專利名稱：制備甘油醛丙酮化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備甘油醛丙酮化合物的方法，該方法用氧化劑氧化相應(yīng)的2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇。
這種方法由Ermolenko等的“An expedient one-step preparation of(S)-2，3-O-isopropylidene-glyceraldehyde”，Synlett，2001，1565-1566中已知。Ermolenko等公開了，(S)-甘油醛丙酮化合物可以通過將(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇在二氯甲烷中采用氯鉻酸吡啶鎓(PCC)或重鉻酸吡啶鎓(PDC)來氧化。這種方法的主要缺點(diǎn)是得到的產(chǎn)率非常低(30％)，原因在于形成的副產(chǎn)物很多。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種通過氧化2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇制備甘油醛丙酮化合物的方法，其中，得到較高產(chǎn)率的甘油醛丙酮化合物。
令人驚異地，該目的通過將2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇在惰性堿和式1的TEMPO或TEMPO衍生物的存在下通過有機(jī)N-氯化合物氧化來達(dá)到， 其中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地代表具有1-6個(gè)C原子的烷基，并且其中，R5和R6要么二者都代表H或具有1-6個(gè)C原子的烷氧基，要么一個(gè)代表H，另一個(gè)代表具有1-6個(gè)C原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子烷基羰氧基、具有1-6個(gè)C原子的羰氧基的芳基羰氧基，或具有1-6個(gè)C原子的烷基羰氨基；或者其中，R5和R6一起代表式a-c的縮酮基
其中，R7代表具有1-6個(gè)C原子的烷基，R8和R9各自獨(dú)立地代表H或具有1-6個(gè)C原子的烷基，并且其中，Y代表通式d-f的基團(tuán) 其中，X-代表陰離子。
采用這種方法，達(dá)到了較高產(chǎn)率，并且基本上形成了較少的副產(chǎn)物。另外，本發(fā)明的方法不需要對(duì)環(huán)境有害的氧化劑PCC或PDC。
由EP-B-0775684已知，伯醇和仲醇可以在TEMPO或TEMPO衍生物和堿的存在下通過有機(jī)N-氯化合物氧化成相應(yīng)的醛，并且，該事實(shí)對(duì)特定的一組醇均成立。然而，令人驚異地，在將2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇氧化成甘油醛丙酮化合物上，這種氧化方法特別令人滿意。這是令人驚訝的，原因是已知許多其它氧化醇的方法，但沒有發(fā)現(xiàn)一種方法適于以合理的產(chǎn)率(見表2)將2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇氧化成甘油醛丙酮化合物。
優(yōu)選地，本發(fā)明的方法在TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基)的存在下進(jìn)行。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，對(duì)映體富集的甘油醛丙酮化合物由相應(yīng)的對(duì)映體富集的2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇來制備。對(duì)映體富集的甘油醛丙酮化合物既可以是(S)-甘油醛丙酮化合物，也可以是(R)-甘油醛丙酮化合物。優(yōu)選地，甘油醛丙酮化合物具有＞80％的對(duì)映體過量值(e.e.)，更優(yōu)選＞90％，特別地＞95％，更特別地＞98％，最特別地＞99％。優(yōu)選地，2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇具有＞80％的對(duì)映體過量值(e.e.)，更優(yōu)選＞90％，特別地＞95％，更特別地＞98％，最特別地＞99％。令人驚異地，采用本發(fā)明的方法，起始原料(相應(yīng)的2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇)的e.e.值與所制備的甘油醛丙酮化合物的e.e.值幾乎相等。這暗示，在本發(fā)明的方法中幾乎沒有任何外消旋作用發(fā)生。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，采用惰性堿意味著，堿不與有機(jī)N-氯化合物或其降解產(chǎn)物的其中之一、式1的TEMPO或TEMPO衍生物(其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6是以上所定義的)反應(yīng)，也不與甘油醛丙酮化合物或2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇反應(yīng)(除了通常的酸堿反應(yīng)以外)。本發(fā)明的方法中使用惰性堿以中和在反應(yīng)中形成的HCl。優(yōu)選地，使用具有pKa＞2的共軛酸的堿。惰性堿的實(shí)例包括乙酸鈉和碳酸氫鈉。
優(yōu)選地，所用堿的量，基于在反應(yīng)中可以形成的HCl的理論最大摩爾量，為至少0.8摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為至少0.9摩爾當(dāng)量，最優(yōu)選為至少1摩爾當(dāng)量。
原則上，本發(fā)明的方法的溫度是不重要的。優(yōu)選地使用＞-20℃的溫度，更優(yōu)選地使用＞0℃的溫度，甚至更優(yōu)選地使用＞15℃的溫度。溫度優(yōu)選的是＜100℃，更優(yōu)選的是＜80℃。實(shí)際上，使用的溫度優(yōu)選為-20-100℃，更優(yōu)選為15-80℃。
