專利名稱：新的軸向取代酞菁配合物、它的制備及其在光動力治療中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及軸向取代酞菁配合物、它的制備方法及其在光動力治療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
光動力治療(Photodynamic Therapy)，實質(zhì)上，是光敏劑的光敏化反應(yīng)在醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用。光動力治療的作用過程是，先將光敏劑注入機體，過一段時間后(這段等待時間是讓藥物在靶體中相對富集)，用特定波長的光照射靶體(對體腔內(nèi)的目標可借助光纖等介入技術(shù)導入光源)，富集在靶體中的光敏劑在光激發(fā)下，啟發(fā)了一系列光物理光化學反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，進而破壞靶體(例如癌細胞和癌組織)。
目前，光動力治療最主要的用途是癌癥的治療，在一些發(fā)達國家，光動力治療已成為治療癌癥的第四種常規(guī)方法。與傳統(tǒng)的療法，如外科手術(shù)、化療、放射治療相比，光動力學治療最大的優(yōu)點是可對癌組織進行選擇性破壞而不必施行外科手術(shù)，且副作用小，因而備受矚目。
同時，近年來的研究還表明，光動力療法還可有效地治療細菌感染、口腔疾病、黃斑變性眼病、動脈硬化、創(chuàng)傷感染以及皮膚病等非癌癥疾病。基于光動力治療在治療腫瘤和其它疾病方面的潛力，科學界普遍認為，光動力治療將成為21世紀的重要醫(yī)療方法，那么，作為光動力治療核心的光敏劑將成為一個重要而誘人的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。
光動力治療的關(guān)鍵在于光敏劑。至今，獲準在臨床上正式使用的光敏劑主要為血卟啉衍生物。在美國、加拿大、德國、日本等國，使用的是Photofrin(美國FDA于1995年正式批準Photofrin用于臨床治療癌癥)，它是從母牛血液中提取的并進行化學改性的血卟啉低聚物的混合物。在國內(nèi)，北京醫(yī)藥工業(yè)研究所試生產(chǎn)的血卟啉注射液于1998年獲衛(wèi)生部批準臨床試用。以上臨床使用的光敏劑顯示了一定的療效，但也暴露了嚴重缺點，例如，最大吸收波長(380-420nm)不在對人體組織透過率較佳的紅光區(qū)(650-800nm)，皮膚光毒性大，是混合物、組成不穩(wěn)定等，因而臨床應(yīng)用受到限制，所以開發(fā)第二代抗癌光敏劑是國際上的研究熱點。
在研究的光敏劑中，酞菁配合物受到很大的重視，這是因為金屬酞菁配合物具有以下特點與血卟啉相似的骨架結(jié)構(gòu)，但組成結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定；光敏化能力強(當中心離子為Al3+、Zn2+、Si4+等時)；最大吸收波長位于易透過人體組織的紅光區(qū)域等。從文獻檢索可知美國CaseWestern Reserve University研制的軸向取代酞菁Pc4具有顯著高的光動力活性，已進入I期臨床試驗。Pc4的特點之一是具有軸向取代基。一般來說，軸向取代的酞菁較之平面取代的酞菁在溶液中更不易形成聚集體(由于軸向取代基的位阻效應(yīng)的作用)，而聚集體的形成會大幅度地降低光敏劑的光動力活性，故軸向取代的酞菁被認為是有希望的一類光敏劑。但是，Pc4的合成相對較為復雜，成本較高，更重要的是，Pc4不是我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物。因此，十分有必要篩選新的有較佳光敏活性的軸向酞菁光敏劑，并盡快申報專利以占領(lǐng)我國在該領(lǐng)域的制高點。值得一提的是，歐美、日本等國紛紛加大對新型光敏劑的投入和知識產(chǎn)權(quán)的滲透力度，在這種情況下，只有高度重視擁有自主知識產(chǎn)權(quán)藥物的開發(fā)和加快專利保護步伐，才能保證我國在光動力治療這一重要醫(yī)療領(lǐng)域的自主權(quán)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有的光敏劑所存在的缺陷，提供一種具有較佳光敏活性的新的軸向取代的酞菁配合物。
