專利名稱：用于治療疼痛的苯甲酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及亞苯基化合物、包含有效量亞苯基化合物的組合物和治療或預(yù)防諸如疼痛等疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療或預(yù)防的動物施用有效量的亞苯基化合物。
2.
背景技術(shù)：
疼痛是患者尋求醫(yī)療建議和治療的最常見癥狀。疼痛可以是急性或慢性的。急性疼痛通常是自限性的，而慢性疼痛則持續(xù)3個月或更長并能導(dǎo)致患者人格、生活方式、功能能力和整體生活質(zhì)量的顯著變化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine100-107(J.C.Bennett and F.Plum eds.，20th ed.1996))。
而且，慢性疼痛可分為傷害感覺性(nociceptive)或神經(jīng)性(neuropathic)。傷害感覺性疼痛包括組織損傷誘導(dǎo)的疼痛和炎癥性疼痛，如與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛。神經(jīng)性疼痛由對周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷引起，并通過異常的體覺加工(somatosensoryprocessing)來維持。有大量證據(jù)表明I型mGluR(mGluR1和mGluR5)(M.E.Fundytus，CNS Drugs1529-58(2001))和類香草素受體(VR1)(V.Di Marzo et al.，Current Opinion in Neurobiology 12372-379(2002))的活性都與疼痛加工相關(guān)。抑制mGluR1或mGluR5使疼痛降低，如用選擇性針對mGluR1或mGluR5的抗體進(jìn)行體內(nèi)處理所示，其中大鼠的神經(jīng)性疼痛被減弱(M.E.Fundytus et al.，NeuroReport9731-735(1998))。也已經(jīng)表明，反義寡核苷酸敲低(knockdown)mGluR1緩解神經(jīng)性和炎癥性疼痛(M.E.Fundytus et al.，British Journal of Pharmacology132354-367(2001)；M.E.Fundytus et al.，Pharmacology，Biochemsitry & Behavior73401-410(2002))。例如在K.Walker et al.，Neuropharmacolegy 401-9(2000)和A.Dogrul et al.，Neuroscience Letters 292115-118(2000)中公開了體內(nèi)動物模型中減弱mGluR5疼痛的小分子拮抗劑。
傷害感覺性疼痛傳統(tǒng)上經(jīng)施用非阿片類鎮(zhèn)痛藥或阿片類鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行治療，所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥例如是乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生；所述阿片類鎮(zhèn)痛藥包括嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、羥甲左嗎喃、芬太尼、羥可待酮和羥嗎啡酮。同前。除了以上列舉的治療以外，已經(jīng)用抗癲癇藥(如加巴噴丁、卡馬西平、丙戊酸、托吡酯、苯妥英)、NMDA拮抗劑(如氯胺酮、右美沙芬)、外用利多卡因(用于皰疹后神經(jīng)痛)和三環(huán)抗抑郁藥(如氟西汀、舍曲林和阿米替林)來治療神經(jīng)性疼痛，其可以是難以治療的神經(jīng)性疼痛。
傳統(tǒng)上通過施用非阿片類鎮(zhèn)痛藥或阿片類鎮(zhèn)痛藥來治療疼痛，所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥例如是乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳和萘普生；所述阿片類鎮(zhèn)痛藥包括嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、羥甲左嗎喃、芬太尼、羥可待酮和羥嗎啡酮。同前。
尿失禁(“UI”)是不可控制的排尿，通常由膀胱-逼尿肌-肌肉不穩(wěn)定而引起。UI影響所有年齡和生理健康水平的人，包括處于健康護(hù)理中的和大群體中的。生理性膀胱收縮主要是因?yàn)榘螂灼交∩仙窠?jīng)節(jié)后的毒蕈堿性受體位點(diǎn)的乙酰膽堿誘導(dǎo)的刺激。UI治療包括施用具有膀胱松弛特性的藥物，幫助控制膀胱-逼尿肌-肌肉的過度活性。例如，抗膽堿能藥物如溴丙胺太林和甘羅溴銨，以及平滑肌松弛劑的組合如外消旋的奧昔布寧和雙環(huán)胺或抗膽堿能藥物的組合，已經(jīng)用于治療UI(例如見A.J.Wein，Urol.Clin.N.Am.22557-577(1995)；Levin et al.，J.Urol.128396-398(1982)；Cooke et al.，S.Afr.Med.J.633(1983)；R.K.Mirakhur et al.，Anaesthesia 381195-1204(1983))。然而，這些藥物不是對所有具有不能抑制的膀胱收縮的患者都有效。施用抗膽堿能藥物代表這類治療的主流。
UI的現(xiàn)有商業(yè)藥物治療都不能在所有類型UI患者中獲得完全成功，也沒有哪種治療沒有顯著不利的副作用。例如，經(jīng)常會發(fā)生與傳統(tǒng)抗UI藥物的抗膽堿能活性相關(guān)的困倦、口干、便秘、視力模糊、頭痛、心動過速和心律不齊，并且不利地影響患者依從性。然而盡管在很多患者中普遍出現(xiàn)不希望的抗膽堿能作用，當(dāng)前抗膽堿能藥物仍被處方給患有UI的患者。The Merck Manual of Medical Information 631-634(R.Berkow ed.，1997)。
10人中約有1人發(fā)生潰瘍。潰瘍發(fā)生是酸分泌因子(也稱“侵蝕性因子”，如胃酸、胃蛋白酶和幽門螺桿菌感染)和局部粘膜保護(hù)因子(如碳酸氫鹽、粘液和前列腺素的分泌)之間不平衡的結(jié)果。
潰瘍治療通常涉及降低或抑制侵蝕性因子。例如，抗酸劑如氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉和碳酸氫鈣可用于中和胃酸。然而抗酸劑可引起堿中毒，導(dǎo)致惡心、頭痛和虛弱?？顾釀┮材芨蓴_其它藥物吸收到血流中并引起腹瀉。
H2拮抗劑，如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，也用于治療潰瘍。H2拮抗劑通過降低胃和十二指腸中組胺和其它H2激動劑引起的胃酸和消化酶分泌而促進(jìn)潰瘍愈合。然而，H2拮抗劑能引起男性乳房增大和陽痿、精神變化(尤其是老年)、頭痛、眩暈、惡心、肌痛、腹瀉、皮疹和發(fā)燒。
H+，K+-ATP酶抑制劑如奧美拉唑和蘭索拉唑也用于治療潰瘍。H+，K+-ATP酶抑制劑抑制被胃用來分泌酸的酶的生成。與H+，K+-ATP酶抑制劑相關(guān)的副作用包括惡心、腹瀉、腹部絞痛、頭痛、眩暈、嗜睡、皮疹和血漿轉(zhuǎn)氨酶活性的一過性提高。
硫糖鋁也用于治療潰瘍。硫糖鋁粘附到上皮細(xì)胞并被認(rèn)為在潰瘍基底上形成保護(hù)層而促進(jìn)愈合。然而，硫糖鋁能引起便秘、口干，并干擾其它藥物吸收。
當(dāng)潰瘍的根本原因是幽門螺桿菌時使用抗生素。抗生素治療經(jīng)常與施用鉍化合物如堿式水楊酸鉍和膠體檸檬酸鉍結(jié)合。鉍化合物被認(rèn)為增強(qiáng)粘液和HCO3-分泌，抑制胃蛋白酶活性，并充當(dāng)抗幽門螺桿菌的抗菌劑。然而，攝入鉍化合物會導(dǎo)致血漿Bi+3濃度提高，并會干擾其它藥物的吸收。
前列腺素類似物，如米索前列醇(misoprostal)，抑制酸分泌并刺激粘液和碳酸氫鹽分泌，也用于治療潰瘍，尤其是需要非甾體類抗炎藥的患者的潰瘍。然而口服有效劑量的前列腺素類似物會引起腹瀉和腹部痙攣。此外，有些前列腺素類似物是墮胎藥。
生胃酮，一種鹽皮質(zhì)激素，也能用于治療潰瘍。生胃酮顯示可改變粘液的組成和量，因而增強(qiáng)粘液屏障。然而生胃酮會導(dǎo)致Na+和液體潴留、高血壓、低血鉀和葡萄糖耐受受損。
毒蕈堿性膽堿能拮抗劑如哌侖西平和替侖西平也能用于減少酸分泌并治療潰瘍。毒蕈堿性膽堿能拮抗劑的副作用包括口干、視力模糊和便秘。The Merck Manual ofMedical Information 496-500(R.Berkow ed.，1997)和Goodman and Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics 901-915(J.Hardman and L.Limbird eds.，9thed.1996)。
炎性腸病(“IBD”)是腸發(fā)炎的慢性疾病，經(jīng)常引起重復(fù)出現(xiàn)的腹部痙攣和腹瀉。兩種類型的IBD是克羅恩氏病(Crohn’s disease)和潰瘍性結(jié)腸炎。
克羅恩氏病，可以包括局限性腸炎、肉芽腫性回腸炎和回腸結(jié)腸炎，是腸壁的一種慢性炎癥?？肆_恩氏病在兩種性別中發(fā)生機(jī)會相等，并且在東歐血統(tǒng)的猶太人中較為常見?？肆_恩氏病的大多數(shù)病例在30歲之前開始，并且多數(shù)在14-24歲之間開始。該疾病通常影響腸壁的全部厚度。通常，該疾病影響小腸的最低部分(回腸)和大腸，但也能發(fā)生在消化道的任何部位。
克羅恩氏病的早期癥狀是慢性腹瀉、痙攣性腹痛、發(fā)燒、食欲不振和體重降低。與克羅恩氏病相關(guān)的并發(fā)癥包括發(fā)生腸梗阻、異常連接通道(瘺)和膿腫。患有克羅恩氏病的人中大腸癌癥的風(fēng)險增加。克羅恩氏病經(jīng)常與其它疾病相關(guān)，如膽結(jié)石、營養(yǎng)吸收不良、淀粉樣變性、關(guān)節(jié)炎、鞏膜外層炎、口瘡性口炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮癥、強(qiáng)直性脊柱炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎和原發(fā)性硬化性膽管炎。對于克羅恩氏病沒有已知的治愈方法。
抗膽堿能藥、苯乙哌啶、洛哌丁胺、脫臭的阿片酊劑或可待因可以緩解與克羅恩氏病有關(guān)的副作用痙攣和腹瀉。通常飯前口服藥物。
廣譜抗生素經(jīng)常用于治療克羅恩氏病的癥狀。當(dāng)疾病影響大腸或引起肛門周圍的膿腫和瘺時，經(jīng)常施用抗生素甲硝唑。然而，長期使用甲硝唑會破壞神經(jīng)，導(dǎo)致臂和腿部的發(fā)麻(pins-and-needles)感覺。柳氮磺胺吡啶和化學(xué)相關(guān)藥物能抑制輕度炎癥，尤其是大腸中的輕度炎癥。然而這些藥物對于突發(fā)的嚴(yán)重發(fā)作效果較差。皮質(zhì)類固醇如潑尼松減輕發(fā)燒和腹瀉，并緩解腹痛和觸痛。然而長期皮質(zhì)類固醇治療總是導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用如高血糖水平、感染風(fēng)險增加、骨質(zhì)疏松、水潴留和皮膚易感性。藥物如咪唑硫嘌呤和巰嘌呤能抑制免疫系統(tǒng)，通常對不響應(yīng)其它藥物的患者的克羅恩氏病有效。然而這些藥物通常需要3-6個月才能產(chǎn)生益處，并能引起嚴(yán)重的副作用如變態(tài)反應(yīng)、胰腺炎和低白細(xì)胞計(jì)數(shù)。
當(dāng)克羅恩氏病引起腸梗阻或當(dāng)膿腫或瘺不愈合時，手術(shù)去除腸的病變節(jié)段會是必要的。然而，手術(shù)不治愈疾病，并且腸重新連接之處趨向于再次發(fā)生炎癥。幾乎一半的病例中需要第二次手術(shù)。The Merck Manual of Medical Information 528-530(R.Berkow ed.，1997)。
潰瘍性結(jié)腸炎是大腸發(fā)炎并潰瘍的慢性疾病，導(dǎo)致發(fā)生帶血的腹瀉、腹部痙攣和發(fā)燒。潰瘍性結(jié)腸炎通常開始于15-30歲；然而少數(shù)人首次發(fā)作是在50-70歲。與克羅恩氏病不同，潰瘍性結(jié)腸炎從不影響小腸，也不影響腸的全部厚度。該疾病通常開始于直腸和乙狀結(jié)腸，并最終部分或完全擴(kuò)展到整個大腸。潰瘍性結(jié)腸炎的病因未知。潰瘍性結(jié)腸炎治療集中于控制炎癥、減少癥狀和補(bǔ)充損失的液體與營養(yǎng)。
腸易激綜合征(“IBS”)是整個胃腸道動力的疾病，引起腹痛、便秘和/或腹瀉。IBS對女性的影響比男性多三倍。
有兩種主要類型的IBS。第一種類型，結(jié)腸痙攣型，通常由飲食觸發(fā)，并常常產(chǎn)生周期性便秘和腹瀉并伴隨疼痛。大便中常出現(xiàn)粘液。疼痛可來自一陣陣的連續(xù)隱性疼痛或痙攣，通常位于下腹部?；冀Y(jié)腸痙攣型IBS的人也可出現(xiàn)腫脹、噯氣、惡心、頭痛、疲勞、抑郁、焦慮和難于專注。第二種類型IBS通常產(chǎn)生無痛腹瀉或便秘。腹瀉可突然發(fā)生并極度緊迫。腹瀉經(jīng)常是飯后不久發(fā)生，有時睡醒時立即發(fā)生。
治療IBS通常涉及改善IBS患者的飲食。經(jīng)常推薦IBS患者避免豆類、圓白菜、山梨醇和果糖。低脂肪、高纖維飲食也能幫助一些IBS患者。定期的身體鍛煉也能幫助保持胃腸道正常行使功能。減緩胃腸道功能的藥物如丙胺太林一般對治療IBS無效。止瀉藥如苯乙哌啶和洛哌丁胺對腹瀉有幫助。The Merck Manual of MedicalInformation 525-526(R.Berkow ed.，1997)。
已經(jīng)施用某些藥劑來治療成癮。Mayer等人的美國專利No.5,556,838公開了無毒性NMDA阻斷劑與成癮性物質(zhì)一起施用來預(yù)防發(fā)生耐受或戒斷癥狀的用途。Rose等人的美國專利No.5,574,052公開了共施用成癮性物質(zhì)和拮抗劑可部分阻斷成癮性物質(zhì)的藥理作用。Mendelson等人的美國專利No.5,075,341公開了混合的阿片激動劑/拮抗劑治療可卡因和阿片上癮的用途。Downs的美國專利No.5,232,934公開了施用3-苯氧基吡啶來治療成癮。Imperato等人的美國專利No.5,039,680和5,198,459公開了使用5-羥色胺拮抗劑治療化學(xué)物質(zhì)上癮。Nestler等人的美國專利No.5,556,837公開了輸注BDNF或NT-4生長因子抑制或逆轉(zhuǎn)與成癮個體中行為改變相關(guān)的神經(jīng)適應(yīng)性變化。Sagan的美國專利No.5,762,925公開了將腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞植入動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中抑制阿片不耐受的發(fā)生。Beer等人的美國專利No.6,204,284公開了外消旋的(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷用于預(yù)防或緩解由于藥物成癮的戒斷綜合征并用于治療化學(xué)物質(zhì)依賴。
如果不進(jìn)行治療，帕金森病發(fā)展到患者不能自理的僵硬的運(yùn)動不能狀態(tài)。死亡經(jīng)常是由于不能運(yùn)動的并發(fā)癥，包括吸入性肺炎或肺栓塞。常用于治療帕金森病的藥物包括卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隱亭、司立吉林、金剛烷胺和鹽酸三己芬迪。然而仍需要用于治療帕金森病并且治療譜改善的藥物。
焦慮是對即將發(fā)生的危險的害怕、憂慮或畏懼，經(jīng)常伴隨煩躁、緊張、心動過速和呼吸困難。當(dāng)前，苯二氮_類是一般性焦慮疾病最常用的抗焦慮劑。然而苯二氮_有產(chǎn)生認(rèn)知和熟練運(yùn)動功能障礙的風(fēng)險，尤其是在老年人中，會導(dǎo)致精神錯亂、delerium以及骨折。也常常開鎮(zhèn)靜劑的處方用于治療焦慮。氮雜螺酮，如丁螺旋酮，也用于治療中度焦慮。然而氮雜螺酮較少用于治療伴隨驚恐發(fā)作的重度焦慮。
癲癇是以重復(fù)發(fā)作趨勢為特征的疾病。治療癲癇發(fā)作和癲癇的藥物的實(shí)例包括卡馬西平、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯二氮_類、γ-乙烯基GABA、乙酰唑胺和非氨酯。然而抗癲癇發(fā)作藥會有副作用如困倦；過度興奮；幻覺；注意力不能集中；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視和眩暈；牙齦增生；胃腸道紊亂如惡心、嘔吐、上腹部痛和食欲減退；內(nèi)分泌作用如抑制抗利尿激素、高血糖癥、糖尿、骨軟化；和超敏性如猩紅熱樣皮疹、麻疹樣皮疹、Stevens-Johnson綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和肝壞死；和血液反應(yīng)如紅細(xì)胞再生障礙、粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少癥、再生障礙性貧血和巨紅細(xì)胞性貧血。The Merck Manual of MedicalInformation 345-350(R.Berkow ed.，1997)。
中風(fēng)的癥狀根據(jù)腦的受影響部位而變化。癥狀包括臂或腿或身體一側(cè)的感覺喪失或異常、臂或腿或身體一側(cè)的虛弱或麻痹、視力或聽力部分喪失、復(fù)視、眩暈、言語不清、難于思考或說出合適詞語、不能識別身體部位、異常運(yùn)動、膀胱控制喪失、平衡失調(diào)和跌倒，以及昏厥。癥狀可以是永久的并可以伴隨昏迷或木僵。治療中風(fēng)的藥物的實(shí)例包括抗凝劑如肝素，分解凝塊的藥物如鏈激酶或組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，和降低發(fā)脹的藥物如甘露醇或皮質(zhì)類固醇。The MerckManual of Medical Information 352-355(R.Berkow ed.，1997)。
瘙癢是一種促使抓撓的不愉快感覺。常規(guī)用紫外光B或PUVA的光療或用治療藥如納曲酮、納美芬、達(dá)那唑、三環(huán)類和抗抑郁劑治療瘙癢。
代謝型谷氨酸受體5(“mGluR5”)的選擇性拮抗劑已經(jīng)在體內(nèi)動物模型中顯示具有鎮(zhèn)痛活性(K.Walker et al.，Neuropharmacology 401-9(2000)和A.Dogrul et al.，Neuroscience Letters，292(2)115-118(2000))。
mGluR5受體的選擇性拮抗劑也已經(jīng)在體內(nèi)動物模型中顯示具有抗焦慮和抗抑郁活性(E.Tatarczynska et al.，Br.J.Pharmacol.132(7)1423-1430(2001)和P.J.M.Will et al.，Trends in Pharmacological Sciences22(7)331-37(2001))。
mGluR5受體的選擇性拮抗劑也已經(jīng)顯示具有體內(nèi)抗帕金森活性(K.J.Ossowskaet al.，Neuropharmacology 41(4)413-20(2001)和P.J.M.Will et al.，Trends inPharmacological Sciences 22(7)331-37(2001))。
mGluR5受體的選擇性拮抗劑也已經(jīng)顯示具有體內(nèi)抗依賴活性(C.Chiamuleraet al.，Nature Neuroscience 4(9)873-74(2001))。
McNaughton-Smith等人的美國專利No.6,495,550公開了用作鉀離子通道開啟劑的吡啶取代N-苯甲酰苯胺。
國際公開WO 94/05153公開了可用作除草劑的取代苯化合物。
國際公開WO 04/058762公開了可用作MK-2抑制劑的取代9元雙環(huán)化合物。
英國申請GB 2276162公開了可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)和性功能障礙的苯胺和苯甲酰苯胺化合物。
英國申請GB 2276163公開了可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)和性功能障礙的吡啶化合物。
歐洲申請EP 533267公開了可用作5-HT1D拮抗劑的苯甲酰苯胺化合物。
Young Ger Suh的美國公開專利申請US 2003/0153596公開了可用作類香草素受體調(diào)節(jié)劑的硫脲衍生物。
本領(lǐng)域仍需要用于治療或預(yù)防動物體內(nèi)疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、成癮癥、帕金森病、帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙、焦慮、癲癇、中風(fēng)、癲癇發(fā)作、瘙癢、精神病、認(rèn)知障礙、記憶缺陷、腦功能受限、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、癡呆、視網(wǎng)膜病、肌肉痙攣、偏頭痛、嘔吐、運(yùn)動障礙或抑郁的化合物。
本申請第二部分引用任何參考文獻(xiàn)并非是承認(rèn)這些參考文獻(xiàn)是本申請的現(xiàn)有技術(shù)。
3.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括具有式(I)的化合物
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
Ar1是
Ar2是
X是O或S；
R1是-鹵素、-CH3、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；
每個R2相互獨(dú)立地是
(a)-鹵素、-OH、-NH2、-CN或-NO2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R5基團(tuán)取代的；或
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R6基團(tuán)取代的；
每個R3相互獨(dú)立地是
(a)-鹵素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R5基團(tuán)取代的；或
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R6基團(tuán)取代的；
每個R5相互獨(dú)立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個R6相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個R7相互獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；
每個R8相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個R11相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個鹵素相互獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br或-I；
m是0-4的整數(shù)；
o是0-4的整數(shù)；
p是0-2的整數(shù)；
q是0-6的整數(shù)；
r是0-5的整數(shù)；并且
s是0-4的整數(shù)。
本發(fā)明還包括具有式(II)的化合物
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
Ar2是
X是O或S；
R1是-鹵素、-CH3，-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；
每個R2相互獨(dú)立地是
(a)-鹵素、-OH、-NH2、-CN或-NO2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R5基團(tuán)取代的；或
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R6基團(tuán)取代的；
每個R5相互獨(dú)立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個R6相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個R7相互獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；
每個R8相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個R11相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個鹵素相互獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br或-I；
n是0-3的整數(shù)；
o是0-4的整數(shù)；
q是0-6的整數(shù)；
r是0-5的整數(shù)；并且
s是0-4的整數(shù)。
式(I)或(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(“亞苯基化合物”)可用于治療或預(yù)防動物疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、成癮癥、帕金森病、帕金森神經(jīng)功能障礙、焦慮、癲癇、中風(fēng)、癲癇發(fā)作、瘙癢、精神病、認(rèn)知障礙、記憶缺陷、腦功能受限、亨廷頓舞蹈病、ALS、癡呆、視網(wǎng)膜病、肌肉痙攣、偏頭痛、嘔吐、運(yùn)動障礙或抑郁(均為“疾病”)。
本發(fā)明還涉及包含有效量亞苯基化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的組合物。該組合物可用于治療或預(yù)防動物的疾病。
本發(fā)明還涉及治療疾病的方法，所述方法包括向需要治療的動物施用有效量的亞苯基化合物。
本發(fā)明還涉及預(yù)防疾病的方法，所述方法包括向需要預(yù)防的動物施用有效量的亞苯基化合物。
本發(fā)明還涉及抑制細(xì)胞中類香草素受體1(“VR1”)功能的方法，所述方法包括使能夠表達(dá)VR1的細(xì)胞與有效量的亞苯基化合物接觸。
本發(fā)明還涉及抑制細(xì)胞中mGluR5功能的方法，所述方法包括使能夠表達(dá)mGluR5的細(xì)胞與有效量的亞苯基化合物接觸。
本發(fā)明還涉及用于抑制細(xì)胞中代謝型谷氨酸受體1(“mGluR1”)功能的方法，所述方法包括使能夠表達(dá)mGluR1的細(xì)胞與有效量的亞苯基化合物接觸。
本發(fā)明還涉及制備組合物的方法，所述方法包括使亞苯基化合物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合的步驟。
本發(fā)明還涉及藥盒，所述藥盒包括容器，所述容器含有有效量的亞苯基化合物。
參照以下用于舉例說明本發(fā)明的非限制性實(shí)施方案的詳細(xì)描述和說明性實(shí)施例，可以更完全地理解本發(fā)明。
4.