原則上，有機(jī)N-氯化合物、式1的TEMPO或TEMPO衍生物(其中，R1-R6是以上所定義的)的添加次序是不重要的。優(yōu)選地，將式1的TEMPO或TEMPO衍生物(其中，R1-R6是以上所定義的)加到2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇、有機(jī)N-氯化合物和惰性堿的溶劑混合物中。
合適的有機(jī)N-氯化合物包括N-氯-4-甲苯磺酰胺鈉鹽、N-氯-4-苯磺酰胺鈉鹽、三氯異氰脲酸和二氯二甲基乙內(nèi)酰脲。優(yōu)選地，有機(jī)N-氯化合物是三氯異氰脲酸或二氯二甲基乙內(nèi)酰脲。
原則上，有機(jī)N-氯化合物的量是不重要的。優(yōu)選地，使用有機(jī)N-氯化合物的量使得，基于2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇的量，存在至少0.5摩爾當(dāng)量的活性氯，更優(yōu)選存在至少1摩爾當(dāng)量的活性氯，最優(yōu)選存在至少1.1摩爾當(dāng)量的活性氯。原則上，有機(jī)N-氯化合物的最大量是不重要的。為了經(jīng)濟(jì)的原因，活性氯的量，基于2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇的量，優(yōu)選小于5摩爾當(dāng)量。
原則上，用在本發(fā)明的方法中的式1的TEMPO或TEMPO衍生物(其中，R1-R6是以上所定義的)的量是不重要的。然而，為了經(jīng)濟(jì)的原因，優(yōu)選使用＜20mole％，更優(yōu)選使用＜5mole％，特別地使用＜1mole％的TEMPO或TEMPO衍生物(基于2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇的量)。優(yōu)選地，TEMPO或TEMPO衍生物(基于2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇的量)的量為＞0.01mole％，更優(yōu)選＞0.02mole％，甚至更優(yōu)選＞0.05mole％，最優(yōu)選＞0.1mole％。實(shí)際上，優(yōu)選使用的TEMPO或TEMPO衍生物的量，基于2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇的量，為0.1-1mole％。
優(yōu)選地，本發(fā)明的方法在溶劑存在下實(shí)施。
合適的溶劑包括，例如丙酮、2-丁酮、甲基異丁基甲酮的酮；例如乙酸乙酯或乙酸甲酯的酯；例如二氯甲烷的鹵代烴；例如甲基叔丁基醚或二乙基醚的醚；例如甲苯的芳族溶劑；例如乙腈的腈；例如N，N-二甲基甲酰胺的酰胺；例如N-甲基吡咯烷酮的內(nèi)酰胺；例如二甲基亞砜的亞砜。對(duì)溶劑的優(yōu)選選擇是根據(jù)其對(duì)所選堿的溶解性并可以由本領(lǐng)域技術(shù)任意容易地確定。
甘油醛丙酮化合物(具體為(S)-甘油醛丙酮化合物)是例如藥品(具體為抗病毒藥品)、農(nóng)用化學(xué)品等的合成中的有用中間體。WO 03/022853描述了用于制備例如以下化合物的方法(具體地，制備對(duì)映體富集形式的幾種化合物)從(S)-甘油醛丙酮化合物起始的2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基亞甲基)-丙二酸二乙酯；2-[1-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基)-2-硝乙基]-丙二酸二甲酯；4-甲氧基-2-氧基-六氫-呋喃并[3，4-b]呋喃-3-羧酸甲酯；2-(4-羥基-2-甲氧基-四氫-呋喃-3-基)-丙二酸二甲酯；4-甲氧基-四氫-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮，(4-羥基-2-甲氧基-四氫-呋喃-3-基)-乙酸甲酯；六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。這些化合物，具體地以對(duì)映體富集形式，可以用于制備抗病毒藥品(具體地為抗HIV藥品，更具體地為HIV蛋白酶抑制劑)。以下采用WO 03/022853中所用的參考號(hào)表示這些化合物。這些化合物特別有益于制備通過引用結(jié)合于此的WO 95/24385、WO 99/65870、WO00/47551、WO 00/76961和US 6,127,372、WO 01/25240、EP 0715618和WO 99/67417中所公開的HIV蛋白酶抑制劑，并特別有益于制備以下HIV蛋白酶抑制劑(2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aS)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制劑1)，[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺?；鵠(2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aS)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制劑2)，[(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基磺?；?(2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aS)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制劑3)，或其任何可制藥接受的加成鹽。