本發(fā)明的第二個目的在于提供一種新的軸向取代的酞菁配合物的制備方法。
本發(fā)明的第三個目的在于提供一種新的軸向取代的酞菁配合物在光動力治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下1.新的軸向取代的酞菁配合物，它是由二氯硅酞菁或一氯鋁酞菁和含有取代基團的相應(yīng)的反應(yīng)物，按相應(yīng)的投料摩爾比，經(jīng)過化學反應(yīng)后制得。
2.新的軸向取代的酞菁配合物的制備方法，包括以下主要步驟(a)將二氯硅酞菁或一氯鋁酞菁和含有取代基團的相應(yīng)的反應(yīng)物，按相應(yīng)的投料摩爾比，分散到合適的溶劑中；(b)在氫化鈉或碳酸鉀的存在下，回流反應(yīng)1小時-3天，通過色譜監(jiān)控反應(yīng)終點；(c)通過溶劑法和/或色譜法，去除過量的原料和雜質(zhì)，純化目標產(chǎn)物。
3.新的軸向取代的酞菁配合物作為光敏劑在光動力治療中的應(yīng)用。它的特別之處是因具有軸向取代基而不易形成聚集體，保證了具有較強的光敏活性；結(jié)構(gòu)明確，不存在異構(gòu)體。
本發(fā)明的優(yōu)點是制備簡單、制備速度快、結(jié)構(gòu)明確、不存在異構(gòu)體、不易聚集、光敏化能力強等特點，作為光敏藥物在光動力治療中應(yīng)用具有顯著的價值和優(yōu)勢。
本發(fā)明所指的光動力治療(Photodynamic Therapy)，或稱光化學治療、光動力學治療，其實質(zhì)上，是光敏劑的光敏化反應(yīng)在醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用。光動力治療的作用過程是，先將光敏劑注入機體，過一段時間后(這段等待時間是讓藥物在靶體中相對富集)，用特定波長的光照射靶體(對體腔內(nèi)的目標可借助光纖等介入技術(shù)導入光源)，富集在靶體中的光敏劑在光激發(fā)下，啟發(fā)了一系列光物理光化學反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，進而破壞靶體(例如癌細胞和癌組織)。本發(fā)明所指的光動力治療可用于癌癥的治療(最主要的用途)，以及細菌感染、口腔疾病、黃斑變性眼病、動脈硬化、創(chuàng)傷感染以及皮膚病等非癌癥疾病。本發(fā)明的配合物可作為利用光動力原理治療各種疾病中的光敏劑。


圖1為具有二個軸向取代基的酞菁配合物的結(jié)構(gòu)示意圖；圖2為具有一個軸向取代基的酞菁配合物的結(jié)構(gòu)示意圖；圖3為二(氨基磺?；?硅酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；圖4為二(葡氧基)硅酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；圖5為二(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基硅酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；圖6為二(4-乙酯基苯氧基)硅酞菁或稱為二(4-乙氧羰基苯氧基)硅酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；圖7為二(4-丁酯基苯氧基)硅酞菁或稱為二(4-丁氧羰基苯氧基)硅酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；
圖8為二(2，6-二氯-4-氨基苯氧基)硅酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；圖9為二(2-乙氧基-4-甲?；窖趸?硅酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；圖10為二(2-二甲氨基乙氧基)硅酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；圖11為二(3-二乙氨基苯氧基)硅酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；圖12為二(4-氨基-α，α-二(三氟甲基)芐氧基)硅酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；圖13為2-乙氧基-4-甲?