具體實(shí)施例方式
4.1式(I)的亞苯基化合物
如上所述，本發(fā)明包括式(I)的亞苯基化合物
其中Ar1、Ar2、R3、X和m如上文中對式(I)的亞苯基化合物所限定。
在一個實(shí)施方案中，Ar1是嘧啶基。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是吡嗪基。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噠嗪基。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噻二唑基。
在另一實(shí)施方案中，X是O。
在另一實(shí)施方案中，X是S。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并咪唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并噻唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并_唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，m是0。
在另一實(shí)施方案中，m是1。
在另一實(shí)施方案中，m是2。
在另一實(shí)施方案中，m是3。
在另一實(shí)施方案中，m是4。
在另一實(shí)施方案中，p是0。
在另一實(shí)施方案中，p是1。
在另一實(shí)施方案中，p是2。
在另一實(shí)施方案中，o是0。
在另一實(shí)施方案中，o是1。
在另一實(shí)施方案中，o是2。
在另一實(shí)施方案中，o是3。
在另一實(shí)施方案中，o是4。
在另一實(shí)施方案中，q是0。
在另一實(shí)施方案中，q是1。
在另一實(shí)施方案中，q是2。
在另一實(shí)施方案中，q是3。
在另一實(shí)施方案中，q是4。
在另一實(shí)施方案中，q是5。
在另一實(shí)施方案中，q是6。
在另一實(shí)施方案中，r是0。
在另一實(shí)施方案中，r是1。
在另一實(shí)施方案中，r是2。
在另一實(shí)施方案中，r是3。
在另一實(shí)施方案中，r是4。
在另一實(shí)施方案中，r是5。
在另一實(shí)施方案中，s是0。
在另一實(shí)施方案中，s是1。
在另一實(shí)施方案中，s是2。
在另一實(shí)施方案中，s是3。
在另一實(shí)施方案中，s是4。
在另一實(shí)施方案中，s是5。
在另一實(shí)施方案中，R1是-鹵素。
在另一實(shí)施方案中，R1是-Cl。
在另一實(shí)施方案中，R1是-Br。
在另一實(shí)施方案中，R1是-I。
在另一實(shí)施方案中，R1是-F。
在另一實(shí)施方案中，R1是-CH3。
在另一實(shí)施方案中，R1是-C(鹵素)3。
在另一實(shí)施方案中，R1是-CH(鹵素)2。
在另一實(shí)施方案中，R1是-CH2(鹵素)。
在另一實(shí)施方案中，p是1，R2是-鹵素、-OH、-NH2、-CN或-NO2。
在另一實(shí)施方案中，p是1，R2是-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R5基團(tuán)取代的。
在另一實(shí)施方案中，p是1，R2是-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R6基團(tuán)取代的。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-鹵素、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R5基團(tuán)取代的。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R6基團(tuán)取代的。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-(C1-C10)烷基。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-CH3。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-鹵素。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-Cl。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-Br。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-I。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-F。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并噻唑基，s是1。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并咪唑基，s是1。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并_唑基，s是1。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
o是1。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
o是1。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
r是1。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
q是1。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并噻唑基，s是1，R8是-鹵素或-(C1-C6)烷基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并咪唑基，s是1，R8是-鹵素或-(C1-C6)烷基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并_唑基，s是1，R8是-鹵素或-(C1-C6)烷基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
o是1，R8是-鹵素或-(C1-C6)烷基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
o是1，R8是-鹵素或-(C1-C6)烷基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
r是1，R8是-鹵素或-(C1-C6)烷基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
q是1，R11是-鹵素或-(C1-C6)烷基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
r是1，R8在苯環(huán)的對位上。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是吡嗪基，X是O，m是0，Ar2是苯并噻唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是吡嗪基，X是O，m是0，Ar2是苯并_唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是吡嗪基，X是O，m是0，Ar2是苯并咪唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是吡嗪基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是吡嗪基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是吡嗪基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是吡嗪基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是吡嗪基，X是O，r是1，m是0，Ar2是
R8是-(C1-C6)烷基。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是在苯基對位取代的。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是叔丁基。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是叔丁基并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是異丙基。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是異丙基并且在苯基對位取代。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是吡嗪基，X是O，r是1，m是0，Ar2是
R8是-CF3。在另一實(shí)施方案中，-CF3是在苯基的4位上取代的。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是吡嗪基，X是O，r是1，m是0，Ar2是
R8是-鹵素。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是在苯基對位取代的。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Cl。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Cl并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Br。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Br并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-I。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-I并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-F。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-F并且在苯基對位取代。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是嘧啶基，X是O，m是0，Ar2是苯并噻唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是嘧啶基，X是O，m是0，Ar2是苯并_唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是嘧啶基，X是O，m是0，Ar2是苯并咪唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是嘧啶基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是嘧啶基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是嘧啶基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是嘧啶基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是嘧啶基，X是O，r是1，m是0，Ar2是
R8是-(C1-C6)烷基。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是在苯基對位取代的。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是叔丁基。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是叔丁基并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是異丙基。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是異丙基并且在苯基對位取代。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是嘧啶基，X是O，r是1，m是0，Ar2是
R8是-CF3。在另一實(shí)施方案中，-CF3是在苯基的4位上取代的。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是嘧啶基，X是O，r是1，m是0，Ar2是
R8是-鹵素。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是在苯基對位取代的。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Cl。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Cl并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Br。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Br并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-I。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-I并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-F。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-F并且在苯基對位取代。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噠嗪基，X是O，m是0，Ar2是苯并噻唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噠嗪基，X是O，m是0，Ar2是苯并_唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噠嗪基，X是O，m是0，Ar2是苯并咪唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噠嗪基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噠嗪基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噠嗪基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噠嗪基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噠嗪基，X是O，r是1，m是0，Ar2是
R8是-(C1-C6)烷基。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是在苯基對位取代的。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是叔丁基。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是叔丁基并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是異丙基。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是異丙基并且在苯基對位取代。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噠嗪基，X是O，r是1，m是0，Ar2是
R8是-CF3。在另一實(shí)施方案中，-CF3是在苯基對位取代的。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噠嗪基，X是O，r是1，m是0，Ar2是
R8是-鹵素。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是在苯基對位取代的。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Cl。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Cl并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Br。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Br并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-I。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-I并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-F。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-F并且在苯基對位取代。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噻二唑基，X是O，m是0，Ar2是苯并噻唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噻二唑基，X是O，m是0，Ar2是苯并_唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噻二唑基，X是O，m是0，Ar2是苯并咪唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噻二唑基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噻二唑基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噻二唑基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噻二唑基，X是O，m是0，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噻二唑基，X是O，r是1，m是0，Ar2是
R8是-(C1-C6)烷基。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是在苯基對位取代的。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是叔丁基。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是叔丁基并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是異丙基。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是異丙基并且在苯基對位取代。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噻二唑基，X是O，r是1，m是0，Ar2是
R8是-CF3。在另一實(shí)施方案中，-CF3是在苯基對位取代的。
在另一實(shí)施方案中，Ar1是噻二唑基，X是O，r是1，m是0，Ar2是
R8是-鹵素。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是在苯基對位取代的。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Cl。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Cl并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Br。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Br并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-I。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-I并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-F。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-F并且在苯基對位取代。
在含有R3基團(tuán)的亞苯基化合物中，R3基團(tuán)可以連接至亞苯基環(huán)的2、3、5和/或6位碳原子。在一個實(shí)施方案中，R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的2位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的3位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的5位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的6位碳。
在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-(C1-C10)烷基，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的2位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-(C1-C10)烷基，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的3位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-(C1-C10)烷基，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的5位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-(C1-C10)烷基，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的6位碳。
在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-CH3，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的2位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-CH3，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的3位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-CH3，并且R3基團(tuán)亞苯基的5位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-CH3，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的6位碳。
在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-鹵素，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的2位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-鹵素，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的3位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-鹵素，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的5位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-鹵素，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的6位碳。
在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-Cl，并且R3基團(tuán)在亞苯基環(huán)的2位上連接至碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-Cl，并且R3基團(tuán)在亞苯基環(huán)的3位上連接至碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-Cl，并且R3基團(tuán)在亞苯基環(huán)的5位上連接至碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-Cl，并且R3基團(tuán)在亞苯基環(huán)的6位上連接至碳。
在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-Br，并且R3基團(tuán)亞苯基環(huán)的2位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-Br，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的3位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-Br，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的5位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-Br，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的6位碳。
在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-F，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的2位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-F，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的3位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-F，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的5位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-F，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的6位碳。