根據(jù)WO 03/022853，(2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基亞甲基)-丙二酸二乙酯(化合物III.2)可以利用二甲基丙二酸鹽由甘油醛丙酮化合物來制備。(2-[1-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基)-2-硝乙基]-丙二酸二甲酯(化合物III.3)可以通過在催化量的1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下使(2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基亞甲基)-丙二酸二乙酯(化合物III.2)與硝基甲烷反應(yīng)來制備。4-甲氧基-2-氧基-六氫-呋喃并[3，4-b]呋喃-3-羧酸甲酯(化合物III.4)和2-(4-羥基-2-甲氧基-四氫-呋喃-3-基)-丙二酸二甲酯(化合物III.4’)可以通過先使用堿再使用酸，由(2-[1-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)4-基)-2-硝乙基]-丙二酸二甲酯(化合物III.3)來制備?；衔?-甲氧基-四氫-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮(化合物III.5)和(4-羥基-2-甲氧基四氫呋喃-3-基)乙酸甲酯(化合物III.5’)可以通過將化合物4-甲氧基-2-氧基-六氫-呋喃并[3，4-b]呋喃-3-羧酸甲酯(化合物III.4)與2-(4-羥基-2-甲氧基-四氫-呋喃-3-基)-丙二酸二甲酯(化合物III.4’)脫羧來制備。六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(化合物7.1)可以通過還原4-甲氧基-四氫-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮(化合物III.5)來制備，該反應(yīng)產(chǎn)生中間體化合物(4-(2-羥基-乙基)-5-甲氧基-四氫-呋喃-3-醇(式(6)化合物))，然后該中間體可以環(huán)化以形成六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(化合物7.1)。
現(xiàn)在通過以下實(shí)施例來闡述本發(fā)明的方法，但不局限于此。
實(shí)施例1.篩選氧化劑材料和方法使用來自Acros.的(R，S)-Solketal((R，S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇，97wt％)。使用來自Aldrich的4-甲基嗎啉-N-氧化物(一水合物)、吡啶-N-氧化物(用在實(shí)驗(yàn)E-H中)、RuCl3、ZrOCl2、TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基)、TCCA(三氯異氰脲酸，1mol相當(dāng)于3mol活性氯)和NaOCl(水溶液，含有12wt％活性氯)。使用p.a.級(jí)未經(jīng)進(jìn)一步純化的乙腈(Merck)。使用來自Degussa的H2O2(50wt％水溶液)。吡啶-N-氧化物(用在實(shí)驗(yàn)I-L中)是通過以下方法原位制備的，該制備方法為將吡啶(p.a.級(jí)，Merck)的CHCl3(p.a.級(jí)，Merck)溶液在0℃用H2O2(基于吡啶10摩爾當(dāng)量，50wt％水溶液，Degussa)處理，將該反應(yīng)混合物攪拌整夜，分離有機(jī)相，將有機(jī)相用水洗滌一次，并蒸發(fā)溶劑以得到殘?jiān)?，該殘?jiān)催M(jìn)一步純化被用在氧化反應(yīng)中。
對(duì)于GC分析，我們使用帶有長(zhǎng)10m、內(nèi)徑0.10mm，膜厚0.10μm的DB-5柱的Agilent 6890 GC，并使用分流進(jìn)氣系統(tǒng)(氦氣為載氣、柱流0.5mL/min，分流比100∶1)。注射體積為10μL。對(duì)于檢測(cè)，在300℃下使用FID。注射溫度為250℃，柱溫程序由以下組成在100℃下0.5min，接著以40℃/min增加到280℃。
通用步驟將0.50g(3.79mmole)(R，S)-Solketal溶于5mL乙腈中，并隨后加入0.38mmole(基于(R，S)-Solketal，0.1摩爾當(dāng)量)催化劑(示于表A中)。將氧化劑溶液(基于(R，S)-Solketal，1或2摩爾當(dāng)量，示于表A中)加到這種溶液中(室溫下，30min內(nèi))。在4-甲基嗎啉-N-氧化物、吡啶-N-氧化物和TCCA的情況下，加入氧化劑的2mL乙腈溶液，在Pyr-NO、NaOCl和H2O2的情況下，加入氧化劑的水溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，并用GC監(jiān)測(cè)(R，S)-Solketal到(R，S)-Solketal醛的轉(zhuǎn)化率。所測(cè)定的最大轉(zhuǎn)化率示于表A中。
結(jié)果表A.轉(zhuǎn)化率被定義為GC色譜的(R，S)-Solketal醛的面積％除以[(R，S)-Solketal的面積％+(R，S)-Solketal醛的面積％]。
*基于(R，S)-Solketal**原位制備(見材料和方法)總之，氧化劑的以上篩選表明，用在本發(fā)明的方法(實(shí)施例U)中的TCCA(有機(jī)N-氯化合物)和TEMPO(或TEMPO衍生物)組合是導(dǎo)致可以接受的2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇到甘油醛丙酮化合物的轉(zhuǎn)化率的氧化劑和催化劑唯一組合。
實(shí)施例2.參數(shù)的影響材料和方法使用來自Acros.的(R)-Solketal((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇，97wt％，e.e.99.6％)，(R，S)-Solketal((R，S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇，97wt％，TCCA(三氯異氰脲酸，99wt％，1摩爾相當(dāng)于3摩爾活性氯)，DCDMH(二氯二甲基乙內(nèi)酰脲，1摩爾相當(dāng)于1.33摩爾活性氯)，TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基，98wt％)，NaOAc(乙酸鈉，99wt％)，NaHCO3(碳酸氫鈉，99wt％)，K2CO3(碳酸鉀，99wt％)和TEPA(膦酰基乙酸三乙酯，97wt％)，以及溶劑丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙腈和二氯甲烷(所有都是p.a.級(jí))對(duì)于GC分析，我們使用Agilent 6890 GC(EPC)和帶有長(zhǎng)60m，內(nèi)徑0.25mm和膜厚0.25μm Betadex柱(部件號(hào)24305，Supelco)的Agilent 7683 Automatic Liquid Sampler，并使用帶有恒定流的分流進(jìn)氣系統(tǒng)(氦氣為載氣、柱頭壓26.4kPa，柱流1.4mL/min，分流37.5mL/min)。對(duì)于檢測(cè)，在250℃下使用FID。為了定量分析測(cè)定(R)-和(S)-甘油醛丙酮化合物，注射溫度為250℃，柱溫程序由以下組成在60℃下3min，以5℃/min增加到130℃，在130℃下另外1min，并以25℃/min增加到230℃。為了定量分析測(cè)定(R)-和(S)-乙基-((4，5)-O-異亞丙基-(4，5)-二羥基)-2-(E，Z)-戊烯酸酯，注射溫度為250℃，柱溫程序由以下組成在180℃下1min，以5℃/min增加到225℃，并在225℃下另外10min。