；窖趸X酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；圖14為2-二甲氨基乙氧基鋁酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；圖15為3-二乙氨基苯氧基鋁酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；圖16為二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；圖17為二(3-三氟甲基-6-氨基-4-嘧啶氧基)硅酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；圖18為6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基鋁酞菁的結(jié)構(gòu)示意圖；圖19為本發(fā)明的一種反應(yīng)示意圖；圖20為本發(fā)明的另一種反映示意圖。
具體實施例方式以下通過實例詳述本發(fā)明，但不受其限制。
1.新的軸向取代的酞菁配合物，它是由二氯硅酞菁或一氯鋁酞菁和含有取代基團的相應(yīng)的反應(yīng)物，按相應(yīng)的投料摩爾比，經(jīng)過化學反應(yīng)后制得。
本發(fā)明所述的新的軸向取代酞菁配合物，其特征在于中心離子為Si4+或Al3+；當中心離子為Si4+時，具有二個軸向取代基，其結(jié)構(gòu)如圖1所示；當中心離子為Al3+時，具有一個軸向取代基，其結(jié)構(gòu)如圖2所示。
本發(fā)明所指的軸向取代酞菁配合物，包括二(氨基磺?；?硅酞菁，其結(jié)構(gòu)如圖3所示；二(葡氧基)硅酞菁，其結(jié)構(gòu)如圖4所示；二(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基硅酞菁，其結(jié)構(gòu)如圖5所示；二(4-乙酯基苯氧基)硅酞菁或稱為二(4-乙氧羰基苯氧基)硅酞菁，其結(jié)構(gòu)如圖6所示；二(4-丁酯基苯氧基)硅酞菁或稱為二(4-丁氧羰基苯氧基)硅酞菁，其結(jié)構(gòu)如圖7所示；二(2，6-二氯-4-氨基苯氧基)硅酞菁，其結(jié)構(gòu)如圖8所示；二(2-乙氧基-4-甲?；窖趸?硅酞菁，其結(jié)構(gòu)如圖9所示；二(2-二甲氨基乙氧基)硅酞菁，其結(jié)構(gòu)如圖10所示；二(3-二乙氨基苯氧基)硅酞菁，其結(jié)構(gòu)如圖11所示；二(4-氨基-α，α-二(三氟甲基)芐氧基)酞菁硅，其結(jié)構(gòu)如圖12所示；2-乙氧基-4-甲酰基苯氧基鋁酞菁，其結(jié)構(gòu)如圖13所示；2-二甲氨基乙氧基鋁酞菁，其結(jié)構(gòu)如圖14所示；3-二乙氨基苯氧基鋁酞菁，其結(jié)構(gòu)如圖15所示。
本發(fā)明所指的軸向取代酞菁配合物，還包括一類軸向嘧啶氧基取代的硅酞菁和鋁酞菁。本發(fā)明所述的嘧啶氧基取代的硅酞菁和鋁酞菁，其特征在于軸向取代基上具有嘧啶環(huán)，嘧啶氧基的嘧啶環(huán)上可含有以下任何一種或多種官能團甲基，甲氧基，乙基，乙氧基，氨基，氟基，氯基，三氟甲基。
本發(fā)明所述的嘧啶氧基取代的硅酞菁和鋁酞菁，包括二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁，其結(jié)構(gòu)如圖16所示，二(3-三氟甲基-6-氨基-4-嘧啶氧基)酞菁硅，其結(jié)構(gòu)如圖17所示，6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基鋁酞菁，其結(jié)構(gòu)如圖18所示。
本發(fā)明所述的軸向取代酞菁配合物，可能有不同的命名方法，但其結(jié)構(gòu)特征是不變的，其結(jié)構(gòu)特征見圖1-19其相應(yīng)的結(jié)構(gòu)示意圖。
2.本發(fā)明所述的新的軸向取代酞菁配合物的制備方法，包括以下主要步驟(a)將二氯硅酞菁(或一氯鋁酞菁)和含有取代基團的相應(yīng)的反應(yīng)物，按一定的投料摩爾比，分散到合適的溶劑中；(b)在氫化鈉或碳酸鉀的存在下，回流反應(yīng)1小時-3天，通過色譜監(jiān)控反應(yīng)終點；(c)通過溶劑法和/或色譜法，去除過量的原料和雜質(zhì)，純化目標產(chǎn)物。反應(yīng)示意圖參見說明書附圖19、20。