在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-I，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的2位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-I，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的3位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-I，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的5位碳。在另一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是-I，并且R3基團(tuán)連接至在亞苯基環(huán)的6位碳。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3基團(tuán)是-(C1-C10)烷基，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的2位碳。在另一實(shí)施方案中，m是1，R3基團(tuán)是-(C1-C10)烷基，并且R3基團(tuán)連接至在亞苯基環(huán)的3位碳。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3基團(tuán)是-CH3，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的2位碳。在另一實(shí)施方案中，m是1，R3基團(tuán)是-CH3，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的3位碳。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3基團(tuán)是-鹵素，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的2位碳。在另一實(shí)施方案中，m是1，R3基團(tuán)是-鹵素，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的3位碳。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3基團(tuán)是-Cl，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的2位碳。在另一實(shí)施方案中，m是1，R3基團(tuán)是-Cl，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的3位碳。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3基團(tuán)是-Br，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的2位碳。在另一實(shí)施方案中，m是1，R3基團(tuán)是-Br，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的3位碳。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3基團(tuán)是-F，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的2位碳。在另一實(shí)施方案中，m是1，R3基團(tuán)是-F，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的3位碳。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3基團(tuán)是-I，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的2位碳。在另一實(shí)施方案中，m是1，R3基團(tuán)是-I，并且R3基團(tuán)連接至亞苯基環(huán)的3位碳。
4.2式(II)的亞苯基化合物
本發(fā)明還涉及式(II)的亞苯基化合物
其中R1、R2、Ar2、X和n如上文中對式(II)的亞苯基化合物所限定。
在一個實(shí)施方案中，X是O。
在另一實(shí)施方案中，X是S。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并咪唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并噻唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并_唑基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，n是0。
在另一實(shí)施方案中，n是1。
在另一實(shí)施方案中，n是2。
在另一實(shí)施方案中，n是3。
在另一實(shí)施方案中，o是0。
在另一實(shí)施方案中，o是1。
在另一實(shí)施方案中，o是2。
在另一實(shí)施方案中，o是3。
在另一實(shí)施方案中，o是4。
在另一實(shí)施方案中，q是0。
在另一實(shí)施方案中，q是1。
在另一實(shí)施方案中，q是2。
在另一實(shí)施方案中，q是3。
在另一實(shí)施方案中，q是4。
在另一實(shí)施方案中，q是5。
在另一實(shí)施方案中，q是6。
在另一實(shí)施方案中，r是0。
在另一實(shí)施方案中，r是1。
在另一實(shí)施方案中，r是2。
在另一實(shí)施方案中，r是3。
在另一實(shí)施方案中，r是4。
在另一實(shí)施方案中，r是5。
在另一實(shí)施方案中，s是0。
在另一實(shí)施方案中，s是1。
在另一實(shí)施方案中，s是2。
在另一實(shí)施方案中，s是3。
在另一實(shí)施方案中，s是4。
在另一實(shí)施方案中，R1是-鹵素。
在另一實(shí)施方案中，R1是-Cl。
在另一實(shí)施方案中，R1是-Br。
在另一實(shí)施方案中，R1是-I。
在另一實(shí)施方案中，R1是-F。
在另一實(shí)施方案中，R1是-CH3。
在另一實(shí)施方案中，R1是-C(鹵素)3。
在另一實(shí)施方案中，R1是-CH(鹵素)2。
在另一實(shí)施方案中，R1是-CH2(鹵素)。
在另一實(shí)施方案中，n是1，R2是-鹵素、-OH、-NH2、-CN或-NO2。
在另一實(shí)施方案中，n是1，R2是-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R5基團(tuán)取代的。
在另一實(shí)施方案中，n是1，R2是-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R6基團(tuán)取代的。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并噻唑基，s是1。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并咪唑基，s是1。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并_唑基，s是1。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
o是1。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
o是1。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
q是1。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
r是1。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并噻唑基，s是1，R8是-鹵素或-(C1-C6)烷基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并咪唑基，s是1，R8是-鹵素或-(C1-C6)烷基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是苯并_唑基，s是1，R8是-鹵素或-(C1-C6)烷基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
o是1，R8是-鹵素或-(C1-C6)烷基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
o是l，R8是-鹵素或-(C1-C6)烷基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
r是1，R8是-鹵素或-(C1-C6)烷基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
q是1，R11是-鹵素或-(C1-C6)烷基。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
r是1，R8在苯環(huán)的對位上。
在另一實(shí)施方案中，X是O，Ar2是苯并噻唑基。
在另一實(shí)施方案中，X是O，Ar2是苯并_唑基。
在另一實(shí)施方案中，X是O，Ar2是苯并咪唑基。
在另一實(shí)施方案中，X是O，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，X是O，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，X是O，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，X是O，Ar2是
在另一實(shí)施方案中，X是O，r是1，Ar2是
R8是-(C1-C6)烷基。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是在苯基對位取代的。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是叔丁基。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是叔丁基并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是異丙基。在另一實(shí)施方案中，-(C1-C6)烷基是異丙基并且在苯基對位取代。
在另一實(shí)施方案中，X是O，r是1，Ar2是
R8是-CF3。在另一實(shí)施方案中，-CF3是在苯基對位取代的。
在另一實(shí)施方案中，X是O，r是1，Ar2是
R8是-鹵素。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是在苯基對位取代的。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Cl。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Cl并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Br。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-Br并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-I。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-I并且在苯基對位取代。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-F。在另一實(shí)施方案中，-鹵素是-F并且在苯基對位取代。
亞苯基化合物的旋光異構(gòu)體可以通過已知技術(shù)如手性色譜法或者由光活性酸或堿形成非對映體鹽來得到。
此外，亞苯基化合物的一個或多個氫、碳或其它原子可以由所述氫、碳或其它原子的同位素取代。本發(fā)明所包括的這種化合物可在藥代動力學(xué)研究和結(jié)合分析中用作研究和診斷工具。
4.3示例性的亞苯基化合物
示例性的亞苯基化合物列于下表1-10中。
對于所述的化學(xué)結(jié)構(gòu)，例如在表1-5中每個表的前部所述，a相互獨(dú)立地為0或1。當(dāng)a＝0時，“a”位上的基團(tuán)是-H。當(dāng)a＝1時，“a”位上的基團(tuán)(R8a)是除-H之外的基團(tuán)，即R8。
對于所述的化學(xué)結(jié)構(gòu)，例如在表6-10中每個表的前部所述，a相互獨(dú)立地為0或1。當(dāng)a＝0時，“a”位上的基團(tuán)是-H。當(dāng)a＝1時，“a”位上的基團(tuán)((R8)a)是除-H之外的基團(tuán)，即R8。
對于所述的化學(xué)結(jié)構(gòu)，例如在表6-10中每個表的前部所述，b相互獨(dú)立地為0或1。當(dāng)b＝0時，“b”位上的基團(tuán)是-H。當(dāng)b＝1時，“b”位上的基團(tuán)((R8)b)是除-H之外的基團(tuán)，即R8。
表1
及其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中
在標(biāo)為“化合物”的欄中
(a)指R3是-CH3；
(b)指R3是-Cl；
(c)指R3是-Br；
(d)指R3是-I；
(e)指R3是-F；和
(f)指R3是-H，即在化學(xué)式(I)中，m＝0。
表2
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
在標(biāo)為“化合物”的欄中
(a)指R3是-CH3；
(b)指R3是-Cl；
(c)指R3是-Br；
(d)指R3是-I；
(e)指R3是-F；和
(f)指R3是-H，即在化學(xué)式(I)中，m＝0。
表3
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
在標(biāo)為“化合物”的欄中
(a)指R3是-CH3；
(b)指R3是-Cl；
(c)指R3是-Br；
(d)指R3是-I；
(e)指R3是-F；和
(f)指R3是-H，即在化學(xué)式(I)中，m＝0。
表4
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
在標(biāo)為“化合物”的欄中
(a)指R3是-CH3；
(b)指R3是-Cl；
(c)指R3是-Br；
(d)指R3是-I；
(e)指R3是-F；和
(f)指R3是-H，即在化學(xué)式(I)中，m＝0。
表5
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
表6
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
在標(biāo)為“化合物”的欄中
(a)指R3是-CH3；
(b)指R3是-Cl；
(c)指R3是-Br；
(d)指R3是-I；
(e)指R3是-F；和
(f)指R3是-H，即在化學(xué)式(I)中，m＝0。
表7
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
在標(biāo)為“化合物”的欄中
(a)指R3是-CH3；
(b)指R3是-Cl；
(c)指R3是-Br；
(d)指R3是-I；
(e)指R3是-F；和
(f)指R3是-H，即在化學(xué)式(I)中，m＝0。
表8
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
在標(biāo)為“化合物”的欄中
(a)指R3是-CH3；
(b)指R3是-Cl；
(c)指R3是-Br；
(d)指R3是-I；
(e)指R3是-F；和
(f)指R3是-H，即在化學(xué)式(I)中，m＝0。
表9
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
在標(biāo)為“化合物”的欄中
(a)指R3是-CH3；
(b)指R3是-Cl；
(c)指R3是-Br；
(d)指R3是-I；
(e)指R3是-F；和
(f)指R3是-H，即在化學(xué)式(I)中，m＝0。
表10
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
4.4定義
如本文中關(guān)于亞苯基化合物所用，上文所用術(shù)語具有下列含義
“-(C1-C10)烷基”是指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈-(C1-C10)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。代表性的支鏈-(C1-C10)烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基和3，3-二甲基庚基。
“-(C1-C6)烷基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈-(C1-C6)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。代表性的支鏈-(C1-C6)烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
“-(C1-C4)烷基”是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈-(C1-C4)烷基包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。代表性的支鏈-(C1-C4)烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基和叔丁基。
“-(C2-C10)烯基”是指具有2-10個碳原子并包含至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈和支鏈-(C2-C10)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基(-iso-butylenyl)、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。
“-(C2-C6)烯基”是指具有2-6個碳原子并包含至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈和支鏈(C2-C6)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
“-(C2-C10)炔基”是指具有2-10個碳原子并包含至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈和支鏈-(C2-C10)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。
“-(C2-C6)炔基”是指具有2-6個碳原子并包含至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈和支鏈-(C2-C6)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基等。
“-(C3-C10)環(huán)烷基”是指具有3-10個碳原子的飽和環(huán)烴。代表性的(C3-C10)環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基。
“-(C3-C8)環(huán)烷基”是指具有3-8個碳原子的飽和環(huán)烴。代表性的(C3-C8)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
“-(C8-C14)二環(huán)烷基”是指具有8-14個碳原子和至少一個飽和環(huán)烷基環(huán)的二環(huán)烴環(huán)體系。代表性的-(C8-C14)二環(huán)烷基包括2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫萘基、5，6，7，8-四氫萘基、全氫化萘基等。
“-(C8-C14)三環(huán)烷基”是指具有8-14個碳原子和至少一個飽和環(huán)烷基環(huán)的三環(huán)烴環(huán)體系。代表性的-(C8-C14)三環(huán)烷基包括芘基、1，2，3，4-四氫蒽基、全氫化蒽基、醋蒽基、1，2，3，4-四氫菲基(1，2，3，4-tetrahydropenanthrenyl)、5，6，7，8-四氫菲基、全氫化菲基等。
“-(C5-C10)環(huán)烯基”是指在環(huán)狀體系中具有至少一個碳-碳雙鍵并具有5-10個碳原子的環(huán)狀非芳香烴。代表性的(C5-C10)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、環(huán)辛三烯基、環(huán)辛四烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)壬二烯基、環(huán)癸烯基、環(huán)癸二烯基等。
“-(C5-C8)環(huán)烯基”是指在環(huán)狀體系中具有至少一個碳-碳雙鍵并具有5-8個碳原子的環(huán)狀非芳香烴。代表性的(C5-C8)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、環(huán)辛三烯基、環(huán)辛四烯基等。
“-(C8-C14)二環(huán)烯基”是指在每個環(huán)中具有至少一個碳-碳雙鍵并具有8-14個碳原子的二環(huán)烴環(huán)體系。代表性的(C8-C14)二環(huán)烯基包括茚基、并環(huán)戊二烯基、萘基、薁基、庚搭烯基、1，2，7，8-四氫化萘基等。
“-(C8-C14)三環(huán)烯基”是指在每個環(huán)中具有至少一個碳-碳雙鍵并具有8-14個碳原子的三環(huán)烴環(huán)體系。代表性的(C8-C14)三環(huán)烯基包括蒽基、菲基、phenalenyl、醋萘基、as-indacenyl、s-indacenyl等。
“-(3-7元)雜環(huán)”或“-(3-7元)雜環(huán)基”是指飽和的、不飽和的、非芳香性或芳香性的3-7元單環(huán)雜環(huán)。3或4元雜環(huán)可以包含至多3個雜原子，5元雜環(huán)可以包含至多4個雜原子、6元雜環(huán)可以包含至多6個雜原子、7元雜環(huán)可以包含至多7個雜原子。每個雜原子相互獨(dú)立地選自氮；氧；和硫，其中氮可以是季銨化的，硫包括亞砜和砜。(3-7元)雜環(huán)可以通過氮、硫或碳原子連接。代表性的(3-7元)雜環(huán)包括吡啶基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基、_唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、異_唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、嗎啉基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙內(nèi)酰脲基、戊內(nèi)酰胺基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫氮茚基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
“-(3-5元)雜環(huán)”或“-(3-5元)雜環(huán)基”是指飽和的、不飽和的、非芳香性或芳香性的3-5元單環(huán)雜環(huán)。3或4元雜環(huán)可以包含至多3個雜原子，5元雜環(huán)可以包含至多4個雜原子。每個雜原子相互獨(dú)立地選自氮；氧；和硫，其中氮可以是季銨化的，硫包括亞砜和砜。(3-5元)雜環(huán)可以通過氮或碳原子連接。代表性的(3-5元)雜環(huán)包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、咪唑基、噻唑基、異_唑基、吡唑基、異噻唑基、三嗪基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯烷基、乙內(nèi)酰脲基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基等。
“-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)”或“-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)基”(bicycloheterocycle或bicycloheterocyclo)是指飽和的、不飽和的、非芳香性或芳香性的7-10元二環(huán)雜環(huán)。7-10元二環(huán)雜環(huán)包含1-4個雜原子，所述雜原子相互獨(dú)立地選自氮；氧；和硫，其中氮可以是季銨化的，硫包括亞砜和砜。(7-10元)二環(huán)雜環(huán)可以通過氮或碳原子連接。代表性的(7-10元)二環(huán)雜環(huán)包括喹啉基、異喹啉基、色酮基、香豆素基、吲哚基、中氮茚基、苯并[b]呋喃基(benzo[b]furanyl)、苯并[b]噻吩基(benzo[b]thiophenyl)、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、咔唑基、β-咔啉基等。
“-(C14)芳基”是指14元芳香碳環(huán)基團(tuán)，如蒽基或菲基。
“-(5-10元)雜芳基”是指5-10元的芳香雜環(huán)，包括單環(huán)和雙環(huán)體系，其中一個或兩個環(huán)的至少一個碳原子被雜原子取代，所述雜原子相互獨(dú)立地選自氮、氧和硫。在一個實(shí)施方案中，(5-10元)雜芳環(huán)之一包含至少一個碳原子。在另一實(shí)施方案中，兩個(5-10元)雜芳環(huán)都包含至少一個碳原子。代表性的(5-10元)雜芳基包括吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、_唑基、苯并_唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異_唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基和喹唑啉基。
“-CH2(鹵素)”是指甲基上的一個氫被鹵素取代的甲基。代表性的-CH2(鹵素)基團(tuán)包括-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br和-CH2I。
“-CH(鹵素)2”是指甲基上的兩個氫被鹵素取代的甲基。代表性的-CH(鹵素)2基團(tuán)包括-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHBrCl、-CHClI和-CHI2。
“-C(鹵素)3”是指甲基上的氫全部被鹵素取代的甲基。代表性的-C(鹵素)3基團(tuán)包括-CF3、-CCl3、-CBr3和-CI3。
“-鹵素”或“鹵”是指-F、-Cl、-Br或-I。
短語“吡啶基”是指
其中R1、R2和n如上文中對式(II)的亞苯基化合物所限定。
短語“吡嗪基”是指
其中R1、R2和p如上文中對式(I)的亞苯基化合物所限定。
短語“嘧啶基”是指
其中R1、R2和p如上文中對式(I)的亞苯基化合物所限定。
短語“噠嗪基”是指
其中R1、R2和p如上文中對式(I)的亞苯基化合物所限定。
短語“噻二唑基”是指
其中R1如上文中對式(I)的亞苯基化合物所限定。
短語“苯并咪唑基”是指
其中R8和s如上文中對式(I)或(II)的亞苯基化合物所限定。
短語“苯并噻唑基”是指
其中R8和s如上文中對式(I)或(II)的亞苯基化合物所限定。
短語“苯并_唑基”是指
其中R8和s如上文中對式(I)或(II)的亞苯基化合物所限定。
短語“亞苯基環(huán)”是指
其中R3和m如上文中對式(I)的亞苯基化合物所限定，數(shù)字標(biāo)明式(I)亞苯基環(huán)中每個原子的位置。