溶劑的影響表1溶劑的影響(基于Solketal使用120mole％NaOAc，40mole％TCCA，0.25mole％TEMPO)
實(shí)施例2.1在丙酮中將(R)-Solketal氧化成(S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圓底反應(yīng)瓶中，將5.46g(40.0mmole)(R)-Solktal溶于25.9g丙酮中。隨后加入3.95g(48.2mmole)NaOAc和3.72g(16.0mmole)TCCA，并將所得的懸浮液在25℃下攪拌。
將15.7mg(0.10mmole)TEMPO的11.3g丙酮溶液在8分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至59℃。將反應(yīng)混合物攪拌另外30分鐘，將固體濾除，并用25g丙酮洗滌。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到4.2g(32.2mmole，基于(R)-Solketal產(chǎn)率80％)(S)-甘油醛丙酮化合物(e.e.＝99.5％)。
實(shí)施例2.2在2-丁酮中將(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圓底反應(yīng)瓶中，將4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal溶于18.9g 2-丁酮中。隨后加入2.96g(36.1mmole)NaOAc和2.79g(12.0mmole)TCCA，并將所得的懸浮液在25℃下攪拌。將11.8mg(0.075mmole)TEMPO的8.5g 2-丁酮溶液在9分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至74℃。將反應(yīng)混合物攪拌另外30分鐘，將固體濾除，并用20g 2-丁酮洗滌。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到3.0g(23.2mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率77％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
實(shí)施例2.3在乙酸乙酯中將(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了將TEMPO溶液在10分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至77℃并用乙酸乙酯洗滌固體以外，根據(jù)實(shí)施例2.2的步驟，在乙酸乙酯中將4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal的19.0g乙酸乙酯溶液氧化。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到2.6g(20.2mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率67％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
實(shí)施例2.4在乙腈中將(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了將TEMPO溶液在6分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至60℃并用乙腈洗滌固體以外，根據(jù)實(shí)施例2.2的步驟，在乙腈中將4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal的19.2g乙腈溶液氧化。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到2.5g(19.1mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率64％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
實(shí)施例2.5在二氯甲烷中將(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了將TEMPO溶液在15分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至42℃并用30g二氯甲烷洗滌固體以外，根據(jù)實(shí)施例2.2的步驟，在二氯甲烷中將4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal的28.0g二氯甲烷溶液氧化。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到2.4g(18.4mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率61％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
TEMPO用量的影響表2TEMPO用量的影響(基于Solketal使用120mole％NaOAc，40mole％TCCA，使用丙酮作為溶劑)
