橄欖油、棕櫚油或玉米油的從任一種子或者蔬菜中提煉的油料；以及可以預(yù)先溶解、懸浮或者混合在上述一種或多種油料中的任一營養(yǎng)物質(zhì)。
基于該組合物的總重量，此組合物中超細(xì)L-肉堿適宜的含量為重量計(jì)10-99％，優(yōu)選25-95％，更優(yōu)選的是50-90％。此組合物可制成軟明膠膠囊、粉劑、丸劑、片劑等形式的制劑。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，此組合物制成明膠膠囊、預(yù)混劑、囊劑、可復(fù)配的運(yùn)動(dòng)飲料混合劑。
此組合物可進(jìn)一步包含任一種所知的能與L-肉堿或其鹽類相組合的附加活性成分如羥基檸檬酸、輔酶Q10、吡啶甲酸鉻、γ-亞麻酸、白藜蘆醇、ω3酸、抗氧化劑、維生素等等。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了處置、治療或預(yù)防的方法，該方法包括給需要此處置、治療、或預(yù)防的對象口服有效量的本發(fā)明的超細(xì)L-肉堿或其鹽。本發(fā)明的超細(xì)L-肉堿可在其中使用的處置、治療和/或預(yù)防方法在美國專利Nos.4,474,812和5,861,434中有詳細(xì)描述，此文獻(xiàn)亦并入本文作參考。
本發(fā)明的組合物的最低活性物質(zhì)含量是57％；且在含于軟明膠膠囊、預(yù)混物、囊劑和可復(fù)配的運(yùn)動(dòng)飲料混合物中的組合制劑中，能夠延長保存期。加工者(將本發(fā)明超細(xì)L-肉堿轉(zhuǎn)化為成品的人或?qū)嶓w)能在地理位置遙遠(yuǎn)的銷售市場上獲得成功，就是因?yàn)楦稍锂a(chǎn)品運(yùn)輸?shù)戒N售地的費(fèi)用和倉儲的費(fèi)用低廉，然后在當(dāng)?shù)貜?fù)配，即為加工者削減了成本、制造了商機(jī)。
還有其他方面的益處。因?yàn)楸景l(fā)明的超細(xì)L-肉堿及其鹽類或許是制備組合物制劑(比如L-肉堿和輔酶Q10)的最佳L-肉堿來源，由于顆粒大小相似。
超細(xì)L-肉堿富馬酸鹽和本發(fā)明的化合物被發(fā)現(xiàn)具有通過線粒體途徑的較高生物利用度。經(jīng)比較其與常規(guī)尺寸的L-肉堿酒石酸鹽在達(dá)到相同的人體血漿濃度時(shí)各自需要的相同預(yù)給藥量而證實(shí)了這個(gè)結(jié)果。加工者因此能夠使用減少的活性藥團(tuán)來達(dá)到目標(biāo)劑量，即功效節(jié)省了成本。總的來說，消費(fèi)者基于純的重量/體積(W/V)基準(zhǔn)購買了營養(yǎng)物質(zhì)。而商家添加的活性物重量越多，其產(chǎn)品質(zhì)量也被認(rèn)為越高。
本發(fā)明的化合物可經(jīng)“BSE”安全認(rèn)證，因?yàn)樗缓瑒?dòng)物產(chǎn)品，而且是以化學(xué)合成為基礎(chǔ)的。由于酒石酸鹽是生物發(fā)酵物質(zhì)(bioferm)，因此避免了潛在的健康威脅和不必要的未知生物體的消耗?！皣H食品銷售組織”、綠色和平組織和其他的組織都發(fā)布了關(guān)于BSE的將來危險(xiǎn)的文章。消費(fèi)者對這種危險(xiǎn)增加了警惕性。
本發(fā)明的化合物不象酒石酸鹽那樣，需要再加工(再制粒、再調(diào)整)。這樣降低了生產(chǎn)成本、人力、環(huán)境接觸。如果加工者不對酒石酸鹽進(jìn)行再加工，用酒石酸鹽制得的片劑不能在明膠膠囊內(nèi)或貨架上較好的保質(zhì)。
細(xì)微顆粒(200目)和親水性和或疏水性二氧化硅包衣提供優(yōu)異的混合和含量均勻性，尤其適于使用其他細(xì)微顆粒成分比如吡啶甲酸鉻和輔酶Q10的制劑，而且由于其固有的低吸濕性使得其保質(zhì)期延長。器具(沖頭)和壓制在理論上比使用酒石酸鹽時(shí)在更低溫下操作，因?yàn)槠渲械亩趸柙黾恿藵櫥?，這將節(jié)省昂貴的停工費(fèi)用，從而節(jié)省了成本。
本發(fā)明的超細(xì)L-肉堿特別適用于保證健康和均衡飲食的食物補(bǔ)充劑。它同樣也可作為輔因子用于體重的控制及作為食物補(bǔ)充劑用于運(yùn)動(dòng)營養(yǎng)、素食營養(yǎng)、動(dòng)物營養(yǎng)。同樣它也可用于獸醫(yī)學(xué)營養(yǎng)。
本發(fā)明的其他特點(diǎn)將在以下的公開的示范性的實(shí)施方式中得到清楚的說明。這些實(shí)施方式用于詳細(xì)說明本發(fā)明，但是不能理解為本發(fā)明僅限于這些實(shí)施方式。
實(shí)施例在以下的實(shí)施例中，貫穿說明書的始終，所有份數(shù)和百分比都以重量計(jì)、所有的溫度是指攝氏溫度，除非另外有明確的說明。當(dāng)報(bào)道分散劑或者溶液的固體含量時(shí)，它表示基于分散劑或者溶液各自的總重量的固體重量。當(dāng)說明分子量時(shí)，它是指由供貨商提供的已鑒定的產(chǎn)品的分子量范圍。通常認(rèn)為它是重均分子量。
實(shí)施例1將L-肉堿富馬酸鹽研磨成一種總體顆粒大小，使之能最低程度地通過100號USBS目篩。迄今為止，用于評價(jià)本發(fā)明效果的顆粒實(shí)際上已研磨得能通過150-200目，而且有非常優(yōu)異的效果。然后將顆粒同食品級的親水性和/或疏水性的熱解法二氧化硅或沉淀的二氧化硅混合，這些類型的二氧化硅可以從Degussa公司購得，這些二氧化硅的總表面積為每克190-475平方米，搖實(shí)密度為每升80-275克。
如此制備的超細(xì)L-肉堿富馬酸鹽具有如下的分析性質(zhì)描述白色結(jié)晶狀粉末分析58.0％±2％肉堿41.5％±1％富馬酸含水量≤1％(Karl Fischer)比旋光[α]D20＝17.5°±1°(1％水溶液)pH3.0到4.0(1％水溶液)溶解度水中5g/100ml網(wǎng)目大小通過150目，用食品級熱解法二氧化硅調(diào)整。
毒性LD50(口服)＞8,000mg/kg(大鼠)顯然，根據(jù)上述內(nèi)容的教導(dǎo)，大量的針對本發(fā)明的修改和改變是可能的。因此應(yīng)當(dāng)這樣理解在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，本發(fā)明可采用在說明書中詳細(xì)描述的方法之外的方法來實(shí)施。
上文提及的所有專利和相關(guān)文獻(xiàn)全文在此并入作參考，就象全文在此闡述過一樣。