術(shù)語“動物”包括但不限于牛、猴、狒狒、黑猩猩、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。
本文中所用短語“藥學(xué)上可接受的鹽”是可以由亞苯基化合物制備的任意藥學(xué)上可接受的鹽，包括由一種亞苯基化合物中的酸和堿官能團(tuán)如氮基形成的鹽。用作實(shí)例的鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、glucoronate、蔗糖鹽(saccharate)、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和pamoate(即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”還包括由具有酸性官能團(tuán)如羧酸官能團(tuán)的亞苯基化合物與藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)堿制備的鹽。合適的堿包括但不限于堿金屬如鈉、鉀和鋰的氫氧化物；堿土金屬如鈣和鎂的氫氧化物；其它金屬如鋁和鋅的氫氧化物；氨和有機(jī)胺如未取代的或羥基取代的單、二或三烷基胺；二環(huán)己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；三乙胺；單、雙或三-(2-羥基-低級烷基胺)如單、雙或三-(2-羥乙基)胺、2-羥基-叔丁胺或三-(羥甲基)甲胺，N，N-二-低級烷基-N-(羥基低級烷基)胺如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸如精氨酸、賴氨酸等。
短語“有效量”，在與亞苯基化合物相關(guān)聯(lián)使用時，是指對(a)治療或預(yù)防疾病；或(b)抑制細(xì)胞中VR1、mGluR1或mGluR5功能有效的量。
短語“有效量”，在與其它治療藥相關(guān)聯(lián)使用時，是指提供治療藥的治療效果的量。
當(dāng)?shù)谝换鶊F(tuán)被“一個或多個”第二基團(tuán)“取代”時，第一基團(tuán)中的一個或多個氫原子被相應(yīng)數(shù)目的第二基團(tuán)替換。當(dāng)?shù)诙鶊F(tuán)的數(shù)目是2或更多時，每個第二基團(tuán)可以是相同的或不同的。在一個實(shí)施方案中，第二基團(tuán)的數(shù)目是1或2。在另一實(shí)施方案中，第二基團(tuán)的數(shù)目是1。
術(shù)語“EtOAc”是指乙酸乙酯。
術(shù)語“THF”是指四氫呋喃。
術(shù)語“DMF”是指二甲基甲酰胺。
術(shù)語“HOBT”是指1-羥基苯并三唑水合物。
術(shù)語“EDCI”是指1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亞胺。
術(shù)語“IBD”是指炎性腸病。
術(shù)語“IBS”是指腸易激綜合征。
術(shù)語“ALS”是指肌萎縮性側(cè)索硬化癥。
短語“治療(treatment of或treating)”等包括改善或終止疾病或其癥狀。
在一個實(shí)施方案中，治療包括抑制，例如降低疾病或其癥狀的總體發(fā)作頻率。
短語“預(yù)防(prevention of或preventing)”等包括避免疾病或其癥狀的發(fā)作。
4.5制備亞苯基化合物的方法
亞苯基化合物可以利用傳統(tǒng)的有機(jī)合成法制得，包括下列示意圖中所示的以下示例性方法。
4.5.1制備X為O的亞苯基化合物的方法
X為O的亞苯基化合物可以利用下列示意

圖1中所示的示例性方法獲得。
示意圖1
其中Ar2、R1、R2、R3、m、n和p如上文所限定，Y是鹵素。
向鹵代苯甲酸1的DMF溶液(0.22M)中加入1當(dāng)量的胺Ar2-NH2，將所得溶液在約25℃的溫度下攪拌約5min。然后向所得溶液中加入1當(dāng)量的HOBT和1當(dāng)量的EDCI，將所得混合物在約25℃下攪拌約6h。通常，在攪拌過程中形成固體，過濾反應(yīng)混合物以除去所得固體。如果不形成固體，則用2N的氫氧化鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物，并用EtOAc萃取2-3次，合并有機(jī)層，干燥(用Na2SO4)，減壓除去溶劑，得到殘余物。然后用甲醇洗滌所述殘余物，并減壓干燥。隨后使所述固體或殘余物在氬氣氛下懸浮于THF中(0.04摩爾/升)，向該懸浮液中加入約3當(dāng)量的溴化鋅3a-e和約0.05當(dāng)量的Pd(PPh3)4。將所述懸浮液在約70℃的溫度下攪拌約2h。然后減壓除去溶劑得到固體，所述固體利用硅膠柱提純，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到X為O的亞苯基化合物。
如果式2的化合物被羥基或氨基取代，那么在與溴化鋅3a-e反應(yīng)之前利用合適的保護(hù)基保護(hù)羥基或氨基。相似地，如果R2是羥基或氨基，那么在形成溴化鋅試劑之前保護(hù)羥基或氨基。對羥基來說合適的保護(hù)基包括但不限于甲醚、甲氧基甲醚、甲氧基硫代甲醚、2-甲氧基乙氧基甲醚、雙(2-氯乙氧基)乙醚、四氫吡喃醚、四氫硫代吡喃醚、4-甲氧基四氫吡喃醚、甲氧基四氫硫代吡喃醚、四氫呋喃醚、四氫硫代呋喃醚、1-乙氧基乙醚、1-甲基-1-甲氧基乙醚、2-(苯硒基醚)(2-(phenylselenyl ether))、叔丁醚、烯丙醚、苯甲醚、鄰硝基苯甲醚、三苯基甲基醚、鄰萘基二苯基甲基醚、對甲氧基二苯基甲基醚、9-(9-苯基-10-氧)蒽醚(tritylone)、三甲基甲硅烷基醚、異丙基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三苯甲基甲硅烷基醚、三異丙基甲硅烷基醚、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、苯氧基乙酸酯、異丁酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、adamantoate ester、苯甲酸酯、2，4，6-三甲基(mesitoate)酯、甲基碳酸酯、2，2，2-三氯碳酸酯、烯丙基碳酸酯、對硝基苯基碳酸酯、苯甲基碳酸酯、對硝基苯甲基碳酸酯、S-苯甲基硫代碳酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、硝酸酯和2，4-dinitrophenylsulfenate ester(例如參見T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley-Interscience Publication，New York，(1981))。對氨基來說合適的保護(hù)基包括但不限于1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙酯、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯和叔丁基氨基甲酸酯(T.W.Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesis，309-405(2d ed.1991))。
4-鹵代苯甲酸1和具有化學(xué)式Ar2NH2的胺是可以從市場上購得的，或者可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。具有化學(xué)式3a-e的化合物可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備(參見M.B.Smith and J.March，March’s Advanced OrganicChemistryReaction Mechanisms and Structure，805-807(5thed.2001)；H.Fillon et al.，Tett.Lett.423843-46(2001)；M.Amadji et al.，Tettrahedron 91657-60(1998)；和S.Billotte，Synlett.379-380(1998))。
4.5.2制備X為S的亞苯基化合物的方法
X為S的亞苯基化合物可以通過使如上所述在4.5.1小節(jié)中制備的X為O的亞苯基化合物與Lawesson試劑在約100℃的溫度下反應(yīng)得到。(參見M.B.Smith and J.March，March’s Advanced Organic ChemistryReaction Mechanisms and Structure，1184-1185(5thed.2001))。
4.6亞苯基化合物的治療用途
根據(jù)本發(fā)明，將所述亞苯基化合物施用于需要治療或預(yù)防疾病的動物。
在一個實(shí)施方案中，有效量的亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防任何可通過抑制VR1治療或預(yù)防的疾病?？赏ㄟ^抑制VR1治療或預(yù)防的疾病的實(shí)例包括但不限于疼痛、UI、潰瘍、IBD和IBS。
在另一實(shí)施方案中，有效量的亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防任何可通過抑制mGluR5治療或預(yù)防的疾病。可通過抑制mGluR5治療或預(yù)防的疾病的實(shí)例包括但不限于疼痛、成癮癥、帕金森病、帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙、焦慮、瘙癢和精神病。
在另一實(shí)施方案中，有效量的亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防任何可通過抑制mGluR1治療或預(yù)防的疾病?？赏ㄟ^抑制mGluR1治療或預(yù)防的疾病的實(shí)例包括但不限于疼痛、UI、成癮癥、帕金森病、帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙、焦慮、癲癇、中風(fēng)、癲癇發(fā)作、瘙癢、精神病、認(rèn)知障礙、記憶缺陷、腦功能受限、亨廷頓舞蹈癥、ALS、癡呆、視網(wǎng)膜病、肌肉痙攣、偏頭痛、嘔吐、運(yùn)動障礙和抑郁。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防急性或慢性疼痛?？捎脕啽交衔镏委熁蝾A(yù)防的疼痛的實(shí)例包括但不限于癌癥疼痛、產(chǎn)前陣痛、心肌梗塞痛、胰痛、結(jié)腸痛、手術(shù)后疼痛、頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛以及與牙周病相關(guān)的疼痛，包括牙齦炎和牙周炎。
亞苯基化合物也可用于治療或預(yù)防動物中與炎癥或與炎性疾病相關(guān)的疼痛。這種疼痛可在有炎癥的身體組織中產(chǎn)生，它們可以是局部炎癥反應(yīng)和/或全身性炎癥。例如，亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防與炎性疾病相關(guān)的疼痛，這些炎性疾病包括但不限于器官移植排斥；器官移植導(dǎo)致的再氧合損傷(見Grupp et al，J.Mol，Cell Cardiol.31297-303(1999))，包括但不限于心、肺、肝或腎的移植；慢性炎性關(guān)節(jié)病，包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和與骨重吸收增加相關(guān)的骨??；炎性腸病，如回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、Barrett氏綜合征和克羅恩氏??；炎性肺病，如哮喘、成年呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性氣道疾?。谎仔匝鄄?，包括角膜營養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感神經(jīng)性眼炎和眼內(nèi)炎；慢性炎性齒齦病，包括牙齦炎和牙周炎；肺結(jié)核；麻風(fēng)??；炎性腎病，包括尿毒癥并發(fā)癥、腎小球腎炎和腎變病；炎性皮膚病，包括硬化性皮炎、牛皮癬和濕疹；中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)慢性脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化、AIDS相關(guān)的神經(jīng)退化和阿爾茨海默病、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、肌營養(yǎng)不良性側(cè)索硬化癥和病毒性或自身免疫性腦炎；自身免疫病，包括I型和H型糖尿?。惶悄虿〔l(fā)癥，包括但不限于糖尿病性白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、腎病(如微白蛋白尿和進(jìn)行性糖尿病性腎病)、多神經(jīng)病、單神經(jīng)病、自主神經(jīng)性神經(jīng)病、腳壞疽、動脈硬化性冠狀動脈疾病、周圍動脈疾病、非酮病性高血糖-高滲透壓性昏迷、腳潰瘍、關(guān)節(jié)問題以及皮膚或粘膜并發(fā)癥(如感染、shin spot、念珠菌感染或糖尿病性脂性漸進(jìn)性壞死)；免疫復(fù)合物性脈管炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)；炎性心臟疾病，如心肌病、缺血性心臟病、高膽固醇血癥和動脈硬化；以及可能具有顯著炎性成分的各種其它疾病，包括先兆子癇、慢性肝衰竭、腦和脊髓創(chuàng)傷以及癌癥。亞苯基化合物也可用于治療或預(yù)防與炎性疾病相關(guān)的疼痛，這些炎性疾病例如可以是系統(tǒng)性身體炎癥，例如革蘭氏陽性或革蘭氏陰性休克、出血性或過敏性休克，或?qū)Υ傺仔约?xì)胞因子應(yīng)答的由癌癥化療誘導(dǎo)的休克，例如與促炎性細(xì)胞因子相關(guān)的休克。這種休克例如可以由作為治療癌癥施用的化療藥誘導(dǎo)。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防UI?？捎脕啽交衔镏委熁蝾A(yù)防的UI的實(shí)例包括但不限于急迫性失禁(urge incontinence)、壓迫性失禁、溢流性失禁、神經(jīng)性失禁和完全性失禁(total incontinence)。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防潰瘍。可用亞苯基化合物治療或預(yù)防的潰瘍的實(shí)例包括但不限于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、邊緣性潰瘍、食管潰瘍和應(yīng)激性潰瘍。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防IBD，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防IBS，可用亞苯基化合物治療或預(yù)防的IBS的實(shí)例包括但不限于結(jié)腸痙攣型IBS和便秘為主的IBS。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防成癮癥，包括但不限于進(jìn)食障礙、沖動控制疾病、醇相關(guān)疾病、尼古丁相關(guān)疾病、安非他明相關(guān)疾病、大麻相關(guān)疾病、可卡因相關(guān)疾病、致幻劑相關(guān)疾病、吸入劑相關(guān)疾病和阿片相關(guān)疾病，所有這些在下面進(jìn)一步分類列出。
進(jìn)食障礙包括但不限于非瀉型易餓病；瀉型易餓病；食欲減退；和其它未分類(NOS)的進(jìn)食障礙。
沖動控制疾病包括但不限于間歇爆發(fā)性障礙、盜竊癖、放火癖、病理性賭博、拔毛發(fā)癖和其它未分類(NOS)的沖動控制疾病。
醇相關(guān)疾病包括但不限于有錯覺的醇誘導(dǎo)精神障礙、醇濫用、醇中毒、醇戒斷、醇中毒性精神錯亂、醇戒斷性精神錯亂、醇誘導(dǎo)的持續(xù)癡呆、醇誘導(dǎo)的持續(xù)性遺忘病、醇依賴、有幻覺的醇誘導(dǎo)精神障礙、醇誘導(dǎo)的心境障礙、醇誘導(dǎo)的焦慮、醇誘導(dǎo)的性功能障礙、醇誘導(dǎo)的睡眠障礙和其它未分類(NOS)的醇相關(guān)疾病。
尼古丁相關(guān)疾病包括但不限于尼古丁依賴、尼古丁戒斷和其它未分類(NOS)的尼古丁相關(guān)疾病。
安非他明相關(guān)疾病包括但不限于安非他明依賴、安非他明濫用、安非他明中毒、安非他明戒斷、安非他明中毒性精神錯亂、有錯覺的安非他明誘導(dǎo)的精神障礙、有幻覺的安非他明誘導(dǎo)的精神障礙、安非他明誘導(dǎo)的心境障礙、安非他明誘導(dǎo)的焦慮、安非他明誘導(dǎo)的性功能障礙、安非他明誘導(dǎo)的睡眠障礙和其它未分類(NOS)的安非他明相關(guān)疾病。
大麻相關(guān)疾病包括但不限于大麻依賴、大麻濫用、大麻中毒、大麻中毒性精神錯亂、有錯覺的大麻誘導(dǎo)的精神障礙、有幻覺的大麻誘導(dǎo)的精神障礙、大麻誘導(dǎo)的焦慮和其它未分類(NOS)的大麻相關(guān)疾病。
可卡因相關(guān)疾病包括但不限于可卡因依賴、可卡因?yàn)E用、可卡因中毒、可卡因戒斷、可卡因中毒性精神錯亂、有錯覺的可卡因誘導(dǎo)的精神障礙、有幻覺的可卡因誘導(dǎo)的精神障礙、可卡因誘導(dǎo)的心境障礙、可卡因誘導(dǎo)的焦慮、可卡因誘導(dǎo)的性功能障礙、可卡因誘導(dǎo)的睡眠障礙和其它未分類(NOS)的可卡因相關(guān)疾病。
致幻劑相關(guān)疾病包括但不限于致幻劑依賴、致幻劑濫用、致幻劑中毒、致幻劑戒斷、致幻劑中毒性精神錯亂、致幻劑持續(xù)性感知障礙(Flashbacks)、有錯覺的致幻劑誘導(dǎo)的精神障礙、有幻覺的致幻劑誘導(dǎo)的精神障礙、致幻劑誘導(dǎo)的心境障礙、致幻劑誘導(dǎo)的焦慮、致幻劑誘導(dǎo)的性功能障礙、致幻劑誘導(dǎo)的睡眠障礙和其它未分類(NOS)的致幻劑相關(guān)疾病。
吸入劑相關(guān)疾病包括但不限于吸入劑依賴、吸入劑濫用、吸入劑中毒、吸入劑中毒性精神錯亂、有錯覺的吸入劑誘導(dǎo)的精神障礙、有幻覺的吸入劑誘導(dǎo)的精神障礙、吸入劑誘導(dǎo)的焦慮和其它未分類(NOS)的吸入劑相關(guān)疾病。
阿片相關(guān)疾病包括但不限于阿片依賴、阿片濫用、阿片戒斷、阿片中毒、阿片中毒性精神錯亂、有錯覺的阿片誘導(dǎo)的精神障礙、有幻覺的阿片誘導(dǎo)的精神障礙、阿片誘導(dǎo)的焦慮和其它未分類(NOS)的阿片相關(guān)疾病。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防帕金森病和帕金森神經(jīng)功能障礙和與帕金森病及帕金森神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀，包括但不限于運(yùn)動徐緩、肌肉僵硬、靜止震顫和姿勢平衡障礙。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防一般性焦慮或嚴(yán)重焦慮和與焦慮相關(guān)的癥狀，包括但不限于煩躁；緊張；心動過速；呼吸困難；抑郁，包括慢性“神經(jīng)性”抑郁；恐慌??；廣場恐怖和其它特異性恐怖??；進(jìn)食障礙；和人格異常。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防癲癇，包括但不限于部分性癲癇、一般性癲癇、和與癲癇相關(guān)的癥狀，包括但不限于簡單部分發(fā)作、杰克遜顛癇發(fā)作、復(fù)雜部分(心理運(yùn)動)發(fā)作、痙攣性發(fā)作(癲癇大發(fā)作或強(qiáng)制性-陣攣性發(fā)作)、癲癇小發(fā)作(失神)和癲癇持續(xù)狀態(tài)。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防中風(fēng)，包括但不限于缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防癲癇發(fā)作，包括但不限于嬰兒痙攣、熱性癲癇發(fā)作和癲癇發(fā)作。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防瘙癢癥，包括但不限于以下原因引起的瘙癢皮膚干燥、疥瘡、皮炎、皰疹樣炎(herpetiformis)、特應(yīng)性皮炎、外陰瘙癢(prutitus vulvaeet ani)、痱、蟲咬、生虱子、接觸皮炎、藥物反應(yīng)、風(fēng)疹、孕期風(fēng)疹發(fā)作、牛皮癬、扁平苔蘚、單純慢性苔蘚、剝脫性皮炎、毛囊炎、大皰性類天皰瘡或玻璃纖維皮炎。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防精神病，包括但不限于精神分裂癥，包括妄想型精神分裂癥、青春型或錯亂型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、混合型精神分裂癥、陰性(negative)或缺陷(deficit)亞型精神分裂癥、非缺陷(non-deficit)精神分裂癥；妄想癥，包括色情狂(erotomanic)亞型妄想癥、夸大亞型妄想癥、嫉妒亞型妄想癥、迫害亞型妄想癥和軀體亞型妄想癥；和短暫(brief)精神病。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防認(rèn)知障礙，包括但不限于精神錯亂和癡呆，如多梗死癡呆、拳擊員癡呆、AIDS引起的癡呆和阿爾茨海默病引起的癡呆。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防記憶缺陷，包括但不限于離解失憶癥和離解神游癥。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防腦功能受限，包括但不限于手術(shù)或器官移植、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、組織缺氧、心搏停止或低血糖引起的腦功能受限。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防亨廷頓舞蹈癥。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防ALS。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防視網(wǎng)膜病，包括但不限于動脈硬化性視網(wǎng)膜病、糖尿病性動脈硬化性視網(wǎng)膜病、高血壓性視網(wǎng)膜病、非增殖性視網(wǎng)膜病和增殖性視網(wǎng)膜病。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防肌肉痙攣。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防偏頭痛，包括但不限于沒有先兆的偏頭痛(“普通型偏頭痛”)、有先兆的偏頭痛(“典型偏頭痛”)、偏頭痛但無頭痛、基底性偏頭痛、家族性偏癱性偏頭痛、偏頭痛性腦梗塞和有持續(xù)性先兆的偏頭痛。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防嘔吐，包括但不限于惡心嘔吐、干嘔(dryvomiting或retching)和反胃。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防運(yùn)動障礙，包括但不限于遲發(fā)型運(yùn)動障礙和膽道運(yùn)動障礙。
亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防抑郁，包括但不限于重性抑郁癥(majordepression)和雙相抑郁癥。
申請人認(rèn)為亞苯基化合物是VR1的拮抗劑。
本發(fā)明還涉及抑制細(xì)胞中VR1功能的方法，包括使能表達(dá)VR1的細(xì)胞與有效抑制細(xì)胞中VR1功能的量的亞苯基化合物接觸。這種方法可體外使用，例如，作為選擇表達(dá)VR1細(xì)胞的測試，并因此可用作選擇用于治療或預(yù)防疼痛、UI、潰瘍、IBD或IBS的化合物的測試的一部分。通過使動物的細(xì)胞與有效量亞苯基化合物接觸，該方法也可用于在動物(例如人)中體內(nèi)抑制細(xì)胞中的VR1功能。在一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的疼痛。在另一實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的UI。在另一實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的潰瘍。在另一實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的IBD。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的IBS。
含有能夠表達(dá)VR1的細(xì)胞的組織的實(shí)例包括但不限于神經(jīng)元、腦、腎、尿道上皮和膀胱組織。測試表達(dá)VR1細(xì)胞的方法在本領(lǐng)域已知。
申請人認(rèn)為亞苯基化合物是mGluR5的拮抗劑。
本發(fā)明還涉及抑制細(xì)胞中mGluR5功能的方法，包括使能夠表達(dá)mGluR5的細(xì)胞與有效抑制細(xì)胞中mGluR5功能的量的亞苯基化合物接觸。這種方法可體外使用，例如，作為選擇表達(dá)mGluR5細(xì)胞的測試，并因此可用作選擇用于治療或預(yù)防疼痛、成癮癥、帕金森病、帕金森神經(jīng)功能障礙、焦慮、瘙癢或精神病的化合物的測試的一部分。通過使動物體內(nèi)的細(xì)胞與有效抑制細(xì)胞中mGluR5功能的量的亞苯基化合物接觸，該方法也可用于在動物(例如人)中體內(nèi)抑制細(xì)胞中的mGluR5功能。在一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的疼痛。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的成癮癥。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的帕金森病。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的帕金森神經(jīng)功能障礙。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的焦慮。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的瘙癢。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的精神病。
能表達(dá)mGluR5的細(xì)胞的實(shí)例是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是腦、尤其是伏隔核(nucleusaccumbens)中的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。測試表達(dá)mGluR5的細(xì)胞的方法在本領(lǐng)域已知。
申請人認(rèn)為亞苯基化合物是mGluR1的拮抗劑。