實(shí)施例2.6采用1.0mole％TEMPO將(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圓底反應(yīng)瓶中，將4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal溶于18.0g丙酮中。隨后加入2.96g(36.1mmole)NaOAc和2.79g(12.0mmole)TCCA，并將所得的懸浮液在25℃下攪拌。將48.0mg(0.30mmole)TEMPO的12.2g丙酮溶液在7分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至59℃。將反應(yīng)混合物攪拌另外30分鐘，將固體濾除，并用20g丙酮洗滌。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到2.9g(22.1mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率74％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
實(shí)施例2.7采用0.33mole％TEMPO將(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了將15.8mg(0.10mmole)TEMPO的9.3g丙酮溶液在12分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至60℃以外，根據(jù)實(shí)施例2.6的步驟，將4.10g(30.1mmole)(R，S)-Solktal的19.3g丙酮溶液氧化。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到3.0g(23.1mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率77％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
實(shí)施例2.8采用0.15mole％TEMPO將(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了將9.4mg(0.059mmole)TEMPO的9.3g丙酮溶液在11分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至59℃以外，根據(jù)實(shí)施例2.1的步驟，將5.45g(40.0mmole)(R，S)-Solktal的25.6g丙酮溶液氧化。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到3.8g(29.6mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率74％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
實(shí)施例2.9采用0.081mole％TEMPO將(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圓底反應(yīng)瓶中，將6.14g(45.0mmole)(R，S)-Solktal溶于30.2g丙酮中。隨后加入4.44g(54.23mmole)NaOAc和4.19g(18.0mmole)TCCA，并將所得的懸浮液在25℃下攪拌。將5.8mg(0.036mmole)TEMPO的12.3g丙酮溶液在10分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至59℃。將反應(yīng)混合物攪拌另外30分鐘，將固體濾除，并用28g丙酮洗滌。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到4.1g(31.5mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率70％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
實(shí)施例2.10采用0.023mole％TEMPO將(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了將1.1mg(0.0068mmole)TEMPO的8.6g丙酮溶液在10分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至46℃以外，根據(jù)實(shí)施例2.6的步驟，將4.10g(30.1mmole)(R，S)-Solktal的19.7g丙酮溶液氧化。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到2.3g(18.0mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率60％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
TCCA用量的影響表3TCCA用量的影響(基于Solketal使用0.25mole％TEMPO，基于TCCA使用300mole％NaOAc，使用丙酮作為溶劑)
實(shí)施例2.11采用33mole％TCCA將(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圓底反應(yīng)瓶中，將4.10g(30.1mmole)(R，S)-Solktal溶于19.2g丙酮中。隨后加入2.51g(30.3mmole)NaOAc和2.35g(10.0mmole)TCCA(含有30.0mmole活性氯)，并將所得的懸浮液在25℃下攪拌。將12.3mg(0.077mmole)TEMPO的8.6g丙酮溶液在8分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至59℃。在完成TEMPO添加后，將反應(yīng)混合物在5分鐘內(nèi)冷卻至25℃。將固體濾除，并用25g丙酮洗滌。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到2.9g(21.9mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率73％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