此申請基于在1999年9月3日提交的美國臨時(shí)申請60/152,240和1999年10月8日提交的美國臨時(shí)申請60/158,245，這兩件美國臨時(shí)申請全文并入本文作參考。
權(quán)利要求
1.一種L-肉堿，具有的顆粒大小使它能基本上通過100USBS目篩。
2.權(quán)利要求1的L-肉堿，選自下組L-肉堿、L-肉堿的鹽類、烷?；鵏-肉堿和烷?；鵏-肉堿的鹽類。
3.權(quán)利要求1的L-肉堿，選自下組L-肉堿鹽酸鹽、L-肉堿氫溴酸鹽、L-肉堿乳清酸鹽、L-肉堿酸式天冬氨酸鹽、L-肉堿酸式磷酸鹽、L-肉堿富馬酸鹽、L-肉堿乳酸鹽、L-肉堿馬來酸鹽、L-肉堿酸式馬來酸鹽、L-肉堿酸式草酸鹽、L-肉堿酸式硫酸鹽、L-肉堿葡萄糖磷酸鹽、L-肉堿酒石酸鹽、L-肉堿酸式酒石酸鹽、L-肉堿碘酸鹽、L-肉堿天冬氨酸鹽、L-肉堿檸檬酸鹽、L-肉堿酸式檸檬酸鹽、L-肉堿酸式富馬酸鹽、L-肉堿甘油磷酸鹽、L-肉堿粘酸鹽、L-肉堿乳清酸鹽、L-肉堿草酸鹽、L-肉堿硫酸鹽、L-肉堿三氯乙酸鹽、L-肉堿三氟乙酸鹽、L-肉堿甲磺酸鹽、L-肉堿雙羥萘酸鹽、L-肉堿酸式雙羥萘酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿、C2-8烷?；鵏-肉堿鹽酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿氫溴酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿乳清酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式天冬氨酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式磷酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿富馬酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿乳酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿馬來酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式馬來酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿酸式草酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式硫酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿葡萄糖磷酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酒石酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式酒石酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿碘酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿天冬氨酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿檸檬酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式檸檬酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿富馬酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿甘油磷酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿粘酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿乳清酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿草酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿硫酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿三氯乙酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿三氟乙酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿甲磺酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿雙羥萘酸鹽和C2-8烷?；鵏-肉堿酸式雙羥萘酸鹽。
4.一種制備具有一定顆粒大小而使其能基本通過100 USBS目篩的L-肉堿的方法，包括(1)將所具有的顆粒大小使其不能通過100 USBS目篩的L-肉堿進(jìn)行減小顆粒大小的操作，以得到顆粒大小減小的L-肉堿；和(2)將上述顆粒大小減小的L-肉堿用100 USBS目篩篩分，選出能通過此100USBS目篩的部分。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述L-肉堿選自下組L-肉堿、L-肉堿的鹽類、烷?；鵏-肉堿、烷?；鵏-肉堿的鹽類。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述L-肉堿選自下組L-肉堿鹽酸鹽、L-肉堿氫溴酸鹽、L-肉堿乳清酸鹽、L-肉堿酸式天冬氨酸鹽、L-肉堿酸式磷酸鹽、L-肉堿富馬酸鹽、L-肉堿乳酸鹽、L-肉堿馬來酸鹽、L-肉堿酸式馬來酸鹽、L-肉堿酸式草酸鹽、L-肉堿酸式硫酸鹽、L-肉堿葡萄糖磷酸鹽、L-肉堿酒石酸鹽、L-肉堿酸式酒石酸鹽、L-肉堿碘酸鹽、L-肉堿天冬氨酸鹽、L-肉堿檸檬酸鹽、L-肉堿酸式檸檬酸鹽、L-肉堿酸式富馬酸鹽、L-肉堿甘油磷酸鹽、L-肉堿粘酸鹽、L-肉堿乳清酸鹽、L-肉堿草酸鹽、L-肉堿硫酸鹽、L-肉堿三氯乙酸鹽、L-肉堿三氟乙酸鹽、L-肉堿甲磺酸鹽、L-肉堿雙羥萘酸鹽、L-肉堿酸式雙羥萘酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿、C2-8烷?