本發(fā)明還涉及抑制細(xì)胞中mGluR1功能的方法，包括使能表達(dá)mGluR1的細(xì)胞與有效抑制細(xì)胞中mGluR1功能的量的亞苯基化合物接觸。這種方法可體外使用，例如，作為選擇表達(dá)mGluR1的細(xì)胞的測試，并因此可用作選擇用于治療或預(yù)防疼痛、UI、成癮癥、帕金森病、帕金森神經(jīng)功能障礙、焦慮、癲癇、中風(fēng)、癲癇發(fā)作、瘙癢、精神病、認(rèn)知障礙、記憶缺陷、腦功能受限、亨廷頓舞蹈癥、ALS、癡呆、視網(wǎng)膜病、肌肉痙攣、偏頭痛、嘔吐、運(yùn)動障礙或抑郁的化合物的測試的一部分。通過使動物中的細(xì)胞與有效量的亞苯基化合物接觸，該方法也可用于在動物(例如人)中體內(nèi)抑制細(xì)胞中的mGluR1功能。在一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的疼痛。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的UI。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的成癮癥。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的帕金森病。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的帕金森神經(jīng)功能障礙。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的焦慮。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的癲癇。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的中風(fēng)。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的癲癇發(fā)作。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的瘙癢。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的精神病。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的認(rèn)知障礙。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的記憶缺陷。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的腦功能受限。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的亨廷頓舞蹈癥。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的ALS。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的癡呆。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的視網(wǎng)膜病。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的肌肉痙攣。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的偏頭痛。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的嘔吐。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的運(yùn)動障礙。在另一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的動物的抑郁。
能表達(dá)mGluR1的細(xì)胞的實(shí)例包括但不限于小腦浦肯野神經(jīng)元細(xì)胞、浦肯野細(xì)胞體(點(diǎn)狀)、小腦隆起(spine)的細(xì)胞；嗅球(olfactory-bulb glomeruli)的神經(jīng)元和神經(jīng)氈(neurophil)細(xì)胞；大腦皮層表面層的細(xì)胞；海馬細(xì)胞；丘腦細(xì)胞；上丘細(xì)胞；和脊髓三叉神經(jīng)核細(xì)胞。測試表達(dá)mGluR1的細(xì)胞的方法在本領(lǐng)域已知。
4.7治療/預(yù)防性給藥和本發(fā)明的組合物
由于亞苯基化合物的活性，它們可有利地用于獸用藥和人用藥。如上所述，亞苯基化合物可用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動物的疾病。
當(dāng)施用于動物時，亞苯基化合物可作為含藥學(xué)上可接受載體或賦形劑的組合物的成分施用。含有亞苯基化合物的該組合物可經(jīng)口服給藥。本發(fā)明的亞苯基化合物也可通過任何其它方便的途徑例如通過輸注或快速濃注(bolus injection)，經(jīng)上皮或粘膜內(nèi)層(如口、直腸和腸粘膜等)吸收，并可以與另一種治療活性劑一起施用。給藥可以是全身或局部。各種遞送系統(tǒng)已知，如脂質(zhì)體包封、微顆粒、微膠囊、膠囊等，并可以用于施用亞苯基化合物。
給藥方法包括但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、口、舌下、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮、直腸、經(jīng)吸入或外用，尤其是給藥到耳、鼻、眼或皮膚。給藥方式留給醫(yī)生判斷。多數(shù)情況下，給藥將導(dǎo)致亞苯基化合物被釋放到血流中。
在具體實(shí)施方案中，可能希望局部施用亞苯基化合物。例如但不限于下列的方式可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)手術(shù)期間局部輸注、外部涂覆如手術(shù)后與創(chuàng)傷敷料聯(lián)用、經(jīng)注射、經(jīng)導(dǎo)管方式、經(jīng)栓劑或灌腸劑方式或經(jīng)植入物方式，所述植入物是多孔、非多孔、或凝膠狀材料，包括膜如sialastic膜，或纖維。
在某些實(shí)施方案中，可能希望以任何合適途徑將亞苯基化合物導(dǎo)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)或胃腸道中，所述途徑包括腦室內(nèi)(intraventricular)、鞘內(nèi)和硬膜外注射，以及灌腸。腦室內(nèi)注射可用室內(nèi)導(dǎo)管輔助，例如與儲器如Ommaya儲器連接的導(dǎo)管。
也可使用肺部給藥，如通過使用吸入器或噴霧器，并用氣溶膠化劑配制，或通過氟碳或合成肺表面活性劑中的灌注。在某些實(shí)施方案中，亞苯基化合物可使用傳統(tǒng)粘合劑和賦形劑如甘油三酯配制成栓劑。
在另一個實(shí)施方案中，亞苯基化合物可在小泡尤其是脂質(zhì)體中遞送(見Langer，Science 2491527-1533(1990)；和Treat et al.，Liposmes in the Therapy of InfectiousDisease and Cancer 317-327 and 353-365(1989))。
在另一個實(shí)施方案中，亞苯基化合物可在控釋系統(tǒng)或持續(xù)釋放系統(tǒng)中遞送(例如見Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，同上，vol.2，pp.115-138(1984))。也可使用Langer，Science2491527-1533(1990)的綜述中討論的其它控釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)。在一個實(shí)施方案中，可使用泵(Langer，Science 2491527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald et al.，Surgery 88507(1980)；and Saudek et al.，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一個實(shí)施方案中，可使用聚合物材料(見Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolenand Ball eds.，1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol Sci. Rev.Macromol.Chem.2361(1983)；Levy et al.，Science 228190(1985)；During et al.，Ann.Neurol. 25351(1989)；和Howard et al.，J.Neurosurg.71105(1989))。在另一個實(shí)施方案中，控釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)可放置在亞苯基化合物靶附近，如脊柱、腦或胃腸道，因而只需要全身劑量的一小部分。
本組合物可任選的包含合適量的藥學(xué)上可接受的賦形劑，以提供適合施用于動物的形式。這些藥物賦形劑可以是液體，如水或油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。藥物賦形劑可以是鹽水、金合歡膠、明膠、淀粉糊、滑石、角蛋白、膠體硅膠、脲等。此外，可以使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)施用于動物時，藥學(xué)上可接受的賦形劑是無菌的。當(dāng)靜脈內(nèi)施用亞苯基化合物時，水是特別有用的賦形劑。鹽水溶液和葡萄糖水和甘油溶液也可以用作液體賦形劑，尤其對于注射液而言。合適的藥物賦形劑也包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、干脫脂奶、甘油、丙二醇(propylene，glycol)、水、乙醇等。如果希望，本組合物也可含有少量潤濕劑或乳化劑，或pH緩沖劑。
本組合物可采用的形式有溶液、懸劑、乳液、片劑、丸劑(pill)、丸粒(pellet)、膠囊、含液體的膠囊、粉劑、持續(xù)釋放制劑、栓劑、乳液、氣溶膠、噴霧劑、懸劑、或任何其它適用的形式。在一個實(shí)施方案中，該組合物是膠囊形式(例如見美國專利No.5,698,155)。合適藥物賦形劑的其它實(shí)例描述于Remington′s PhannaceuticalSciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.，19th ed.1995)，其通過引用并入本文。
在一個實(shí)施方案中，亞苯基化合物根據(jù)常規(guī)方法配制成適于人口服的組合物?？谇贿f送的組合物的形式例如可以是片劑、錠劑、水或油性懸液、顆粒、粉劑、乳液、膠囊、糖漿或酏劑?？诜M合物可以含有一種或多種試劑，例如，甜味劑如果糖、阿斯巴甜或糖精；增香劑如薄荷油、冬青或櫻桃油；著色劑；和防腐劑，以提供藥學(xué)上美味的制劑。而且，如果是片劑或丸劑形式，組合物可以加以包覆，以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供更長時間的持續(xù)作用。包圍滲透活性驅(qū)動的化合物的選擇性通透膜也適用于口服給藥的組合物。在后面這些平臺中，膠囊周圍環(huán)境中的液體被驅(qū)動化合物吸收，驅(qū)動化合物膨脹從而經(jīng)孔隙置換藥劑或藥劑組合物。與即時釋放制劑的峰值釋放相反，這些遞送平臺可以提供基本零級遞送譜。也可以使用延時材料如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯?？诜M合物可以包括標(biāo)準(zhǔn)賦形劑如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一個實(shí)施方案中，所述賦形劑是藥品級的。
在另一個實(shí)施方案中，亞苯基化合物可配制用于靜脈內(nèi)給藥。典型的，靜脈內(nèi)給藥的組合物包含無菌等滲緩沖水溶液。必要時，組合物也可包括助溶劑。靜脈給藥的組合物可以任選的包括局部麻醉藥如利多卡因，以降低注射部位的疼痛。通常，以單位劑量形式分離的或混合的供應(yīng)成分，例如，作為密封在標(biāo)明活性成分量的容器如安瓿或sachette中的凍干粉末或無水濃縮物。當(dāng)亞苯基化合物準(zhǔn)備經(jīng)輸注給藥時，它們可以例如分散于含無菌藥品級水或鹽水的輸液瓶中。當(dāng)亞苯基化合物準(zhǔn)備經(jīng)注射給藥時，可提供無菌注射用水或鹽水的安瓿以便可以在給藥前混合成分。
可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的控釋或持續(xù)釋放方式或遞送裝置施用亞苯基化合物。實(shí)例包括但不限于描述于以下美國專利中的那些3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,566，其中每一個通過引用并入本文。例如使用羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、通透膜、滲透壓系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球或其組合，這些劑量形式可用于控釋或持續(xù)釋放一種或多種活性成分，從而提供不同比例的預(yù)期釋放模式。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的合適的控釋或持續(xù)釋放制劑，包括本文描述的那些，可以容易的選用于本發(fā)明的活性成分。因而本發(fā)明包括適于口腔給藥的單一單位劑量形式，例如但不限于適于控釋或持續(xù)釋放的片劑、膠囊、凝膠膠囊(gelcap)和膠囊片(caplet)。
控釋或持續(xù)釋放的藥物組合物可以有超過非控釋或非持續(xù)釋放形式的更高藥物治療的常見目的。在一個實(shí)施方案中，控釋或持續(xù)釋放的組合物包含在最少時間內(nèi)治療或預(yù)防疾病或其癥狀的最少量的亞苯基化合物?？蒯尰虺掷m(xù)釋放組合物的優(yōu)點(diǎn)包括延長藥物活性、降低給藥頻次、增加患者依從性。此外，控釋或持續(xù)釋放組合物可有利的影響開始作用的時間或其它特性，如亞苯基化合物的血液水平，并因而可以降低不利副作用的發(fā)生率。
控釋或持續(xù)釋放組合物開始時可釋放快速產(chǎn)生期望治療或預(yù)防作用的量的亞苯基化合物，并逐漸連續(xù)釋放額外量的亞苯基化合物，以長時間維持這種治療或預(yù)防作用水平。為維持體內(nèi)恒定水平的亞苯基化合物，可以以取代代謝和從體內(nèi)排出的亞苯基化合物量的速率從劑量形式中釋放亞苯基化合物。可以用多種條件刺激活性成分的控釋或持續(xù)釋放，這些條件包括但不限于pH改變、溫度改變、酶的濃度或可用度、水的濃度或可用度，或其它生理?xiàng)l件或化合物。
有效治療或預(yù)防疾病的亞苯基化合物的量可以用標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)確定。此外，體外或體內(nèi)測試可任選的用于幫助確定最佳劑量范圍。精確使用劑量也將依賴于給藥途徑和疾病嚴(yán)重程度，并可以根據(jù)醫(yī)生的判斷和/或每個動物的狀況決定。然而，合適的有效劑量范圍為約0.01mg/kg體重到約2500mg/kg體重，盡管典型的是約100mg/kg體重或更低。在一個實(shí)施方案中，有效劑量范圍是約0.01mg/kg體重到約100mg/kg體重的亞苯基化合物；在另一個實(shí)施方案中，約0.02mg/kg體重到約50mg/kg體重的亞苯基化合物；在另一個實(shí)施方案中，約0.025mg/kg體重到約20mg/kg體重的亞苯基化合物。在一個實(shí)施方案中，約每24小時施用有效劑量直至疾病緩解。在另一個實(shí)施方案中，約每12小時施用有效劑量直至疾病緩解。在另一個實(shí)施方案中，約每8小時施用有效劑量直至疾病緩解。在另一個實(shí)施方案中，約每6小時施用有效劑量直至疾病緩解。在另一個實(shí)施方案中，約每4小時施用有效劑量直至疾病緩解。本文描述的有效劑量表示給藥總量；也即，如果施用超過一種亞苯基化合物，有效劑量對應(yīng)給藥總量。
當(dāng)能表達(dá)VR1、mGluR5或mGluR1的細(xì)胞與亞苯基化合物體外接觸時，抑制細(xì)胞中VR1、mGluR5或mGluR1受體功能的有效量典型范圍是約0.01μg/L到約5mg/L藥物接受載體或賦形劑的溶液或懸液，在一個實(shí)施方案中約0.01μg/L到約2.5mg/L，在另一個實(shí)施方案中約0.01μg/L到約0.5mg/L，在另一個實(shí)施方案中約0.01μg/L到約0.25mg/L。在一個實(shí)施方案中，含亞苯基化合物的溶液或懸液體積是約0.01μL到約1mL。在另一個實(shí)施方案中，溶液或懸液體積是約200μL。
當(dāng)能表達(dá)VR1、mGluR5或mGluR1的細(xì)胞與亞苯基化合物體內(nèi)接觸時，有效抑制細(xì)胞中受體功能的量的典型范圍是約0.01mg/kg體重到約2500mg/kg體重，盡管典型范圍是約100mg/kg體重或更低。在一個實(shí)施方案中，有效劑量范圍是約0.01mg/kg體重到約100mg/kg體重的亞苯基化合物；在另一個實(shí)施方案中，約0.02mg/kg體重到約50mg/kg體重的亞苯基化合物；在另一個實(shí)施方案中，約0.025mg/kg體重到約20mg/kg體重的亞苯基化合物。在一個實(shí)施方案中，約每24小時施用有效劑量。在另一個實(shí)施方案中，約每12小時施用有效劑量。在另一個實(shí)施方案中，約每8小時施用有效劑量。在另一個實(shí)施方案中，約每6小時施用有效劑量。在另一個實(shí)施方案中，約每4小時施用有效劑量。
在用于人之前可以體外或體內(nèi)測試亞苯基化合物的預(yù)期治療或預(yù)防活性?？捎脛游锬Ｐ妥C明安全性和療效。
治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動物中疾病的這些方法還可包括向施用亞苯基化合物的動物施用另一種治療藥。在一個實(shí)施方案中，施用有效量的其他治療藥。
抑制能表達(dá)VR1的細(xì)胞中VR1功能的這些方法還可以包括使所述細(xì)胞與有效量的其它治療藥接觸，所述其它治療藥可以抑制或可以不抑制VR1。
抑制能表達(dá)mGluR5的細(xì)胞中mGluR5功能的這些方法還可以包括使所述細(xì)胞與有效量的其它治療藥接觸，所述其它治療藥可以抑制或可以不抑制mGluR5。
抑制能表達(dá)mGluR1的細(xì)胞中mGluR1功能的這些方法還可以包括使所述細(xì)胞與有效量的其它治療藥接觸，所述其它治療藥可以抑制或可以不抑制mGluR1。
其它治療藥的有效量對于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。然而，確定其它治療藥的最佳有效量范圍完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在本發(fā)明一個實(shí)施方案中，向動物施用另一種治療藥時，亞苯基化合物的最小有效量小于不施用其它治療藥時的最小有效量。在該實(shí)施方案中，不受理論限制，認(rèn)為亞苯基化合物和其它治療藥協(xié)同作用治療或預(yù)防疾病。
其它治療藥可以是但不限于阿片激動劑、非阿片鎮(zhèn)痛藥、非甾體類抗炎藥、抗偏頭痛藥、Cox II抑制劑、止吐藥、β-腎上腺素能阻滯劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、Ca2+通道阻滯劑、抗癌藥、治療或預(yù)防UI的藥劑、治療或預(yù)防潰瘍的藥劑、治療或預(yù)防IBD的藥劑、治療或預(yù)防IBS的藥劑、治療成癮癥的藥劑、治療帕金森病和帕金森神經(jīng)功能障礙的藥劑、治療焦慮的藥劑、治療癲癇的藥劑、治療中風(fēng)的藥劑、治療癲癇發(fā)作的藥劑、治療瘙癢癥的藥劑、治療精神病的藥劑、治療亨廷頓舞蹈癥的藥劑、治療ALS的藥劑、治療認(rèn)知障礙的藥劑、治療偏頭痛的藥劑、抑制嘔吐的藥劑、治療運(yùn)動障礙的藥劑或治療抑郁的藥劑，及其混合物。
有用的阿片激動劑的實(shí)例包括但不限于阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼立定、芐基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、二氫脫氧嗎啡、右旋嗎酰胺、地佐辛、雙胺丙酰胺、二乙酰嗎啡酮(diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙基甲基二乙噻丁、乙基嗎啡、依托尼他嗪、芬太尼、海洛因、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、羥甲左嗎喃、左芬嗎烷、洛芬太尼、哌替啶、消痛定、美他佐辛、美沙酮、麥托朋、嗎啡、麥羅啡、納布啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去甲左啡醇、去甲美沙酮、納洛芬、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥可酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾嗎烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、異丙哌替啶、丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、痛立定、曲馬多，其藥學(xué)上可接受的鹽，及其混合物。
在某些實(shí)施方案中，阿片激動劑選自可待因、二氫嗎啡酮、氫可酮、羥可酮、二氫可待因、二氫嗎啡、嗎啡、曲馬多、羥嗎啡酮，其藥學(xué)上可接受的鹽，及其混合物。
有用的非阿片鎮(zhèn)痛劑的實(shí)例包括非甾體類抗炎藥，如阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、苯_洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、flubufen、酮洛芬、吲哚洛芬、piroprofen，卡洛芬、_丙嗪、pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、aminoprofen，噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、蘇林酸、痛滅定、佐美酸、硫平酸、齊多美辛，阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸、oxpinac、甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸、尼氟滅酸、托滅酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康，其藥學(xué)上可接受的鹽，及其混合物。其它合適的非阿片鎮(zhèn)痛劑包括以下、非限制性、化學(xué)類解熱鎮(zhèn)痛的非甾體類抗炎藥水楊酸衍生物，包括阿司匹林、水楊酸鈉、三水楊酸膽堿鎂、雙水楊酯、二氟尼柳、水楊酰水楊酸、柳氮磺胺吡啶和奧沙拉嗪；包括對乙酰氨基酚和非那西汀的對氨基苯酚衍生物；吲哚和茚乙酸，包括吲哚美辛、蘇林酸和依托度酸；雜芳基乙酸，包括痛滅定、雙氯芬酸和酮洛酸；鄰氨基苯甲酸類(安芬鈉類)，包括甲滅酸和甲氯滅酸；烯醇酸類，包括昔康類(吡羅昔康、替諾昔康)，和pyrazolidinediones(保泰松，oxyphenthartazone)；和烷酮類(alkanones)，包括萘丁美酮。對于NSAID的更詳細(xì)描述，見Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents andDrugs Employed in the Treatment of Gout，in Goodman & Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.，9th ed 1996)；和Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic andAnti-Inflammatory Drugs in RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy Vol II1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
有用的Cox-II抑制劑和5-脂氧酶抑制劑及其組合的實(shí)例描述于美國專利No.6,136,839，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。有用的Cox-II抑制劑的實(shí)例包括但不限于羅非昔布和塞來昔布。
有用的抗偏頭痛劑的實(shí)例包括但不限于阿吡咯瑞德、溴隱亭、雙氫麥角胺、多拉司瓊、麥角柯寧堿、麥角異柯寧堿、麥角隱亭、麥角新堿、麥角、麥角胺、乙酸氟美烯酮、二甲替嗪、酮舍林、麥角乙脲、樂美利嗪、甲基麥角新堿、二甲麥角新堿、美托洛爾、那拉曲坦、奧昔托隆、苯噻啶、心得安、利培酮、利扎曲坦、舒馬曲坦、噻嗎咯爾、曲拉唑酮、唑嗎替坦，及其混合物。
其它治療藥也可以是止吐藥。有用的止吐藥的實(shí)例包括但不限于滅吐靈、多潘立酮，丙氯拉嗪、異丙嗪、氯丙嗪、曲美芐胺、odansteron、格拉司瓊、羥嗪、乙酰亮氨酸單乙醇胺、阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、bietanautine、溴必利、布克立嗪、氯波必利、賽克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司瓊、氯苯甲嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、oxyperndyl、匹哌馬嗪、東莨菪堿、舒必利、四氫大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司瓊，及其混合物。
有用的β-腎上腺能阻滯劑的實(shí)例包括但不限于醋丁洛爾、烯丙洛爾、amosulabol、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他索洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、鹽酸布替君、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、氯拉洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、nebivalol、硝苯洛爾、尼普洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、心得靜、普拉洛爾、丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、磺芐心定、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、托利洛爾和希苯洛爾。
有用的抗驚厥藥的實(shí)例包括但不限于acetylpheneturide、阿布妥因、阿洛雙酮、氨魯米特、4-氨基-3-羥基丁酸、苯乳胺、貝克拉胺、布拉氨酯、溴化鈣、卡馬西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、decimemide、地沙雙酮、二甲雙酮、doxenitroin、依特比妥、依沙雙酮、乙琥胺、乙基苯妥英、非氨酯、氟苯乙砜、加巴噴丁、5-羥色胺、拉莫三嗪、溴化鎂、硫酸鎂、美芬妥英、甲基苯巴比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙內(nèi)酰脲、3-甲基-5-苯基乙內(nèi)酰脲、那可比妥、硝甲西泮、硝西泮、奧卡西平、甲乙雙酮、苯乙酰脲、phenetharbital、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲基巴比妥酸、苯妥英、苯噻妥英鈉、溴化鉀、pregabaline、普里米酮，普羅加比、溴化鈉、solanum、溴化鍶、琥氯苯磺胺、硫噻嗪、替曲妥英、塞加賓、托吡酯、三甲雙酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸和唑尼沙胺。