實(shí)施例2.12采用50mole％TCCA將(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了使用3.77g(45.45mmole)NaOAc和3.52g(15.0mmole)TCCA(含有45.0mmole活性氯)并將TEMPO溶液在12分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至59℃以外，根據(jù)實(shí)施例2.11的步驟，將4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal的22.2g丙酮溶液氧化。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到3.0g(23.0mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率77％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
實(shí)施例2.13采用100mole％TCCA將(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圓底反應(yīng)瓶中，將4.44g(32.6mmole)(R，S)-Solktal溶于25.3g丙酮中。隨后加入8.16g(98.5mmole)NaOAc和7.65g(32.6mmole)TCCA(含有97.8mmole活性氯)，并將所得的懸浮液在25℃下攪拌。將13.0mg(0.082mmole)TEMPO的9.7g丙酮溶液在9分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至59℃。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到2.9g(21.9mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率67％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
相對(duì)于TCCA的NaOAc用量的影響表4基于TCCA的NaOAc用量的影響(基于Solketal使用40mole％TCCA和0.25mole％TEMPO，使用丙酮作為溶劑)
實(shí)施例2.14采用80mole％NaOAc將(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圓底反應(yīng)瓶中，將4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal溶于19.3g丙酮中。隨后加入2.00g(24.1mmole)NaOAc和2.83g(12.0mmole)TCCA，并將所得的懸浮液在25℃下攪拌。將12.0mg(0.075mmole)TEMPO的8.9g丙酮溶液在9分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至57℃。在完成TEMPO添加后，將反應(yīng)混合物攪拌另外30分鐘，將固體濾除，并用25g丙酮洗滌。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到1.4g(11.1mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率37％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
實(shí)施例2.15采用108mole％NaOAc將(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了使用2.66g(32.1mmole)NaOAc以外，根據(jù)實(shí)施例2.14的步驟，將4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal的19.5g丙酮溶液氧化。在添加TEMPO溶液后，將反應(yīng)混合物的溫度升至59℃。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到2.8g(21.7mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率73％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
堿類型的影響表5堿類型的影響(基于Solketal 40使用mole％TCCA和120mole％堿)
實(shí)施例2.16在二氯甲烷中采用NaHCO3將(R)-Solketal氧化成(S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圓底反應(yīng)瓶中，將4.19g(30.7mmole)(R)-Solktal溶于24.8g二氯甲烷中。隨后加入3.07g(36.2mmole)NaHCO3和2.84g(12.1mmole)TCCA，并將所得的懸浮液冷卻至3℃。將24.1mg(0.151mmole)TEMPO的10.6g二氯甲烷溶液在3-8℃下15分鐘內(nèi)加入。將反應(yīng)混合物在5℃攪拌60分鐘，將固體濾除，并用25g二氯甲烷洗滌。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到1.8g(13.6mmole，基于(R)-Solketal產(chǎn)率44％)(S)-甘油醛丙酮化合物(e.e.＝99.6％)。
TEMPO溶液添加時(shí)間的影響表6TEMPO溶液添加時(shí)間的影響(基于Solketal使用120mole％NaOAc、40mole％TCCA和0.25mole％TEMPO，使用丙酮作為溶劑)
實(shí)施例2.17采用快速添加TEMPO將(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圓底反應(yīng)瓶中，將4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal溶于20.2g丙酮中。隨后加入2.99g(36.1mmole)NaOAc和2.82g(12.0mmole)TCCA，并將所得的懸浮液在25℃下攪拌。將12.0mg(0.075mmole)TEMPO的6.4g丙酮溶液在85秒內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至59℃。將反應(yīng)混合物冷卻至22℃，將固體濾除，并用25g丙酮洗滌。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到3.0g(23.4mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率78％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