；鵏-肉堿鹽酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿氫溴酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿乳清酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式天冬氨酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式磷酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿富馬酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿乳酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿馬來酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式馬來酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式草酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式硫酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿葡萄糖磷酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿酒石酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式酒石酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿碘酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿天冬氨酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿檸檬酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式檸檬酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿富馬酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿甘油磷酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿粘酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿乳清酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿草酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿硫酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿三氯乙酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿三氟乙酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿甲磺酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿雙羥萘酸鹽和C2-8烷?；鵏-肉堿酸式雙羥萘酸鹽。
7.一種組合物，包括(A)一種具有一定顆粒大小使得其基本能通過100 USBS目篩的L-肉堿；和(B)一種藥學(xué)可接受的賦形劑或載體。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述L-肉堿選自下組L-肉堿、L-肉堿的鹽類，烷酰基L-肉堿、和烷?；鵏-肉堿的鹽類。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述L-肉堿選自下組L-肉堿鹽酸鹽、L-肉堿氫溴酸鹽、L-肉堿乳清酸鹽、L-肉堿酸式天冬氨酸鹽、L-肉堿酸式磷酸鹽、L-肉堿富馬酸鹽、L-肉堿乳酸鹽、L-肉堿馬來酸鹽、L-肉堿酸式馬來酸鹽、L-肉堿酸式草酸鹽、L-肉堿酸式硫酸鹽、L-肉堿葡萄糖磷酸鹽、L-肉堿酒石酸鹽、L-肉堿酸式酒石酸鹽、L-肉堿碘酸鹽、L-肉堿冬氨酸鹽、L-肉堿檸檬酸鹽、L-肉堿酸式檸檬酸鹽、L-肉堿酸式富馬酸鹽、L-肉堿甘油磷酸鹽、L-肉堿粘酸鹽、L-肉堿乳清酸鹽、L-肉堿草酸鹽、L-肉堿硫酸鹽、L-肉堿三氯乙酸鹽、L-肉堿三氟乙酸鹽、L-肉堿甲磺酸鹽、L-肉堿雙羥萘酸鹽、L-肉堿酸式雙羥萘酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿、C2-8烷?；鵏-肉堿鹽酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿氫溴酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿乳清酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式天冬氨酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式磷酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿富馬酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿乳酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿馬來酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式馬來酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿酸式草酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式硫酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿葡萄糖磷酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酒石酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿酸式酒石酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿碘酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿天冬氨酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿檸檬酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