本發(fā)明所述的含有取代基的相應(yīng)的反應(yīng)物，包括氨基磺酸；葡萄糖；二乙二醇丁醚；4-乙酯基苯酚；4-丁酯基苯酚；2，6-二氯-4-氨基苯酚；2-乙氧基-4-甲?；椒?；2-二甲氨基乙醇；3-二乙氨基苯酚；嘧啶醇衍生物。
本發(fā)明所述的合適的溶劑是指，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，四氫呋喃，或它們的混合溶液。
3.本發(fā)明的新的軸向取代的酞菁配合物可作為光敏劑用于光動力治療。它的特別之處是因具有軸向取代基而不易形成聚集體，保證了具有較強的光敏活性；結(jié)構(gòu)明確，不存在異構(gòu)體。
實施例1將0.1g二氯硅酞菁、0.3g氨基磺酸、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流3天，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解后，通過硅膠層析柱分離純化，洗脫液為乙醇，真空干燥后得到暗蘭色的二(氨基磺?；?硅酞菁，產(chǎn)率為38.3％。
實施例2將0.1g二氯硅酞菁、10ml二乙二乙醇丁醚、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流3天，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解后，通過硅膠層析柱分離純化，洗脫液為三氯甲烷。真空干燥后得到暗蘭色的二(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基硅酞菁，產(chǎn)率為21.2％。
實施例3將0.1g二氯硅酞菁、0.4g對羥基苯甲酸乙脂、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流3天，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解后，通過硅膠層析柱分離純化，洗脫液為二氯甲烷。真空干燥后得到暗蘭色的二(4-乙酯基苯氧基)硅酞菁，產(chǎn)率為42.4％.
實施例4將0.1g二氯硅酞菁、0.4g4-氨基-2，6二氯苯酚、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流3天，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解后，通過硅膠層析柱分離純化，洗脫液為三氯甲烷。真空干燥后得到蘭色的二(2，6-二氯-4-氨基苯氧基)硅酞菁，產(chǎn)率為36.9％。
實施例5將0.1g二氯硅酞菁、0.4g2-乙氧基-4-羥基苯甲醛、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流1天，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解后，通過硅膠層析柱分離純化，洗脫液為二氯甲烷。真空干燥后得到蘭色的二(2-乙氧基-4-甲?；窖趸?硅酞菁，產(chǎn)率為37.8％。
實施例6將0.1g二氯硅酞菁、0.4g2-二甲氨基乙醇、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流3天，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解后，通過硅膠層析柱分離純化，洗脫液為丙酮和乙醇混合液(體織比9∶1)。真空干燥后得到暗蘭色的二(2-二甲氨基乙氧基)硅酞菁，產(chǎn)率為26.4％。
實施例7將0.1g二氯硅酞菁、0.4g2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流3天，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解后，通過硅膠層析柱分離純化，洗脫液為乙酸乙脂和乙醇的混合液(體織比8∶2)。真空干燥后得到暗蘭色的二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁，產(chǎn)率為16.2％.