溫度的影響表7反應(yīng)溫度的影響(基于Solketal使用120mole％NaOAc、40mole％TCCA和0.25mole％TEMPO，使用丙酮作為溶劑)
實(shí)施例2.18在低溫下將(R)-Solketal氧化成(S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圓底反應(yīng)瓶中，將4.10g(30.1mmole)(R)-Solktal溶于24.4g丙酮中。加入2.99g(36.1mmole)NaOAc并將懸浮液冷卻至1℃。加入2.83g(12.0mmole)TCCA，同時(shí)將溫度保持在低于4℃。將所得懸浮液進(jìn)一步冷卻至0℃，并隨后，將12.1mg(0.076mmole)TEMPO的7.4g丙酮溶液在9分鐘內(nèi)加入。允許該反應(yīng)混合物達(dá)到的最高溫度為24℃，但在至少90％的TEMPO溶液的添加時(shí)間內(nèi)，溫度為15-6℃。在完成TEMPO溶液添加后，將反應(yīng)混合物在0-6℃攪拌60分鐘，并隨后在60分鐘內(nèi)加熱至20℃。將固體濾除，并用25g丙酮洗滌。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到2.3g(17.8mmole，基于(R)-Solketal產(chǎn)率59％)(S)-甘油醛丙酮化合物(e.e.＝99.6％)。
添加次序的影響表8添加次序的影響(基于Solketal使用120mole％NaOAc、40mole％TCCA和0.25mole％TEMPO，使用丙酮作為溶劑)
實(shí)施例2.19用TCCA替代TEMPO將(R)-Solketal氧化成(S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圓底反應(yīng)瓶中，將4.21g(30.9mmole)(R，S)-Solktal溶于16.6g丙酮中。隨后加入3.09g(37.3mmole)NaOAc和12.3mg(0.077mmole)TEMPO，并將所得的懸浮液在25℃下攪拌。將2.90g(12.4mmole)TCCA酸的22.6g丙酮溶液在15分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至47℃。將反應(yīng)混合物攪拌另外60分鐘，將固體濾除，并用25g丙酮洗滌。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到2.7g(20.7mmole，基于(R，S)-Solketal產(chǎn)率67％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
氧化劑類型的影響表9氧化劑類型的影響(基于Solketal使用0.25mole％TEMPO，使用丙酮作為溶劑，NaOAc作為堿)
*基于Solktal實(shí)施例2.20采用90mole％DCDMH將(R)-Solketal氧化成(S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圓底反應(yīng)瓶中，將4.11g(30.1mmole)(R)-Solktal溶于30.1g丙酮中。隨后加入6.73g(81.2mmole)NaOAc和5.33g(27.0mmole)DCDMH(含有36.0mmole活性氯)，并將所得的懸浮液在18℃下攪拌。將12.2mg(0.077mmole)TEMPO的8.7g丙酮溶液在9分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至51℃。將反應(yīng)混合物攪拌另外30分鐘，將固體濾除，并用25g丙酮洗滌。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到2.8g(21.6mmole，基于(R)-Solketal產(chǎn)率72％)(S)-甘油醛丙酮化合物(e.e.＝99.6％)。
實(shí)施例2.21采用120mole％DCDMH將(R)-Solketal氧化成(S)-甘油醛丙酮化合物除了使用5.98g(72.2mmole)NaOAc和7.10g(36.0mmole)DCDMH(含有48.0mmole活性氯)并將TEMPO溶液在10分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至57℃以外，根據(jù)實(shí)施例2.20的步驟，將4.10g(30.0mmole)(R)-Solktal的30.5g丙酮溶液氧化。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到2.5g(19.4mmole，基于(R)-Solketal產(chǎn)率65％)(S)-甘油醛丙酮化合物(e.e.＝99.5％)。
反應(yīng)條件對(duì)e.e.的影響表10反應(yīng)條件對(duì)e.e.的影響
*基于Solktal從表10可以看出，從具有99.6對(duì)映體過量值(e.e.)的對(duì)映體富集的solktal開始，可以制備具有類似e.e.的對(duì)映體富集的甘油醛丙酮化合物。
實(shí)施例2.22采用更多的TEMPO和TCCA將(R)-Solketal氧化成(S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圓底反應(yīng)瓶中，將4.14g(30.3mmole)(R)-Solktal溶于19.1g丙酮中。隨后加入4.49g(54.2mmole)NaOAc和4.25g(18.1mmole)TCCA，并將所得的懸浮液在25℃下攪拌。將24.3mg(0.15mmole)TEMPO的9.0g丙酮溶液在12分鐘內(nèi)加入，使反應(yīng)混合物變熱至58℃。將反應(yīng)混合物攪拌另外105分鐘，將固體濾除，并用25g丙酮洗滌。濾液的GC分析表明，已經(jīng)得到2.8g(21.5mmole，基于(R)-Solketal產(chǎn)率71％)(S)-甘油醛丙酮化合物(e.e.＝99.6％)。