式檸檬酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿富馬酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿甘油磷酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿粘酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿乳清酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿草酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿硫酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿三氯乙酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿三氟乙酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿甲磺酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿雙羥萘酸鹽和C2-8烷?；鵏-肉堿酸式雙羥萘酸鹽。
10.權(quán)利要求7的組合物，其適用于經(jīng)口攝入。
11.權(quán)利要求7的組合物，其進(jìn)一步包含羥基檸檬酸、輔酶Q10、吡啶甲酸鉻、γ-亞麻酸、白藜蘆醇、ω3酸、抗氧化劑或維生素。
12.權(quán)利要求1所述的L-肉堿用于制備處置、治療或者預(yù)防方法中所用藥物的用途。
13.權(quán)利要求12的用途，其中所述的L-肉堿選自下組L-肉堿、L-肉堿的鹽類、烷?；鵏-肉堿、以及烷?；鵏-肉堿的鹽類。
14.權(quán)利要求12的用途，其中所述的L-肉堿選自下組L-肉堿鹽酸鹽、L-肉堿氫溴酸鹽、L-肉堿乳清酸鹽、L-肉堿酸式天冬氨酸鹽、L-肉堿酸式磷酸鹽、L-肉堿富馬酸鹽、L-肉堿乳酸鹽、L-肉堿馬來酸鹽、L-肉堿酸式馬來酸鹽、L-肉堿酸式草酸鹽、L-肉堿酸式硫酸鹽、L-肉堿葡萄糖磷酸鹽、L-肉堿酒石酸鹽、L-肉堿酸式酒石酸鹽、L-肉堿碘酸鹽、L-肉堿天冬氨酸鹽、L-肉堿檸檬酸鹽、L-肉堿酸式檸檬酸鹽、L-肉堿酸式富馬酸鹽、L-肉堿甘油磷酸鹽、L-肉堿粘酸鹽、L-肉堿乳清酸鹽、L-肉堿草酸鹽、L-肉堿硫酸鹽、L-肉堿三氯乙酸鹽、L-肉堿三氟乙酸鹽、L-肉堿甲磺酸鹽、L-肉堿雙羥萘酸鹽、L-肉堿酸式雙羥萘酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿、C2-8烷?；鵏-肉堿鹽酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿氫溴酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿乳清酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式天冬氨酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式磷酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿富馬酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿乳酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿馬來酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式馬來酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式草酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式硫酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿葡萄糖磷酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酒石酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式酒石酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿碘酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿天冬氨酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿檸檬酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿酸式檸檬酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿富馬酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿甘油磷酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿粘酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿乳清酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿草酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿硫酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿三氯乙酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿三氟乙酸鹽、C2-8烷酰基L-肉堿甲磺酸鹽、C2-8烷?；鵏-肉堿雙羥萘酸鹽和C2-8烷?；鵏-肉堿酸式雙羥萘酸鹽。
全文摘要
一種L－肉堿，其具有的顆粒大小使其基本上能通過100USBS目篩，其有提高的生物利用度、降低的吸濕性、也可以方便地與油性基材料制成制劑。
文檔編號C07C229/00GK1706814SQ200510054769
公開日2005年12月14日 申請日期2000年9月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月3日
發(fā)明者K·哈森 申請人:希格馬托健康科學(xué)股份公司