有用的抗抑郁藥的實(shí)例包括但不限于碧來達(dá)寧、卡羅沙酮、西酞普蘭、(S)-西酞普蘭、二甲沙生、芬咖明、茚達(dá)品、鹽酸茚洛秦、奈福泮、諾米芬辛、羥色氨酸、奧昔哌汀、帕羅西汀、舍曲林、硫西新、曲拉唑酮、benmoxine、異丙氯肼、異丙煙肼、異卡波肼、尼亞拉胺、奧他莫辛、苯乙肼、可鐵寧、羅利普林、苯環(huán)丙胺、馬普替林、美曲吲哚、米安舍林、米氮平、阿地唑侖、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、去甲丙咪嗪、二苯西平、二甲他林、度硫平、多塞平、fluacizine、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、肟替林、奧匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普羅替林、奎紐帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、貝那替秦、安非他酮、布他西丁、地奧沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、氯苯己二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金絲桃素、左法哌酯、美地沙明、米那普侖、米那普林、嗎氯貝胺、奈法唑酮、奧沙氟生、芐吡酰哌嗪、普羅林坦、吡啶琥醇、利坦色林、羅克吲哚、氯化銣、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、苯環(huán)丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、維洛沙嗪和齊美利定。
有用的Ca2+-通道阻滯劑包括但不限于芐普地爾、克倫硫卓、地爾硫卓、芬地林、戈洛帕米、米貝拉地爾、普尼拉明、司莫地爾、特羅地林、維拉帕米、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、樂卡地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平，尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、芐環(huán)烷、依他苯酮、泛托法隆和哌克昔林。
有用的抗癌劑的實(shí)例包括但不限于阿西維辛、柔紅霉素、鹽酸阿考達(dá)唑、阿克羅寧、阿多來新、阿地流津、六甲蜜胺、安波霉素、乙酸阿美蒽醌、氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、氨茴霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴馬司他、苯佐替派、必卡他胺、鹽酸比生群、二甲磺酸雙奈法德、比折來新、硫酸博來霉素、布喹那鈉、溴匹立明、白消安、放線菌素C、卡魯睪酮、卡醋胺、卡貝替姆、卡波鉑、卡氮芥、鹽酸卡柔比星、卡折來新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西羅霉素、順鉑、克拉屈濱、甲磺酸克雷斯托、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯唑胺、放線菌素D、鹽酸柔紅霉素、地西臺賓、右奧馬鉑、地扎胍寧、甲磺酸地扎胍寧、地吖醌、多西紫杉、阿霉素、鹽酸阿霉素、屈洛昔芬、枸櫞酸屈洛昔芬、丙酸甲雄烷酮、達(dá)佐霉素、依達(dá)曲沙、鹽酸艾氟鳥氨酸、依沙蘆星、恩絡(luò)鉑、恩普氨酯、依匹哌啶、鹽酸表柔比星、厄布洛唑、鹽酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸鈉、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、艾托卜寧、鹽酸法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、氟尿苷、磷酸氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟西他濱、磷喹酮、福司曲星鈉、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、羥基脲、鹽酸依達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊莫福新、白細(xì)胞介素II(包括重組白細(xì)胞介素II或rIL2)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-nl、干擾素α-n3、干擾素β-Ia、干擾素γ-Ib、異丙鉑、鹽酸依立替康、醋酸蘭瑞肽、來曲唑、醋酸亮脯利特、鹽酸利阿唑、洛美曲索鈉、洛莫司汀、鹽酸洛索蒽醌、馬丙考、美登素、鹽酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、美法侖、美諾立爾、巰基嘌呤、氨甲蝶呤、氨甲蝶呤鈉、metoprine、雙二甲磷酰胺乙酯、米丁度胺、米托卡星、絲裂紅素、絲裂吉霉素、絲裂馬菌素、絲裂霉素、絲裂帕菌素、米托坦、鹽酸米托蒽醌、霉酚酸、諾考達(dá)唑、諾加霉素、奧馬鉑、奧昔舒侖、紫杉醇、培加帕酶、佩里霉素、戊氮芥、硫酸丙胺博萊霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、鹽酸吡羅蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆鈉、甲基絲裂霉素、潑尼氮芥、鹽酸甲基芐肼、嘌呤霉素、鹽酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、羅谷亞胺、沙芬戈(safingol)、鹽酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、斯帕磷酸鈉、司帕索霉素、鹽酸鍺螺胺、螺莫司汀、螺鉑、鏈黑菌素、鏈脲佐菌素、磺氯苯脲、他利霉素、tecogalan sodium、替加氟、鹽酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊甙、替羅昔隆、睪內(nèi)酯、thiamiprine、硫鳥嘌呤、噻替派、噻唑呋啉、替拉扎明、枸櫞酸托瑞米芬、醋酸甲基諾龍、磷酸曲西立濱、三甲曲沙、葡萄糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、鹽酸九布氯唑、尿嘧啶氮芥、尿烷亞胺、伐普肽、維替泊芬、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、長春地辛、硫酸長春地辛、硫酸長春匹定、硫酸長春甘酯、硫酸長春羅新、酒石酸長春烯堿、硫酸長春羅定、硫酸長春利定、伏羅唑、折尼鉑、凈司他丁、鹽酸佐柔比星。
其它抗癌藥物的實(shí)例包括但不限于20-epi-1，25-二羥維生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；酰基富烯；adecypenol；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司??；amidox；阿米福??；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；antarelix；抗背側(cè)化形態(tài)發(fā)生蛋白-1；抗雄激素物質(zhì)，前列腺癌；抗雌激素物質(zhì)；抗腫瘤肽；反義寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸鹽/酯；凋亡基因調(diào)節(jié)因子；凋亡調(diào)節(jié)因子；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司瓊；azatoxin；重氮酪氨酸；巴卡丁III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；benzochlorins；benzoylstaurosporine；β-內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；白樺脂酸；bFGF抑制劑；必卡他胺；比生群；bisaziridinylspermine；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；丁硫氨酸亞砜胺；鈣泊三醇；calphostin C；喜樹堿衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱；氨甲酰-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨來源的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟精胺；cecropin B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；順式-卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatin類似物；conagenin；crambescidin 816；克雷斯托；cryptophycin 8；cryptophycin A衍生物；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；細(xì)胞裂解因子；cytostatin；dacliximab；地西他濱；dehydrodidemnin B；地洛瑞林；地塞米松；右異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；didemnin B；didox；二乙基去甲精胺；二氫-5-氮雜胞苷；9-二氫紫杉醇；dioxamycin；二苯基螺氮芥；多烯紫杉醇；多可沙諾；多拉司瓊；氟鐵龍；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒啉；依考莫司??；依地福新；edrecolomab依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；愛普列特；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法屈唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；黃酮吡醇；氟卓司?。籪luasterone；氟達(dá)拉濱；鹽酸fluorodaunorunicin；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司??；gadoliniumtexaphyrin；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他??；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六亞甲基二乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達(dá)吡星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑吖啶酮類；咪喹莫特；免疫刺激性肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白細(xì)胞介素；碘芐胍；碘阿霉素；4-甘薯醇；伊羅普拉；依索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；蘭瑞肽；leinamycin；來格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白細(xì)胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide 7；洛鉑；蚯蚓氨酸；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他??；洛索立賓；勒托替康；lutetium texaphyrin；lysofylline；裂解肽；美坦新；mannostatin A；馬立馬司他；馬索羅酚；maspin；基質(zhì)分解素(Matrilysin)抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴??；meterelin；蛋氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；錯配的雙鏈RNA；米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；絲裂毒素(mitotoxin)成纖維細(xì)胞生長因子-saporin；米托蒽醌；莫法羅汀；莫拉司亭；單克隆抗體，人絨毛膜促性腺激素；單磷酰脂A+結(jié)核桿菌細(xì)胞壁sk；莫哌?。欢嗨幙剐曰蛞种苿?；基于多發(fā)性腫瘤抑制因子1的療法；芥子氣抗癌藥；mycaperoxide B；結(jié)核桿菌細(xì)胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺類；那法瑞林；nagrestip；納洛酮+噴他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈達(dá)鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性內(nèi)肽酶；尼魯米特；nisamycin；一氧化氮調(diào)節(jié)因子；硝基氧抗氧化劑；nitrullyn；O6-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；歐那司酮；odansteron；oracin；口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑；奧馬鉑；奧沙特??；奧沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人參炔三醇；帕諾米芬；副菌鐵素；帕折普??；培加帕加司；peldesine；木聚硫鈉；噴司他?。籶entrozole；潘氟??；培磷酰胺；芥子醇；phenazinomycin；苯乙酸酯；磷酸酶抑制劑；溶鏈菌制劑；毛果云香堿鹽酸鹽；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纖維蛋白溶酶原激活因子抑制劑；鉑絡(luò)合物；鉑化合物；鉑-三胺絡(luò)合物；卟吩姆鈉；甲基絲裂霉素；潑尼松；丙烷基雙-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基于蛋白A的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑微藻；蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑類；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑類；紫紅素；吡唑并吖啶；pyridoxylated血紅蛋白聚氧乙烯偶聯(lián)物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑類；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化retelliptine；rhenium Re 186依替膦酸鹽；根瘤菌素；核酶；RII維甲酰胺；羅谷亞胺；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司??；衰老來源的抑制劑-1；正義寡核苷酸；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑類；單鏈抗原結(jié)合蛋白；西佐糖；索布佐生；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯乙酸鈉；solverol；促生長因子結(jié)合蛋白；索納明；斯帕福斯酸；spicamycin D；螺莫司汀；splenopentin；海綿素1(spongistatin 1)；角鯊胺；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；stipiamide；基質(zhì)分解素抑制劑；sulfinosine；超活性血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；苦馬豆素；合成糖胺聚糖；他莫司?。凰舴壹椎饣?；?；悄就?；他扎羅?。籺ecogalan sodium；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十烷氧化物(tetrachlorodecaoxide)；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；促胸腺生成素受體激動劑；thymotrinan；甲狀腺刺激激素；tin ethyl etiopurpurin；替拉扎明；titanocene bichloride；topsentin；toremifene；全能干細(xì)胞因子；翻譯抑制劑；維甲酸；三乙酰基尿嘧啶；曲西立濱；三甲氧蝶呤；曲普瑞林；曲匹西龍；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑類；烏苯美司；泌尿生殖竇來源的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；載體系統(tǒng)，紅細(xì)胞基因治療；維拉雷瑣；藜蘆胺；verdins；維替泊芬；長春瑞賓；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎諾特??；折尼鉑；亞芐維C；和凈司他丁斯酯。
治療或預(yù)防UI的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于丙胺太林、丙咪嗪、莨菪堿、奧昔布寧和雙環(huán)胺。
治療或預(yù)防潰瘍的有用的治療藥的實(shí)例包括抗酸劑如氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉和碳酸氫鈣；sucraflate；鉍化合物如堿式水楊酸鉍和次檸檬酸鉍；H2拮抗劑如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替??；H，K+-ATP酶抑制劑類如奧美拉唑、iansoprazole和蘭索拉唑；生胃酮；米索前列醇；和抗生素如四環(huán)素、甲硝唑、替硝唑、克拉霉素與阿莫西林。
治療或預(yù)防IBD的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于抗膽堿能藥物；苯乙哌啶；洛哌丁胺；脫臭的阿片酊劑；可待因；廣譜抗生素如滅滴靈；柳氮磺胺吡啶；奧沙拉嗪；美沙拉嗪；潑尼松；硫唑嘌呤；巰基嘌呤；和氨甲喋呤。
治療或預(yù)防IBS的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于丙胺太林；蕈毒堿受體拮抗劑如pirenzapine、methoctramine、異丙托、噻托溴銨(tiotropium)、東莨菪堿、甲東莨菪堿、后馬托品、后馬托品甲基溴胺和甲胺太林；和止瀉藥如苯乙哌啶與洛哌丁胺。
治療或預(yù)防成癮癥的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于美沙酮、去甲丙咪嗪、金剛烷胺、氟西汀、丁丙諾啡、阿片激動劑、3-苯氧基吡啶、鹽酸左醋美沙朵和血清素拮抗劑。
治療或預(yù)防帕金森病和帕金森神經(jīng)功能障礙的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隱亭、羅匹尼羅、普拉克索、恩他卡朋、托卡朋、司來吉蘭、金剛烷胺和鹽酸苯海索。
治療或預(yù)防焦慮的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于苯二氮_類，如阿普唑侖，溴替唑侖、氯氮_、氯巴占、氯硝西泮、氯拉_酸、地莫西泮、地西泮、艾司唑侖、氟馬西尼、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖；非苯二氮_類藥，如丁螺環(huán)酮、吉吡隆、伊沙匹隆、替螺酮、zolpicone、唑吡坦和扎來普??；安定藥，如巴比妥類，如異戊巴比妥、烯丙異丙巴比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥和戊硫代巴比妥；和氨基甲酸丙二醇酯，如甲丙氨酯和羥戊丁氨酯。
治療或預(yù)防癲癇的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于卡馬西平、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯二氮_類、γ-乙烯GABA、乙酰唑胺和非氨酯。
治療或預(yù)防中風(fēng)的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于抗凝劑如肝素、分解凝塊的藥劑如鏈激酶或組織型纖維蛋白溶酶原激活劑、減少腫脹的藥劑如甘露醇或皮質(zhì)類固醇和乙酰水楊酸。
治療或預(yù)防癲癇發(fā)作的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于卡馬西平、乙琥胺，加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯二氮_類、加巴噴丁、拉莫三嗪、γ-乙烯GABA、乙酰唑胺和非氨酯。
治療或預(yù)防瘙癢病的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于納曲酮；納美芬；達(dá)那唑；三環(huán)類如阿米替林，丙咪嗪和多塞平；抗抑郁藥如以下給出的那些，薄荷醇；樟腦；苯酚；普莫卡因；辣椒素；焦油；類固醇；和抗組胺藥。
治療或預(yù)防精神病的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于吩噻嗪類，如鹽酸氯丙嗪，苯磺酸美索達(dá)嗪和鹽酸t(yī)horidazine；噻噸類，如chloroprothixene和鹽酸氨砜噻噸；氯氮平；利培酮；奧氮平；喹硫平；延胡索酸喹硫平；氟哌啶醇；癸酸氟哌啶醇；琥珀酸洛沙平；鹽酸嗎茚酮；匹莫齊特；和齊拉西酮。
治療或預(yù)防亨廷頓舞蹈病的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于氟哌啶醇和匹莫齊特。
治療或預(yù)防ALS的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于巴氯芬、神經(jīng)營養(yǎng)因子、利魯唑、替扎尼定、苯二氮_類如氯硝西泮和丹曲洛林。
治療或預(yù)防認(rèn)知障礙的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于治療或預(yù)防癡呆的藥劑如他克林；多奈哌齊；布洛芬；抗精神藥物，如甲硫噠嗪和氟哌丁苯；和抗抑郁藥物，如下面列舉的那些。
治療或預(yù)防偏頭痛的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于舒馬曲坦；美西麥角；麥角胺；咖啡因；和β-阻斷劑如普萘洛爾、維拉帕米和雙丙戊酸鈉。
治療、抑制或預(yù)防嘔吐的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于5-HT3受體拮抗劑如odansteron、多拉司瓊、格拉司瓊和托烷司瓊；多巴胺受體拮抗劑如氯丙嗪、硫乙拉嗪、氯丙嗪、滅吐靈和多潘立酮；糖皮質(zhì)激素類如地塞米松；和苯二氮_類如勞拉西泮和阿普唑侖。
治療或預(yù)防運(yùn)動障礙的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于利血平和四苯喹嗪。
治療或預(yù)防抑郁的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于三環(huán)抗抑郁藥如阿米替林、阿莫沙平、丁氨苯丙酮、氯米帕明、去甲丙咪嗪、多塞平、丙咪嗪、馬普替林、奈法唑酮、去甲替林、普羅替林、曲拉唑酮、曲米帕明和文拉法辛；選擇性血清素重吸收抑制劑如西酞普蘭、(S)-西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林；單胺氧化酶抑制劑如異唑肼、優(yōu)降寧、苯乙肼和苯環(huán)丙胺；和精神興奮劑如右旋安非他命和哌醋甲酯。
亞苯基化合物和組合的其它治療藥可以附加性地或在一個實(shí)施方案中協(xié)同性地起作用。在一個實(shí)施方案中，亞苯基化合物與另一種治療藥同時給藥；例如，可以施用含有效量亞苯基化合物和有效量另一種治療藥的組合物。作為替代方案，可以同時施用含有效量亞苯基化合物的組合物和含有效量另一種治療藥的不同組合物。在另一個實(shí)施方案中，在施用有效量的另一種治療藥之前或之后施用有效量的亞苯基化合物。在這個實(shí)施方案中，當(dāng)其它治療藥發(fā)揮作用時施用亞苯基化合物，或在亞苯基化合物發(fā)揮其治療或預(yù)防疾病的作用時施用其它治療藥。
本發(fā)明的組合物通過以下方法制備，其中包括將亞苯基化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合?？梢杂靡阎幕旌匣衔?或鹽)與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的方法完成混合。在一個實(shí)施方案中，亞苯基化合物以有效量存在于組合物中。
4.8藥盒
本發(fā)明涉及能簡化向動物施用亞苯基化合物的藥盒。
本發(fā)明的典型藥盒包含單位劑量形式的亞苯基化合物。在一個實(shí)施方案中，所述單位劑量形式是含有效量亞苯基化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的容器，容器可以是無菌的。所述藥盒還可以包含標(biāo)簽或印刷說明，用于指導(dǎo)使用所述亞苯基化合物治療疾病。藥盒還可以包含單位劑量形式的另一種治療藥，例如含有效量其它治療藥和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的第二種容器。在另一個實(shí)施方案中，藥盒包含的容器含有效量的亞苯基化合物、有效量的另一種治療藥，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。其它治療藥的實(shí)例包括但不限于以上列舉的那些。
本發(fā)明藥盒還可以包含用于施用所述單位劑量形式的裝置。這種裝置的實(shí)例包括但不限于注射器、滴包(drip bag)、貼劑、吸入器和灌腸劑包(enema bag)。
以下實(shí)施例用于輔助理解本發(fā)明，而不應(yīng)理解為具體限制本文描述和要求保護(hù)的本發(fā)明。本發(fā)明的這些變化，包括本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識范圍內(nèi)的現(xiàn)已知或以后開發(fā)的所有等價物的替換，以及配方變化或?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)的變化，都認(rèn)為落在本文所述的本發(fā)明范圍內(nèi)。
5.實(shí)施例
5.1實(shí)施例1合成化合物E35