實(shí)施例2.23制備(R)-乙基-((4，5)-O-異亞丙基-(4，5)-二羥基)-2-(E，Z)-戊烯酸酯在250ml 4口圓底反應(yīng)瓶中，將32.0g(231.5mmole)K2CO3溶于120ml水中。將該溶液的pH通過添加4M的HCl水溶液調(diào)節(jié)到11.5。將所得的溶液冷卻至3℃，并加入8.0g(34.6mmole)TEPA。將73.5g含4.2g(32.0mmole)(S)-甘油醛丙酮化合物的丙酮溶液(通過實(shí)施例2.1的步驟得到的)在70分鐘內(nèi)加入，同時(shí)將反應(yīng)混合物的溫度保持在低于5℃。此時(shí)，將反應(yīng)混合物的pH通過添加少部分K2CO3保持在11.0-11.5的范圍內(nèi)。將所得的混合物在0-5℃攪拌4h，并隨后在5-15℃攪拌16h。有機(jī)相的GC分析表明，已經(jīng)得到5.8g(28.8mmole，基于(S)-甘油醛丙酮化合物產(chǎn)率90％)(R)-乙基-((4，5)-O-異亞丙基-(4，5)-二羥基)-2-(E，Z)-戊烯酸酯(e.e.＝97.8％，E/Z＝95/5)。
總之，如實(shí)施例2所示，采用本發(fā)明的方法，可以制備具有高產(chǎn)率(高于30％)和高e.e.的甘油醛丙酮化合物。
權(quán)利要求
1.制備甘油醛丙酮化合物的方法，所述方法用氧化劑氧化2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇，其特征在于，2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇是在惰性堿和式1的TEMPO或TEMPO衍生物的存在下通過有機(jī)N-氯化合物來氧化的， 其中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地代表具有1-6個(gè)C原子的烷基，并且其中，R5和R6要么二者都代表H或具有1-6個(gè)C原子的烷氧基，要么一個(gè)代表H，另一個(gè)代表具有1-6個(gè)C原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基羰氧基、具有1-6個(gè)C原子的羰氧基的芳基羰氧基，或具有1-6個(gè)C原子的烷基羰氨基；或其中R5和R6一起代表式a-c的縮酮基 其中，R7代表具有1-6個(gè)C原子的烷基，R8和R9各自獨(dú)立地代表H或具有1-6個(gè)C原子的烷基，并且其中，Y代表通式d-f的基團(tuán) 其中，X-代表陰離子。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，對(duì)映體富集的甘油醛丙酮化合物通過氧化相應(yīng)的對(duì)映體富集的2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇來制備。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)N-氯化合物是三氯異氰脲酸或二氯二甲基乙內(nèi)酰脲。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇在TEMPO的存在下被氧化。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述惰性堿具有pKa＞2的共軛酸。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述惰性堿的量，基于在反應(yīng)中可以形成的HCl的理論最大摩爾量，為至少0.8摩爾當(dāng)量。
7.如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述惰性堿是乙酸鈉或碳酸氫鈉。
8.如權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法在15-80℃的溫度下進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將式1的TEMPO或TEMPO衍生物加到2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇、所述有機(jī)N-氯化合物和所述惰性堿的溶劑混合物中，其中式1中的R1-R6的定義如上。
10.如權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)N-氯化合物的量使得，基于2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇的量，存在至少0.5摩爾當(dāng)量的活性氯。
11.如權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述式1的TEMPO或TEMPO衍生物的用量，基于2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇的量，為0.1-1mole％，其中式1中的R1-R6的定義如上。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備甘油醛丙酮化合物的方法，所述方法用氧化劑氧化2，2－二甲基－1，3－二氧戊環(huán)－4－甲醇，其中，所述2，2－二甲基－1，3－二氧戊環(huán)－4－甲醇在惰性堿和TEMPO或TEMPO衍生物的存在下通過有機(jī)N－氯化合物來氧化。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，對(duì)映體富集的甘油醛丙酮化合物由相應(yīng)的對(duì)映體富集的2，2－二甲基－1，3－二氧戊環(huán)－4－甲醇來制備。優(yōu)選地，所述有機(jī)N－氯化合物是三氯異氰脲酸或二氯二甲基乙內(nèi)酰脲。優(yōu)選地，所述惰性堿是乙酸鈉或碳酸氫鈉。
文檔編號(hào)C07D317/26GK1875014SQ200480031932
公開日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2004年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月28日
發(fā)明者彼得·珍·倫納德·馬里奧·奎德弗利格, 保盧斯·蘭伯特斯·阿爾斯特斯, 彼得·波亞爾里爾, 沃爾特·鞏特爾·雅里, 達(dá)尼埃爾·阿德里安努·弗拉其蘇斯·雅各布斯·伯克斯特爾范 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司