實施例8將0.1g一氯鋁酞菁、0.4gN，N-二甲胺基乙醇、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流3天，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解后，通過硅膠層析柱分離純化，得到暗蘭色的2-二甲氨基乙氧基鋁酞菁，產(chǎn)率為51.3％。
權(quán)利要求
1.一種新的軸向取代酞菁配合物，它是由二氯硅酞菁或一氯鋁酞菁和含有取代基團的相應(yīng)的反應(yīng)物，按相應(yīng)的投料摩爾比，經(jīng)過化學反應(yīng)后制得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新的軸向取代酞菁配合物，其特征在于它包括二(氨基磺?；?硅酞菁；二(葡氧基)硅酞菁；二(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基硅酞菁；二(4-乙酯基苯氧基)硅酞菁或稱為二(4-乙氧羰基苯氧基)硅酞菁；二(4-丁酯基苯氧基)硅酞菁或稱為二(4-丁氧羰基苯氧基)硅酞菁；二(2，6-二氯-4-氨基苯氧基)硅酞菁；二(2-乙氧基-4-甲酰基苯氧基)硅酞菁；二(2-二甲氨基乙氧基)硅酞菁；二(3-二乙氨基苯氧基)硅酞菁；二(4-氨基-α，α-二(三氟甲基)芐氧基)硅酞菁；2-乙氧基-4-甲?；窖趸X酞菁；2-二甲氨基乙氧基鋁酞菁；3-二乙氨基苯氧基鋁酞菁；還包括一類軸向嘧啶氧基取代的硅酞菁和鋁酞菁。
3.按照權(quán)利要求2所述的新的軸向取代酞菁配合物，其特征在于它的中心離子為Si4+或Al3+；當中心離子為Si4+時，具有二個軸向取代基；當中心離子為Al3+時，具有一個軸向取代基。
4.按照權(quán)利要求1或2或3所述的新的軸向取代酞菁配合物，其特征在于嘧啶氧基取代的硅酞菁和鋁酞菁的軸向取代基上具有嘧啶環(huán)，嘧啶氧基的嘧啶環(huán)上含有以下一種或多種官能團甲基，甲氧基，乙基，乙氧基，氨基，氟基，氯基，三氟甲基。
5.按照權(quán)利要求4所述的新的軸向取代酞菁配合物，其特征在于它包括二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁，二(3-三氟甲基-6-氨基-4-嘧啶氧基)酞菁硅，6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基鋁酞菁。
6.一種新的軸向取代酞菁配合物的制備方法，其特征在于它包括以下主要步驟(a)將二氯硅酞菁或一氯鋁酞菁和含有取代基團的相應(yīng)的反應(yīng)物，按相應(yīng)的投料摩爾比，分散到溶劑中；(b)在氫化鈉或碳酸鉀的存在下，回流反應(yīng)1小時-3天，通過色譜監(jiān)控反應(yīng)終點。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的新的軸向取代酞菁配合物的制備方法，其特征在于它還包括通過溶劑法或色譜法，去除過量的原料和雜質(zhì)，純化目標產(chǎn)物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的新的軸向取代酞菁配合物的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)物，包括氨基磺酸；葡萄糖；二乙二醇丁醚；4-乙酯基苯酚；4-丁酯基苯酚；2，6-二氯-4-氨基苯酚；2-乙氧基-4-甲?；椒?；2-二甲氨基乙醇；3-二乙氨基苯酚；嘧啶醇衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的新的軸向取代酞菁配合物的制備方法，其特征在于所述的溶劑，包括甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，吡啶，或它們的混合溶液。
10.一種新的軸向取代的酞菁配合物的應(yīng)用，其特征在于它作為光敏劑應(yīng)用于光動力治療中。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的軸向取代酞菁配合物、它的制備及其在光動力治療中的應(yīng)用，配合物制備方法的主要步驟是將二氯硅酞菁或一氯鋁酞菁與含取代基團的相應(yīng)反應(yīng)物和氫化鈉或碳酸鉀在合適溶劑中回流反應(yīng)一定時間，通過溶劑洗滌、液相色譜等手段進行分離、純化。本發(fā)明的配合物具有制備簡單、制備速度快、結(jié)構(gòu)明確、不存在異構(gòu)體、不易聚集、光敏化能力強等特點，作為藥物在光動力治療中應(yīng)用具有顯著的價值和優(yōu)勢。
文檔編號C07D487/22GK1583762SQ200410013289
公開日2005年2月23日 申請日期2004年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月11日
發(fā)明者黃劍東, 黃金陵, 陳耐生, 張國才 申請人:福州大學