向4-碘苯甲酸A(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO購得)的DMF溶液(0.22M)中加入1當(dāng)量的4-叔丁基苯胺B(可從Sigma-Aldrich購得)，使所得溶液在約25℃的溫度下攪拌約5min。向所得反應(yīng)混合物中加入約1當(dāng)量的HOBT和約1當(dāng)量的EDCI，將所述混合物在約25℃的溫度下攪拌約6h。用2N的氫氧化鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物，并用EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，干燥(用Na2SO4)，減壓除去溶劑，得到殘余物，用甲醇洗滌并減壓干燥殘余物。然后在氮?dú)夥障聦⑺脷堄辔飸腋∮赥HF中(0.04摩爾/升)，并向反應(yīng)混合物中加入3當(dāng)量的化合物E(可從Sigma-Aldrich購得)和0.05當(dāng)量的Pd(PPh3)4(可從Sigma-Aldrich購得)。將所得反應(yīng)混合物加熱至約70℃并攪拌約2h。減壓除去溶劑，得到殘余物，使用以5∶95乙酸乙酯∶己烷至50∶50乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫的硅膠柱提純所述殘余物，得到化合物E35近白色固體(產(chǎn)率28％)。
利用1H NMR來鑒定化合物E35。
化合物E351H NMR(MeOD)δ8.335(s，1H)，7.939(d，2H)，7.681(d，1H)，7.513(t，4H)，7.300(d，2H)，7.251(dd，1H)，2.230(s，3H)，1.227(s，9H)ppm。
5.2實(shí)施例2合成化合物E42
通過類似于制備化合物E35的方法制備化合物E42，但是使用4-三氟甲基苯胺(可從Sigma-Aldrich購得)代替4-叔丁基苯胺。得到化合物E42白色固體(產(chǎn)率80％)。
利用1H NMR鑒定化合物E42。
化合物E421H NMR(CDCl3)δ8.560(s，1H)，8.138(s，1H)，7.954(d，2H)，7.813(d，2H)，7.684-7.604(m，5H)，7.267-7.223(m，1H+CDCl3)，2.369(s，3H)，1.559(s，H2O)ppm。
5.3實(shí)施例3合成化合物J35
通過類似于制備化合物E35的方法制備化合物J35，但是使用6-氯苯并噻唑-2-基胺(可從Sigma-Aldrich購得)代替4-叔丁基苯胺。得到化合物J35白色固體。
利用1H NMR鑒定化合物J35。
化合物J351H NMR(DMSO6)δ8.65-8.60(M，1h)，8.22-8.17(M，2h)，7.93-7.89(M，1h)，7.86-7.84(M，1h)，7.74-7.67(M，3H)，7.52-7.47(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，2.43(s，3H)ppm。
5.4實(shí)施例4合成化合物J37
通過類似于制備化合物E35的方法制備化合物J37，但是使用6-氟苯并噻唑-2-基胺(可從Sigma-Aldrich購得)代替4-叔丁基苯胺。得到化合物J37近白色固體。
利用1H NMR鑒定化合物J37。
化合物J351H NMR(DMSO-d6)δ8.29-8.24(m，1H)，8.15-8.09(m，2H)，7.65-7.61(m，1H)，7.52-7.34(m，4H)，7.22-7.16(m，1H)，6.98-6.91(m，1H)，2.19(s，3H)ppm。
5.5實(shí)施例5合成化合物E50
通過類似于制備化合物E35的方法制備化合物E50，但是使用下列溴化鋅化合物代替化合物E，所述溴化鋅化合物根據(jù)M.B.Smith and J.March，March’sAdvanced Organic ChemistryReaction Mechanisms and Structure，805-807(5thed.2001)；H.Fillon et al.，Tett.Lett.423843-46(2001)；M.Amadji et al.，Tettrahedron 91657-60(1998)；和S.Billotte，Synlett.379-380(1998)中提供的方法制得。
得到化合物E50白色固體。
利用1H NMR鑒定化合物E50。
化合物E501H NMR(CDCl3)δ8.87(dd，1H)，8.12(dd，1H)，7.96(d，2H)，7.83(s，1H)，7.64(d，2H)，7.58(d，2H)，7.48(dd，1H)，7.41(d，2H)，1.33(s，9H)ppm。
5.6實(shí)施例6亞苯基化合物與mGluR5的結(jié)合
以下測試可用于證明亞苯基化合物與mGluR5結(jié)合并調(diào)節(jié)mGluR5的活性。
細(xì)胞培養(yǎng)原代膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物從Sprague-Dawley 18日齡胚胎的皮層制備。解剖皮層然后經(jīng)研磨離解皮層。所得細(xì)胞勻漿鋪板到聚-D-賴氨酸預(yù)包被的T175瓶(BIOCOAT，可從Franklin Lakes，NJ的Becton Dickinson and Company Inc.購得)中，其中有Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium(“DMEM”，pH7.4)，用25mMHEPES緩沖，并補(bǔ)充15％胎牛血清(“FCS”，可從Omaha，NE的HycloneLaboratories Inc.購得)，并在37℃和5％CO2下培養(yǎng)。24小時后，補(bǔ)充的FCS降低到10％。第6天時，用力拍打瓶子側(cè)邊除去少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。經(jīng)此純化步驟后一天，通過以DMEM和10％FCS中的65,000細(xì)胞/孔的密度分板到96個聚-D-賴氨酸預(yù)包被的T175瓶(BIOCOAT)中，建立星形細(xì)胞繼代培養(yǎng)。24小時后，用無血清培養(yǎng)基洗滌星形細(xì)胞，然后在37℃和5％CO2下培養(yǎng)于pH7.5的DMEM中3-5天，所述DMEM中無谷氨酸，補(bǔ)充0.5％FCS、20mM HEPES、10ng/mL表皮生長因子(“EGF”)、1mM丙酮酸鈉和1×青霉素/鏈霉素。操作程序允許星形細(xì)胞表達(dá)mGluR5受體，如S.Miller et al，J.Neuroscience 15(9)6103-6109(1995)所證實(shí)。
測試方案與EGF一起培養(yǎng)3-5天后，用pH 7.4的127mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，700mM NaH2PO4，2mM CaCl2，5mM NaHCO3，8mM HEPES，10mM葡萄糖(″測試緩沖液″)洗滌星形細(xì)胞，并用0.1mL含F(xiàn)luo-4的測試緩沖液加載Fluo-4染料(終濃度3mM)(可從Eugene，OR的Molecular Probes Inc.購得)。加載染料90分鐘后，用0.2mL測試緩沖液洗滌細(xì)胞兩次，并重懸于0.1mL測試緩沖液中。然后將含星形細(xì)胞的板子轉(zhuǎn)移到Fluorometric Imaging Plate reader(“FLIPR”，可從Sunnyvale，CA的Molecular Devices Corporation購得)，以評價存在谷氨酸和存在或缺少拮抗劑的條件下的鈣動員流。監(jiān)測熒光15秒以建立基線以后，將稀釋于測試緩沖液中的含不同濃度亞苯基化合物的DMSO溶液(0.05mL 4×稀釋用于競爭曲線)加入細(xì)胞板中并監(jiān)測熒光2分鐘。然后加入0.05mL 4×谷氨酸溶液(激動劑)到每個孔中，使每個孔中谷氨酸終濃度為10mM。加入激動劑后再監(jiān)測板熒光60秒。測試中DMSO終濃度為1.0％。每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，作為時間的函數(shù)來監(jiān)測熒光，并用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析數(shù)據(jù)。用非線性回歸擬合劑量-效應(yīng)曲線以確定IC50值。每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，每個數(shù)據(jù)點(diǎn)測量兩次。
5.7實(shí)施例7預(yù)防或治療疼痛的體內(nèi)測試
試驗(yàn)動物每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)使用實(shí)驗(yàn)開始時重200-260g的大鼠。大鼠分組飼養(yǎng)并可隨時自由獲取食物和水，但是在口服亞苯基化合物之前在給藥之前禁食16小時。對照組用作與亞苯基化合物治療大鼠的比較。對照組施用亞苯基化合物的載體。施用于對照組的載體體積與施用于試驗(yàn)組的載體和亞苯基化合物的體積相同。
急性疼痛為評價亞苯基化合物治療或預(yù)防急性疼痛的作用，采用大鼠甩尾實(shí)驗(yàn)。輕輕用手控制住大鼠并用甩尾裝置(7360型，可從Italy的Ugo Basile購得)將距端部5cm的鼠尾暴露于聚焦的輻射熱束。甩尾反應(yīng)時間定義為熱刺激開始和甩尾之間的間隔。不在20秒內(nèi)應(yīng)答的動物從甩尾裝置上取下，并指定撤出反應(yīng)時間為20秒。施用亞苯基化合物之前即時(處理前)和之后1、3和5小時測量甩尾反應(yīng)時間。數(shù)據(jù)表示為甩尾反應(yīng)時間(s)和最大可能作用的百分比(％MPE)，即20秒，經(jīng)如下計(jì)算
大鼠甩尾試驗(yàn)描述于F.E.D’Amour et al.，“A Method for Determining Loss ofPain Sensation”，J.Pharmacol. Exp.Ther.7274-79(1941)。
也可通過下述的確定縮爪閾值(“PWT”)測量動物對有害的機(jī)械刺激的應(yīng)答來評價急性疼痛。
炎性疼痛為評價亞苯基化合物對治療或預(yù)防炎性疼痛的作用，使用炎性疼痛的弗氏完全佐劑(“FCA”)模型。FCA誘導(dǎo)的大鼠后爪炎癥與產(chǎn)生持續(xù)性炎癥機(jī)械性痛覺過敏有關(guān)，并提供臨床上有用的鎮(zhèn)痛藥的抗痛覺過敏作用的可靠預(yù)測(L.Barthoet al.，″Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and EnhancedOpioid Antinociception in Inflammation，″Naunyn-Schmiedeberg′s Archives ofPharmacol.342666-670(1990))。向每只動物的左后爪足底內(nèi)注射給予50μL 50％FCA。注射后24小時，如下所述測定PWT，評價動物對有害機(jī)械刺激的反應(yīng)。然后向大鼠單次注射給予1、3、10或30mg/kg的亞苯基化合物；30mg/kg的選自Celebrex、消炎痛或萘普生的對照；或載體。然后在給藥后1、3、5和24小時測量對有害機(jī)械刺激的反應(yīng)。對于每只動物的痛覺過敏的縮爪百分率定義為
神經(jīng)性疼痛為評價亞苯基化合物治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛的作用，可以使用Seltzer模型或Chung模型。
在Seltzer模型中，使用神經(jīng)性疼痛的部分坐骨神經(jīng)連接模型在大鼠中產(chǎn)生神經(jīng)性痛覺過敏(Z.Seltzer et al.，″A Novel Behavioral Model of Neuropathic PainDisorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury，″Pain 43205-218(1990))。在異氟烷/O2吸入麻醉下進(jìn)行左側(cè)坐骨神經(jīng)的部分連接。誘導(dǎo)麻醉后，除去大鼠左股的毛，通過小切口于高股水平暴露坐骨神經(jīng)，并仔細(xì)清除靠近trocanther部位周圍的結(jié)締組織，trocanther就在普通坐骨神經(jīng)的后二頭肌半腱肌神經(jīng)分支點(diǎn)的遠(yuǎn)端。用3/8彎曲、變方向切割的小針將7-0縫合絲線插入神經(jīng)中，并用力結(jié)扎使神經(jīng)厚度的背側(cè)1/3到1/2在結(jié)扎線之內(nèi)。用單根肌肉縫合線(4-0尼龍(Vicryl))和vetbond組織膠閉合傷口。手術(shù)后，在傷口區(qū)域?yàn)⒖股胤邸翁幚泶笫蠼邮芟嗤中g(shù)操作，但不操作坐骨神經(jīng)。手術(shù)后，將動物稱重，并放置在暖墊上直至它們從麻醉中恢復(fù)。然后將動物放回籠中直至開始行為測試。如下所述在手術(shù)前(基線)、向動物后爪給藥前立即和給藥后1、3和5小時確定PWT，以評價動物對有害機(jī)械刺激的反應(yīng)。神經(jīng)性痛覺過敏的縮爪百分率如下定義
在Chung模型中，使用神經(jīng)性疼痛的脊髓神經(jīng)結(jié)扎模型在大鼠中產(chǎn)生機(jī)械性痛覺過敏、熱痛覺過敏和觸覺性異常疼痛。在異氟烷/O2吸入麻醉下進(jìn)行手術(shù)。誘導(dǎo)麻醉后做一3cm切口，并在L4-S2水平將棘突與左側(cè)脊髓旁肌肉分離。用小咬骨鉗仔細(xì)分離L6橫向突起，視覺辨認(rèn)L4-L6神經(jīng)。分離并用絲線用力結(jié)扎左側(cè)L5(或L5和L6)脊神經(jīng)。確認(rèn)完全止血，并用非吸收性縫合線如尼龍縫線或不銹鋼釘縫合傷口。偽處理大鼠接受相同手術(shù)過程，但不操作脊髓神經(jīng)。手術(shù)后稱重動物，皮下(s.c.)注射給予鹽水或乳酸鹽林格液，傷口區(qū)域?yàn)⒖股胤?，然后放置在暖墊上直至它們從麻醉中恢復(fù)。然后將動物放回籠中直至開始行為測試。如下所述在手術(shù)前(基線)、向動物左后爪給予亞苯基化合物前立即和給藥后1、3和5小時確定PWT，以評價動物對有害機(jī)械刺激的反應(yīng)。如下所述也可評價動物對有害性熱刺激或?qū)τ|覺性異常疼痛的反應(yīng)。神經(jīng)性疼痛的Chung模型描述于S.H.Kim，″An Experimental Modelfor Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in theRat，″Pain 50(3)355-363(1992)。
作為評價機(jī)械性痛覺過敏的對機(jī)械性刺激的反應(yīng)爪壓力測試可用于評價機(jī)械性痛覺過敏。對于該測試，如C.Stein，″Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Ratsas a Model of Prolonged Noxious StimulationAlterations in Behavior andNociceptive Thresholds，″Pharmacol.Biochem.and Behavior.31451-455(1988)所述，用止痛測量儀(7200型，可從Italy的Ugo Basile購得)測定對有害性機(jī)械刺激的后爪縮回閾值(PWT)?？墒┘拥胶笞Φ淖畲笾亓吭O(shè)置在250g，并且完全撤回爪子作為終點(diǎn)。每個時間點(diǎn)每只大鼠測量PWT一次并只測試受影響(同側(cè))爪。
作為評價熱性痛覺過敏的對熱刺激的反應(yīng)足底測試可用于評價熱性痛覺過敏。對于該測試，根據(jù)K.Hargreaves et al.，″A New and Sensitive Method for MeasuringThermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia，″Pain 32(1)77-88(1988)所述的技術(shù)，用足底測試裝置(可從Italy的Ugo Basile購得)測定對有害性熱刺激的后爪縮回反應(yīng)時間。最大暴露時間設(shè)置在32秒以避免組織損傷，并且任何方向的從熱源縮回爪子作為終點(diǎn)。每個時間點(diǎn)測試三次反應(yīng)時間并進(jìn)行平均。只測試受影響(同側(cè))爪。
評價觸覺性異常疼痛為評價觸覺性異常疼痛，將大鼠放置于潔凈的、帶線網(wǎng)底板的plexiglass隔室并允許適應(yīng)至少15分鐘的時間。適應(yīng)后，一系列von Frey單絲被提供到每只大鼠的左(手術(shù))足的足底表面。這種von Frey單絲系列由六根直徑逐漸增加的單絲組成，并首先提供最小直徑的纖維。每根纖維進(jìn)行5次試驗(yàn)，每次試驗(yàn)相隔約2分鐘。每次提供持續(xù)4-8秒或直至觀察到感覺疼痛的縮爪行為。畏縮、縮爪或舔爪被認(rèn)為是感覺疼痛的行為反應(yīng)。
5.8實(shí)施例8預(yù)防或治療焦慮的體內(nèi)測試
在elevated plus迷宮試驗(yàn)或電擊探頭掩埋試驗(yàn)(shock-probe burying test)用于評價亞苯基化合物在大鼠或小鼠中的抗焦慮作用。
Elevated Plus迷宮實(shí)驗(yàn)elevated plus迷宮由具有4個臂的平臺組成，其中兩個臂開放、兩個臂封閉(50×10×50cm用開放頂蓋封閉)。大鼠(或小鼠)放置于平臺中央，在4個臂交叉處，面向其中一個封閉的臂。記錄測試期間在開放臂和封閉臂中所花時間以及進(jìn)入開放臂的次數(shù)。在給藥之前進(jìn)行該測試并在給藥之后再測試。測試結(jié)果表示為在開放臂中平均所花時間和進(jìn)入開放臂的平均次數(shù)。已知抗焦慮藥物既增加在開放臂中所花時間也增加進(jìn)入開放臂的次數(shù)。elevated plus迷宮試驗(yàn)描述于D.Treit，″Animal Models for the Study of Anti-anxiety AgentsA Review，″Neuroscience& Biobehavioral Reviews 9(2)203-222(1985)。
電擊探頭掩埋實(shí)驗(yàn)對于電擊探頭掩埋實(shí)驗(yàn)，測試裝置由40×30×40cm的膠質(zhì)玻璃(plexiglass)盒組成，其中均勻覆蓋約5cm墊料(吸臭性貓沙)并且在一端有一小孔，穿過此孔插入電擊探頭(長6.5cm，直徑0.5cm)。膠質(zhì)玻璃電擊探頭螺旋纏繞兩根銅線，在銅線中施加電流。電流設(shè)置為2mA。連續(xù)4天使大鼠在盒中沒有電擊探頭的條件下適應(yīng)測試裝置30分鐘。在測試日，給藥后將大鼠放置于測試室的一角。給探頭加電直至大鼠用嘴或前爪接觸，此時大鼠接受瞬間2mA電擊。一旦大鼠接受第一次電擊開始計(jì)算15分鐘測試時間，并且在剩下的測試時間中使探頭保持帶電。電擊引發(fā)大鼠的掩埋行為。第一次電擊后，測量大鼠用嘴或前爪灑墊料到探頭或探頭上(掩埋行為)的時間，以及大鼠從探頭接受的接觸電擊次數(shù)。已知抗焦慮藥物減少掩埋行為的量。此外，大鼠對每次電擊的反應(yīng)指數(shù)用4分量表評分。在15分鐘測試期間，不運(yùn)動的時間被用作一般活性指數(shù)。電擊探頭掩埋試驗(yàn)描述于D.Treit，1985，同上。
5.9實(shí)施例9預(yù)防或治療成癮癥的體內(nèi)測試
訓(xùn)練的位置偏好試驗(yàn)或藥物自給藥試驗(yàn)可用于評價亞苯基化合物消弱已知藥物濫用的回報特性(rewarding property)的能力。
訓(xùn)練的位置偏好實(shí)驗(yàn)用于訓(xùn)練位置偏好試驗(yàn)的裝置由兩個帶膠質(zhì)玻璃前壁的大木制隔室(45×45×30cm)組成。這兩個大隔室明顯不同。每個大隔室背側(cè)的門通向刷成灰色的帶線網(wǎng)天花板的較小木制盒子(36×18×20cm)。兩個大隔室的區(qū)別在于底紋(白色和黑色)、照明水平(白色隔室的膠質(zhì)玻璃門用鋁箔覆蓋，只有7×7cm的窗戶不被覆蓋)、結(jié)構(gòu)(白色隔室有3cm厚的底板(40×40cm)，上面有9個等間距的5cm直徑的孔，而黑色隔室有線網(wǎng)底板)和嗅覺提示(白色隔室中是鹽水，黑色隔室中是1mL 10％乙酸)。在適應(yīng)和測試日，通向小盒的門保持開放，使大鼠可自由進(jìn)出兩個大隔室。
將大鼠放置在裝置中的第一階段是適應(yīng)階段，通向小灰色隔室的入口保持開放使大鼠可自由進(jìn)出兩個大隔室。適應(yīng)期間，大鼠一般不表現(xiàn)出優(yōu)選某個隔室。適應(yīng)以后，給予大鼠6個訓(xùn)練階段(condition session)。大鼠被分成4組載體預(yù)處理+載體(對照組)、亞苯基化合物預(yù)處理+載體、載體預(yù)處理+嗎啡、亞苯基化合物預(yù)處理+嗎啡。在每個訓(xùn)練階段向大鼠注射一種藥物組合并限制在一個隔室中30分鐘。第二天，大鼠接受載體+載體處理并限制在另外的大隔室。每只大鼠接受三次訓(xùn)練階段，它們由3次藥物組合-隔室和3次載體-隔室配對組成。注射順序和藥物/隔室配對在組內(nèi)均衡。在測試日，在測試之前(30分鐘到1小時)向大鼠注射嗎啡或載體，并將大鼠放置于裝置中，通向灰色隔室的門保持開放允許大鼠在整個裝置中活動20分鐘。記錄在每個隔室所花的時間。測試階段已知藥物濫用增加在藥物匹配隔室所花時間。如果亞苯基化合物阻斷或減少獲得嗎啡訓(xùn)練的位置偏好(回報)，則用亞苯基化合物預(yù)處理的大鼠在每側(cè)所花時間沒有差別或差別較小，并且與給予載體+載體的大鼠組在兩個隔室所花時間沒有差別。對在每個隔室(藥物組合匹配對載體匹配)所花時間的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。一般的，用最少3次劑量的亞苯基化合物重復(fù)實(shí)驗(yàn)。
藥物自給藥實(shí)驗(yàn)藥物自給藥實(shí)驗(yàn)的裝置是標(biāo)準(zhǔn)市售的動作訓(xùn)練室(operantconditioning chamber)。開始藥物實(shí)驗(yàn)之前，訓(xùn)練大鼠按杠桿來獲得食物。獲得穩(wěn)定的杠桿按壓行為以后，測試大鼠按壓杠桿獲得藥物的行為。將用于靜脈內(nèi)施用化合物的緩慢留置的頸靜脈導(dǎo)管植入大鼠中，并允許在開始訓(xùn)練之前恢復(fù)7天。實(shí)驗(yàn)階段進(jìn)行5天，每天3小時。訓(xùn)練大鼠自我給藥已知的濫用藥物如嗎啡。為大鼠提供兩個杠桿，即“活性”杠桿和“無活性”杠桿。按壓活性杠桿導(dǎo)致以固定比率1(FR1)程序(即按壓一次輸注一次)輸注藥物20秒的時間(用杠桿上的燈發(fā)光作為信號)。按壓無活性杠桿導(dǎo)致輸注賦形劑。繼續(xù)訓(xùn)練直至嗎啡輸注總數(shù)穩(wěn)定在每階段±10％范圍內(nèi)。然后用受訓(xùn)的大鼠評價亞苯基化合物預(yù)處理對藥物自給藥的影響。在測試日，用亞苯基化合物或賦形劑預(yù)處理大鼠，然后允許大鼠如常自給藥。如果亞苯基化合物阻斷或減少嗎啡的回報效應(yīng)，與它們以前的反應(yīng)比率比較以及與賦形劑預(yù)處理的大鼠比較，用亞苯基化合物預(yù)處理的大鼠將顯示更低的反應(yīng)速率。分析作為每測試階段藥物輸注次數(shù)改變的數(shù)據(jù)(測試階段輸注次數(shù)-訓(xùn)練階段輸注次數(shù))。
5.10實(shí)施例10表征mGluR1拮抗劑特性的功能測試
表征mGluR1拮抗劑特性的功能測試在本領(lǐng)域已知。例如，可用以下操作步驟。
用編碼大鼠mGluR1受體的cDNA產(chǎn)生CHO-大鼠mGluR1細(xì)胞系(M.Masuand S.Nakanishi，Nature 349760-765(1991))。編碼大鼠mGluR1受體的cDNA例如可以從S.Nakanishi教授(Kyoto，Japan)獲得。
40,000CHO-大鼠mGluR1細(xì)胞/孔鋪板于Costar 3409、黑色、透明底、96孔、組織培養(yǎng)處理的板(可從Chicago，IL的Fisher Scientific購得)中，并在補(bǔ)充谷氨酰胺、10％FBS、1％Pen/Strep和500μg/mL遺傳霉素的Dulbecco’s Modified Eagle’sMedium(DMEM，pH7.4)中培養(yǎng)約12小時。然后將CHO-大鼠mGluR1細(xì)胞用Optimem培養(yǎng)基(可從Invitrogen，Carlsbad，CA購得)洗滌并處理，并在向細(xì)胞加載染料Fluo-4之前培養(yǎng)細(xì)胞1到4小時的一段時間。培養(yǎng)后，用加載緩沖液(127mMNaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，700μM，NaH2PO4，2mM CaCl2，5mM NaHCO3，8mM HEPES和10mM葡萄糖，pH 7.4)洗滌細(xì)胞板，并與3μM Fluo-4在0.1mL加載緩沖液中培養(yǎng)90分鐘。然后將細(xì)胞用0.2mL加載緩沖液洗滌兩次，重懸于0.1mL加載緩沖液中，并轉(zhuǎn)移到FLIPR中，以測量存在谷氨酸和存在或缺少亞苯基化合物條件下的鈣動員流量。
為測量鈣動員流量，監(jiān)測熒光約15秒以建立基線，然后將用加載緩沖液稀釋(0.05mL 4×稀釋)的含約50μM-約0.8nM的不同濃度亞苯基化合物的DMSO溶液加入細(xì)胞板中，并監(jiān)測熒光約2分鐘。然后將0.05mL 4×谷氨酸溶液(激動劑)加入每孔中，以提供每孔最終谷氨酸濃度10μM，并再監(jiān)測熒光約1分鐘。測試中最終DMSO濃度是1％。每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，作為時間的函數(shù)監(jiān)測熒光，并用非線性回歸分析數(shù)據(jù)以確定IC50值。在每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，每個數(shù)據(jù)點(diǎn)測定兩次。
5.11實(shí)施例11亞苯基化合物與VR1結(jié)合
測試能抑制VR1的化合物的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，例如以下描述的那些Duckworth等人的U.S.Patent No.6,239,267、McIntyre等人的U.S.Patent No.6,406,908或Julius等人的U.S.Patent No.6,335,180。
化合物E35與VR1結(jié)合測試方案
人VR1的克隆使用人脊髓RNA(可從Clontech，Palo Alto，CA購得)。用Thermoscript Reverse Transcriptase(可從Invitrogen購得)和寡聚dT引物如其產(chǎn)品說明詳細(xì)描述對0.1μg總RNA進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄。逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)在55℃保溫1小時，在85℃熱滅活5分鐘，并在37℃經(jīng)RNase H處理20分鐘。
通過將注釋之前的人基因組序列與公開的大鼠序列比較，獲得人VR1 cDNA序列。去除內(nèi)含子序列，并連接旁側(cè)外顯子序列從而產(chǎn)生假想的人cDNA。位于人VR1編碼區(qū)旁側(cè)的引物設(shè)計(jì)如下
正向引物GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA，和
反向引物GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT。
用Expand Long Template Polymerase和Expand Buffer 2在終體積50μL中根據(jù)制造商說明(Roche Applied Science，Indianapolis，IN)對十分之一的逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)混合物進(jìn)行VR1的PCR。94℃變性2分鐘以后，如下所述進(jìn)行25個循環(huán)的PCR擴(kuò)增94℃15秒、58℃30秒和68℃3分鐘，然后最終72℃保溫7分鐘以完成擴(kuò)增。用含1.6μg/mL結(jié)晶紫的1.0％瓊脂糖、Tris乙酸凝膠凝膠分離約2.8kb的PCR產(chǎn)物。并用S.N.A.P.UV-Free Gel Purification Kit(可從Invitrogen購得)純化PCR產(chǎn)物。根據(jù)制造商說明將VR1PCR產(chǎn)物克隆入pIND/V5-His-TOPO載體(可從Invitrogen購得)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行DNA制備、限制酶消化和初步DNA測序。全長測序鑒別人VR1。
產(chǎn)生誘導(dǎo)型細(xì)胞系除非另外說明，細(xì)胞培養(yǎng)試劑購自Life Technologies，Rockville，MD。表達(dá)蛻皮激素受體的HEK293-EcR細(xì)胞(可從Invitrogen購得)培養(yǎng)在生長培養(yǎng)基(含10％胎牛血清(可從HYCLONE，Logan，UT購得)、1×青霉素/鏈霉素、1×谷氨酰胺、1mM丙酮酸鈉和400μg/mL Zeocin(可從Invitrogen購得)的Dulbecco′s Modified Eagles Medium)中。用Fugene轉(zhuǎn)染試劑(Roche AppliedSciences，Basel，Switzerland)將VR1-pIND構(gòu)建體轉(zhuǎn)染入HEK293-EcR細(xì)胞系。48h后，將細(xì)胞轉(zhuǎn)入選擇培養(yǎng)基(含300μg/mL G418(可從Invitrogen購得)的生長培養(yǎng)基)中。約3周后，分離并擴(kuò)增單個Zeocin/G418抗性集落。為鑒定功能性克隆，將多個集落鋪板于96孔板上，并用補(bǔ)充5μM松甾酮A(“PonA”)(可從Invitrogen購得)的選擇培養(yǎng)基誘導(dǎo)表達(dá)48小時。測試當(dāng)天，向細(xì)胞加載Fluo-4(鈣敏感染料，可從Molecular Probes購得)，并如下所述用FLIPR測量CAP介導(dǎo)的鈣內(nèi)流。重測、擴(kuò)增并冷凍保存功能性克隆。
基于pH的測試進(jìn)行該測試之前兩天，以75,000細(xì)胞/孔將細(xì)胞接種于聚-D-賴氨酸包被的96孔透明底黑色板(可從Becton-Dickinson購得)中的含5μM PonA的生長培養(yǎng)基中，以誘導(dǎo)表達(dá)。在測試當(dāng)天，用0.2mL含1.6mM CaCl2和20mMHEPES、pH7.4的1×Hank’s Balanced Salt Solution(可從Life Technologies購得)(“洗滌緩沖液”)洗滌板子，并用0.1mL含F(xiàn)luo-4(3μM終濃度，可從MolecularProbes購得)的洗滌緩沖液加載。1小時后，用0.2mL洗滌緩沖液洗滌兩次，并重懸于0.05mL含3.5mM CaCl2和10mM檸檬酸、pH7.4的1×Hank’s Balanced SaltSolution(“測試緩沖液”)中。然后將板子轉(zhuǎn)入FLIPR中進(jìn)行測試。將化合物E35稀釋于測試緩沖液中，取50mL所得溶液加入細(xì)胞板中并監(jiān)測溶液2分鐘?；衔顴35的終濃度為約50pM-約3μM。然后向每孔加入激動劑緩沖液(用1N HCl滴定的洗滌緩沖液，以提供當(dāng)與測試緩沖液1∶1混合時pH5.5的溶液)(0.1mL)，并再保溫板子1分鐘。收集全部時間過程的數(shù)據(jù)，并用Excel和Graph Pad Prism分析。當(dāng)根據(jù)此方案測試時，化合物E35的IC50為11.2±5.5nM(n＝5)。
基于辣椒素的測試進(jìn)行該測試之前兩天，將細(xì)胞接種于聚-D-賴氨酸包被的96孔透明底黑色板(50,000細(xì)胞/孔)中的含5μM PonA的生長培養(yǎng)基中，以誘導(dǎo)表達(dá)。在測試當(dāng)天，用0.2mL含1mM CaCl2和20mM HEPES、pH7.4的1×Hank’s BalancedSalt Solution洗滌板子，并用0.1mL含F(xiàn)luo-4(3μM終濃度)的洗滌緩沖液加載。1小時后，將細(xì)胞用0.2mL洗滌緩沖液洗滌兩次，并重懸于0.1mL洗滌緩沖液中。然后將板子轉(zhuǎn)入FLIPR中進(jìn)行測試。取50μL稀釋于測試緩沖液中的化合物E35溶液加入細(xì)胞板中并保溫溶液2分鐘。化合物E35的終濃度范圍是約50pM-約3μM。通過加入50μL辣椒素(400nM)激活人VR1，并再保溫板子3分鐘。收集全部時間過程的數(shù)據(jù)，并用Excel和Graph Pad Prism分析。當(dāng)根據(jù)此方案測試時，化合物E35的IC50為128.1±26nM(n＝4)。
基于pH的測試結(jié)果和基于辣椒素的測試結(jié)果證明作為亞苯基化合物例子的化合物E35結(jié)合人VR1并調(diào)節(jié)其活性，因此可用于治療或預(yù)防動物疼痛、UI、潰瘍、IBD或IBS。
本發(fā)明的保護(hù)范圍不受實(shí)施例中公開的具體實(shí)施方案的限制，這些實(shí)施例只是用于說明本發(fā)明的幾個方面，任何功能等價的實(shí)施方案都在本發(fā)明范圍內(nèi)。事實(shí)上，除了本文表示并描述的以外，本發(fā)明的各種變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的，并因此落在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
已經(jīng)引用了一些參考文獻(xiàn)，其全部公開通過引用并入本文。
權(quán)利要求
1.具有化學(xué)式
的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
Ar1是
Ar2是
或
X是O或S；
R1是-鹵素、-CH3、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；
每個R2相互獨(dú)立地是
(a)-鹵素、-OH、-NH2、-CN或-NO2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R5基團(tuán)取代的；或
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R6基團(tuán)取代的；
每個R3相互獨(dú)立地是
(a)-鹵素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R5基團(tuán)取代的；或
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R6基團(tuán)取代的；
每個R5相互獨(dú)立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個R6相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個R7相互獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；
每個R8相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個R11相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個鹵素相互獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br或-I；
m是0-4的整數(shù)；
o是0-4的整數(shù)；
p是0-2的整數(shù)；
q是0-6的整數(shù)；
r是0-5的整數(shù)；并且
s是0-4的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3；
m是0；
p是0；和
r是0。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3；
m是0；
p是0；
r是1；和
R8是-(C1-C6)烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中-(C1-C6)烷基是在Ar2的4位取代的。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3；
m是0；
p是0；
r是1；和
R8是-CF3。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-I或-F；
m是0；
p是0；
(R8)2是-H；和
(R8)b是-H、-CH3、-CF3、-OCH2CH3、叔丁基、-Cl、-Br、-I或-F。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是-Cl。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是-F。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是-CF3。
11.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是叔丁基。
12.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是-Cl。
13.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是-F。
14.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是-CF3。
15.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是叔丁基。
16.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是-Cl。
17.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是-F。
18.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是-CF3。
19.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是叔丁基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3；
m是0；
p是0；和
r是0。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3；
m是0；
p是0；
r是1；和
R8是-(C1-C6)烷基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中-(C1-C6)烷基是在Ar2的4位取代的。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3；
m是0；
p是0；
r是1；和
R8是-CF3。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-I或-F；
m是0；
p是0；
(R8)a是-H；和
(R8)b是-H、-CH3、-CF3、-OCH2CH3、叔丁基、-Cl、-Br、-I或-F。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是-Cl。
27.權(quán)利要求25的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是-F。
28.權(quán)利要求25的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是-CF3。
29.權(quán)利要求25的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是叔丁基。
30.權(quán)利要求25的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是-Cl。
31.權(quán)利要求25的化合物，其中R1是-CF3，(R3)b是-F。
32.權(quán)利要求25的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是-CF3。
33.權(quán)利要求25的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是叔丁基。
34.權(quán)利要求25的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是-Cl。
35.權(quán)利要求25的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是-F。
36.權(quán)利要求25的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是-CF3。
37.權(quán)利要求25的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是叔丁基。
38.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3；
m是0；
p是0；和
r是0。
39.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3；
m是0；
p是0；
r是1；和
R8是-(C1-C6)烷基。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中-(C1-C6)烷基是在Ar2的4位取代的。
42.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3；
m是0；
p是0；
r是1；和
R8是-CF3。
43.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-I或-F；
m是0；
p是0；
(R8)a是-H；和
(R8)b是-H、-CH3、-CF3、-OCH2CH3、叔丁基、-Cl、-Br、-I或-F。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是-Cl。
45.權(quán)利要求43的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是-F。
46.權(quán)利要求43的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是-CF3。
47.權(quán)利要求43的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是叔丁基。
48.權(quán)利要求43的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是-Cl。
49.權(quán)利要求43的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是-F。
50.權(quán)利要求43的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是-CF3。
51.權(quán)利要求43的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是叔丁基。
52.權(quán)利要求43的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是-Cl。
53.權(quán)利要求43的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是-F。
54.權(quán)利要求43的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是-CF3。
55.權(quán)利要求43的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是叔丁基。
56.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3；
m是0；和
r是0。
57.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3；
m是0；
r是1；和
R8是-(C1-C6)烷基。
58.權(quán)利要求57的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
59.權(quán)利要求58的化合物，其中-(C1-C6)烷基是在Ar2的4位取代的。
60.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3；
m是0；
r是1；和
R8是-CF3。
61.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是
Ar2是
X是O；
R1是-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-I或-F；
m是0；
(R8)a是-H；和
(R8)b是-H、-CH3、-CF3、-OCH2CH3、叔丁基、-Cl、-Br、-I或-F。
62.權(quán)利要求61的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是-Cl。
63.權(quán)利要求61的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是-F。
64.權(quán)利要求61的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是-CF3。
65.權(quán)利要求61的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是叔丁基。
66.權(quán)利要求61的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是-Cl。
67.權(quán)利要求61的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是-F。
68.權(quán)利要求61的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是-CF3。
69.權(quán)利要求61的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是叔丁基。
70.權(quán)利要求61的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是-Cl。
71.權(quán)利要求61的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是-F。
72.權(quán)利要求61的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是-CF3。
73.權(quán)利要求61的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是叔丁基。
74.具有化學(xué)式
的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
Ar2是
或
X是O或S；
R1是-鹵素、-CH3、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；
每個R2相互獨(dú)立地是
(a)-鹵素、-OH、-NH2、-CN或-NO2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R5基團(tuán)取代的；或
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個R6基團(tuán)取代的；
每個R5相互獨(dú)立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個R6相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個R7相互獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；
每個R8相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個R11相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個鹵素相互獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br或-I；
n是0-3的整數(shù)；
o是0-4的整數(shù)；
q是0-6的整數(shù)；
r是0-5的整數(shù)；并且
s是0-4的整數(shù)。
75.權(quán)利要求74的化合物，其中
Ar2是
X是O；
R1是-CH3；
n是0；和
r是0。
76.權(quán)利要求74的化合物，其中
Ar2是
X是O；
R1是-CH3；
n是0；
r是1；和
R8是-(C1-C6)烷基。
77.權(quán)利要求76的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
78.權(quán)利要求77的化合物，其中-(C1-C6)烷基是在Ar2的4位取代的。
79.權(quán)利要求74的化合物，其中
Ar2是
X是O
R1是-CH3；
n是0；
r是1；和
R8是-CF3。
80.權(quán)利要求74的化合物，其中
Ar2是
X是O；
R1是-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-I或-F；
n是0；
(R8)a是-H；和
(R8)b是-H、-CH3、-CF3、-OCH2CH3、叔丁基、-Cl、-Br、-I或-F。
81.權(quán)利要求80的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是-Cl。
82.權(quán)利要求80的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是-F。
83.權(quán)利要求80的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是-CF3。
84.權(quán)利要求80的化合物，其中R1是-CH3，(R8)b是叔丁基。
85.權(quán)利要求80的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是-Cl。
86.權(quán)利要求80的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是-F。
87.權(quán)利要求80的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是-CF3。
88.權(quán)利要求80的化合物，其中R1是-CF3，(R8)b是叔丁基。
89.權(quán)利要求80的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是-Cl。
90.權(quán)利要求80的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是-F。
91.權(quán)利要求80的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是-CF3。
92.權(quán)利要求80的化合物，其中R1是-Cl，(R8)b是叔丁基。
93.一種組合物，包含有效量的權(quán)利要求1或74的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
94.治療動物疼痛的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的權(quán)利要求1或74的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
95.治療動物尿失禁的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的權(quán)利要求1或74的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
96.治療動物潰瘍的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的權(quán)利要求1或74的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
97.治療動物腸易激綜合征的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的權(quán)利要求1或74的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
98.治療動物炎性腸病的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的權(quán)利要求1或74的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
99.抑制細(xì)胞內(nèi)VR1功能的方法，包括使能夠表達(dá)VR1的細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1或74的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
100.一種藥盒，其包括容器，所述容器含有有效量的權(quán)利要求1或74的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
101.制備組合物的方法，包括使權(quán)利要求1或74的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合的步驟。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有化學(xué)式(I)、(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(“亞苯基化合物”)，其中Ar1、Ar2、X、R1、R2、R3、m和n如本文中所公開；包含有效量亞苯基化合物的組合物；和治療或預(yù)防動物疼痛和其它疾病的方法，包括向需要這種治療或預(yù)防的動物施用有效量的亞苯基化合物。
文檔編號C07D213/56GK1856489SQ200480027348
公開日2006年11月1日 申請日期2004年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月22日
發(fā)明者孫群 申請人:歐洲凱爾特公司